Uso de fenicoles en animales

El cloranfenicol y sus compuestos relacionados inhiben la síntesis proteica microbiana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma 70S, y reducen la actividad de la peptidiltransferasa. Dado que se inhibe la formación de enlaces peptídicos, los péptidos no pueden alargarse. El efecto suele ser bacteriostático pero, en concentraciones elevadas, el cloranfenicol puede ser bactericida para algunas especies. La síntesis proteica se inhibe tanto en los ribosomas procarióticos como en los eucarióticos (mitocondriales).

La resistencia al cloranfenicol se desarrolla lentamente y en varios pasos. En los aislados bacterianos clínicos, la resistencia mediada por plásmidos de alto nivel refleja la producción de cloranfenicol acetiltransferasa (codificada por el gen cat) y da como resultado la acetilación de la molécula, que ya no puede unirse al ribosoma. También pueden estar involucradas otras enzimas inactivadoras. En las bacterias gramnegativas resistentes, esta acetiltransferasa es una enzima constitutiva; en los organismos grampositivos, esta enzima es inducible. El átomo de flúor del florfenicol previene la acetilación, aumentando así la eficacia de este fármaco.

En Pseudomonas aeruginosa y en cepas de Proteus y Klebsiella spp, la resistencia tampoco es enzimática, y se basa en un bloqueo inducible de la permeabilidad, mediado por cromosomas y por plásmidos. La reducción de la permeabilidad contribuye a un bajo nivel de resistencia. En muy raras ocasiones, la resistencia puede reflejar una alteración de la estructura y unión de la subunidad ribosómica. La resistencia al cloranfenicol se suele acompañar de resistencia a la tetraciclina, eritromicina, estreptomicina, ampicilina y a otros antibióticos, ya que muchos genes se encuentran en el mismo plásmido.

Muchos géneros de bacterias grampositivas y gramnegativas, y varios anaerobios como Bacteroides fragilis, así como Rickettsia y Chlamydia spp, son sensibles a los fenicoles. El cloranfenicol es notable por su espectro anaerobio. De especial interés es la eficacia frente a muchos SARM y Salmonella, Pasteurella, Mycoplasma y Brucella spp, salvo la resistencia de la mayoría de las cepas de P aeruginosa.

Cuando se administra la base de cloranfenicol PO a animales no rumiantes, la absorción se produce rápidamente desde el tracto GI superior. Las concentraciones sanguíneas suelen ser máximas en 1-3 h. Como la microbiota ruminal reduce fácilmente el grupo nitro, el cloranfenicol se inactiva en el cloranfenicol y no queda disponible para la absorción. Para que se absorba desde el tracto GI, las lipasas deben hidrolizar las formas éster del cloranfenicol de mayor tamaño, para liberar el antibiótico; por tanto, la disponibilidad sistémica de cloranfenicol se retrasa cuando se utilizan el palmitato y otras preparaciones de ésteres.

Se ha observado que no existe equivalencia genérica con las formulaciones orales. La presencia de alimentos y protectores intestinales no interfiere con la absorción de cloranfenicol, a diferencia de los fármacos que deprimen la motilidad GI. Se ha observado que la biodisponibilidad del cloranfenicol disminuye tras la administración de dosis múltiples en caballos. El florfenicol se absorbe rápidamente tras su administración oral, aunque la leche interfiere en su absorción.

El succinato sódico de cloranfenicol puede inyectarse tanto por vía IV como IM. Sin embargo, debe hidrolizarse en el organismo, porque solo la base libre del cloranfenicol es activa. La cinética de esta reacción de hidrólisis puede ser lenta e incompleta, con variaciones considerables entre individuos y especies. La absorción de la propia base del cloranfenicol desde los lugares de inyección IM es muy limitada. Por ejemplo, en el caballo, la concentración sanguínea terapéutica de 5 mg/mL se alcanza con dosis de 50 mg/kg, vía IM, solo cuando han transcurrido 6-8 horas. La base del cloranfenicol se absorbe tras la inyección IP. El florfenicol se comercializa en forma de solución inyectable destinada a uso IM o SC.

Aproximadamente el 40-60 % del cloranfenicol en plasma está unido reversiblemente a la albúmina, y la fracción libre se difunde fácilmente a casi todos los tejidos, incluido el cerebro; alcanzándose las mayores concentraciones en los riñones, el hígado y la bilis. También se alcanzan concentraciones importantes (~50 % de las concentraciones plasmáticas) en muchos líquidos corporales, como el LCR y el humor acuoso. Las concentraciones en la leche son ~50 % de las plasmáticas, pero pueden ser mayores en presencia de mastitis. Se produce difusión transplacentaria en todas las especies, alcanzándose concentraciones fetales del ~75 % respecto a las maternas.

La barrera hematoprostática es una excepción a la extensa distribución del cloranfenicol en el organismo, y las concentraciones en la próstata inflamada son escasas o nulas. En los abscesos, las concentraciones alcanzan alrededor del 15-20 % de las concentraciones séricas máximas. El florfenicol también penetra en la mayoría de los tejidos corporales, aunque la penetración en el LCR y en el humor acuoso es menor que la del cloranfenicol. El florfenicol penetra en la leche de las vacas en lactación y los residuos persisten durante un periodo prolongado.

A diferencia de muchos otros antibióticos, el cloranfenicol se metaboliza extensamente en el hígado. Aunque se produce algo de nitrorreducción y otras reacciones de fase I, el cloranfenicol libre se biotransforma principalmente por conjugación con glucurónidos. Los productos urinarios tras la administración de succinato sódico de cloranfenicol incluyen formas inactivas, sobre todo la forma no hidrolizada del succinato sódico y el glucurónido; solo el 5-15 % aparece como cloranfenicol biológicamente activo.

Hay varios aspectos clínicos de la biotransformación del cloranfenicol que resultan problemáticos. En los gatos, una deficiencia genética característica en la actividad de la glucuroniltransferasa origina semividas plasmáticas que a menudo son considerablemente más largas que en otras especies (p. ej., gatos, 5,1 h; ponis, 54 min), y las dosis deben ajustarse en consecuencia. El metabolismo de fase I también puede ser deficiente en gatos. Por lo general, en los animales muy jóvenes la capacidad enzimática microsómica no es completa, y las semividas plasmáticas del cloranfenicol en los animales jóvenes (<4 semanas de edad) de muchas especies suelen ser mucho más prolongadas que las de los adultos. El potro parece ser una excepción notable a esta generalización. La presencia de enfermedad hepática también impide que el cloranfenicol sufra una degradación metabólica normal, y por lo tanto el antibiótico activo se acumula en el organismo.

La principal vía de excreción del fármaco original (menor) y el glucurónido es la renal. El cloranfenicol libre y la forma posológica del succinato sódico de cloranfenicol se filtran a través de los glomérulos (5-10 %), mientras que el metabolito glucurónido se elimina por secreción tubular (90-95 %). Solo un 5-15 % del cloranfenicol está presente en la orina en su forma activa, inalterada. La vía biliar también interviene en la excreción; sin embargo, el ciclo enterohepático suele ser importante y por lo general solo se recupera una pequeña cantidad del cloranfenicol en las heces. El ciclo enterohepático prolonga en cierto grado las concentraciones sanguíneas en los herbívoros.

La semivida plasmática del cloranfenicol varía entre especies y en algunas de ellas depende de la edad. Los volúmenes de distribución específicos suelen reflejar una difusión amplia a los tejidos ([XRef]). Las dosis y frecuencias de administración se ajustan específicamente a la especie y edad del animal. La digoxina se elimina por vía renal.

En las personas, el cloranfenicol (pero no el florfenicol) puede causar dos síndromes característicos de depresión de la médula ósea. Una de las formas se caracteriza por anemia no regenerativa, con o sin trombocitopenia o leucopenia, aumento del hierro sérico, hipocelularidad de la médula ósea, vacuolización citoplasmática de los hematoblastos y linfocitos, y detención de la maduración de precursores eritroides y mieloides. Esta supresión depende de la dosis y es reversible, y es más probable que se produzca con el florfenicol que con el cloranfenicol. Las dosis diarias de 50 mg/kg administradas durante 3 semanas pueden causar efectos similares en los gatos. En los perros se observan efectos hematológicos más leves con dosis diarias mucho más elevadas (225 mg/kg). Estas discrasias sanguíneas pueden observarse también en animales neonatos sensibles que reciben dosis de cloranfenicol normales para adultos. Se piensa que este efecto tóxico del cloranfenicol es debido a su interferencia en el ARNm y la síntesis proteica en células de multiplicación rápida.

La segunda forma de supresión de la médula ósea es una anemia aplásica irreversible que no está relacionada con la dosis o la duración y puede aparecer después de suspender el fármaco. La sangre periférica que muestra pancitopenia puede estar asociada con médula ósea hipoplásica o aplásica. La incidencia es ~1:25 000-40 000. Dado que los residuos en los tejidos de los animales destinados al consumo pueden inducir anemia aplásica en las personas, se ha prohibido el uso del cloranfenicol en estos animales en EE. UU. y en otros países. Debido a este riesgo, los humanos deben usar guantes y recibir una formación adecuada sobre la manipulación segura del fármaco cuando se administra cloranfenicol a los animales. Se ha descrito una forma de anemia aplásica, aparentemente una reacción de hipersensibilidad al cloranfenicol, en los perros y gatos.

En todos los animales no rumiantes tratados con cloranfenicol PO pueden aparecer trastornos gastrointestinales. Su uso en terneros recién nacidos causa un síndrome de malabsorción asociado a cambios ultraestructurales y funcionales de los enterocitos del intestino delgado. Se han producido anorexia y letargo en gatos tratados durante >1 semana.

El cloranfenicol es capaz de suprimir las respuestas inmunitarias de tipo memoria, por lo que no se debe vacunar a los animales mientras estén recibiendo tratamiento con este antibiótico. Debido a la capacidad del cloranfenicol de inhibir la síntesis proteica, una aplicación tópica excesiva en heridas puede retrasar su cicatrización.

Tanto en las ratas macho como en las hembras, el cloranfenicol ha afectado negativamente a la estructura y funciones de las gónadas. En los animales grandes, los efectos clínicos adversos se asocian más frecuentemente con preparaciones de propilenglicol, que, tras infusión IV rápida, pueden causar colapso, hemólisis y muerte.

A pesar de la gravedad de los efectos adversos asociados con el uso de cloranfenicol, este es un compuesto relativamente seguro, siempre que se eviten dosis excesivas, los tratamientos se limiten a 1 semana, se reduzca la dosis en animales neonatos y en pacientes con insuficiencia hepática y que no haya pruebas de depresión previa de la médula ósea.

El cloranfenicol es un potente inhibidor no competitivo de las enzimas microsomales capaz de prolongar de forma notoria la duración de acción de varios fármacos administrados simultáneamente. Es probable que se produzcan efectos tóxicos patentes al repetir la administración. Entre los ejemplos de estos fármacos están el pentobarbital, la codeína, el fenobarbital, la xilacina, la ciclofosfamida, la fenitoína, los AINE y las cumarinas.

En combinación con sulfametoxipiridacina, el cloranfenicol puede causar lesión hepática. El cloranfenicol retrasa también la respuesta de la anemia al hierro, ácido fólico y vitamina B₁₂. Interfiere en las acciones de muchos compuestos bactericidas, como las penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos, y estas combinaciones deben evitarse en la mayoría de los casos. Las soluciones acuosas de succinato sódico de cloranfenicol no deben mezclarse con otras preparaciones antes de su administración, porque existe una alta incidencia de incompatibilidad.

El cloranfenicol no debe administrarse simultáneamente con otros compuestos antibacterianos que se conjuguen con la subunidad ribosómica 50S (p. ej., los macrólidos y lincosamidas).

La administración de cloranfenicol puede incrementar las actividades de fosfatasa alcalina sérica y los tiempos de protrombina. Los recuentos de trombocitos y leucocitos pueden estar disminuidos. En casos extremos se detecta anemia. Son posibles los resultados falsos positivos de la prueba de glucosuria.

El uso de cloranfenicol en los animales de abasto está prohibido en varios países, como EE. UU.; en otros, los periodos de supresión varían considerablemente. El florfenicol no debe usarse en vacas lecheras de >20 meses de edad, terneros para carne, terneros de <1 mes de edad o con dieta exclusivamente láctea. Aunque el uso de florfenicol no está prohibido en animales de producción en EE. UU., los veterinarios deben ser conscientes de que el uso de florfenicol fuera de registro dará lugar a intervalos de retirada extremadamente prolongados, especialmente en animales en lactación.

Los requisitos legales en relación con los periodos de supresión en animales de producción y en leche varían en los distintos países. Estas regulaciones deben cumplirse escrupulosamente para evitar residuos en los alimentos y las consiguientes implicaciones en la salud pública. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones de registro, es imprescindible seguir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.

Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos de animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.