Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro con características antimicrobianas similares; sin embargo, difieren algo entre sí en cuanto a sus espectros y distribución farmacocinética.
Clases
Existen tres tetraciclinas naturales (oxitetraciclina, clortetraciclina y demetilclortetraciclina) y varios derivados semisintéticos (tetraciclina, rolitetraciclina, metaciclina, minociclina, doxiciclina, limeciclina, etc). Los periodos de eliminación permiten una clasificación más profunda en acción corta (tetraciclina, oxitetraciclina y clortetraciclina), acción intermedia (demetilclortetraciclina y metaciclina) y acción prolongada (doxiciclina y minociclina). La clase más nueva de antimicrobianos relacionados con la tetraciclina son las glicilciclinas, representadas por tigeciclina, que contiene una cadena lateral voluminosa en comparación con la minociclina.
Propiedades generales
Todos los derivados de la tetraciclina son sustancias cristalinas, amarillentas y anfóteras que forman sales con ácidos y bases en solución acuosa. Se caracterizan por presentar fluorescencia cuando se exponen a la luz ultravioleta. La sal más común es el clorhidrato, salvo en el caso de la doxiciclina, que se presenta como hiclato de doxiciclina o monohidrato. Las tetraciclinas en forma de polvo seco son estables, pero no en solución acuosa, especialmente en rangos de pH elevados (7-8,5). Las formulaciones de las preparaciones para administración parenteral deben elaborarse con cuidado, por lo general en propilenglicol o polivinil pirrolidona con otros compuestos dispersantes, para obtener soluciones estables.
Las tetraciclinas forman quelatos poco solubles con cationes bivalentes y trivalentes, especialmente calcio, magnesio, aluminio y hierro. La doxiciclina y la minociclina son las más liposolubles y penetran mejor en bacterias como Staphylococcus aureus en comparación con el grupo en general. Esto puede contribuir a su eficacia en el tratamiento de enfermedades gingivales que pueden estar asociadas con el glucocáliz bacteriano. La tigeciclina es un derivado glicilciclina de la minociclina; su gran cadena lateral disminuye el riesgo de resistencia.
Actividad antimicrobiana
Modo de acción de las tetraciclinas en animales
La actividad antimicrobiana de las tetraciclinas refleja la unión reversible a la subunidad ribosómica bacteriana 30S, y específicamente al sitio aceptor aminoacil-ARNt (A) en el complejo ribosómico del ARNm, evitando así la traducción ribosómica. Este efecto también se observa en las células de mamíferos, aunque las células microbianas son selectivamente más sensibles debido a que se producen concentraciones mayores. Las tetraciclinas penetran en los microorganismos en parte por difusión y en parte por un sistema dependiente de energía mediado por portadores, responsable de las elevadas concentraciones que alcanzan estos antibióticos en las bacterias sensibles.
Las tetraciclinas suelen ser bacteriostáticas, y para que sean eficaces resulta esencial la respuesta del sistema inmunitario del hospedador. En concentraciones elevadas, como las que pueden alcanzarse en la orina, estos compuestos resultan bactericidas, ya que los microorganismos parecen perder la integridad funcional de su membrana citoplasmática. Las tetraciclinas son más eficaces frente a microorganismos en fase de multiplicación y tienden a ser más activas con un pH de 6-6,5. La eficacia antibacteriana se describe como dependiente del tiempo. La doxiciclina y la minociclina también inhiben las metaloproteinasas de la matriz, lo que da lugar a actividad anticolagenolítica y antiinflamatoria.
Resistencia bacteriana a las tetraciclinas en animales
El mecanismo más común por el cual los microbios se vuelven resistentes a las tetraciclinas es la disminución de la acumulación de fármaco en microorganismos previamente sensibles. Dos mecanismos incluyen la alteración de la captación en las bacterias, que se produce en cepas mutantes que no tienen el sistema de transporte necesario y la adquisición de bombas de eflujo activas, mucho más común, mediada por plásmidos o transposones. Los genomas con estas propiedades pueden transferirse por transducción (como en el caso de S aureus) o por conjugación (como en muchas enterobacterias). Un segundo mecanismo de resistencia es la producción de una proteína protectora que actúa impidiendo la unión, desalojando el fármaco unido o alterando el impacto negativo de la unión sobre la función ribosómica.
Entre las tetraciclinas, la tigeciclina se caracteriza por una menor resistencia debido a la exudación o protección ribosómica. En raras ocasiones, las tetraciclinas se pueden destruir por acetilación. La resistencia se desarrolla lentamente en varios pasos, pero está muy extendida debido al uso extensivo de bajas concentraciones de tetraciclinas.
Espectros antimicrobianos de las tetraciclinas en animales
Todas las tetraciclinas presentan una actividad similar y se caracterizan por poseer un espectro prácticamente igual de amplio, que comprende bacterias tanto aerobias como anaerobias, grampositivas y gramnegativas, micoplasmas, rickettsia, clamidia e incluso algunos protozoos (amebas). Las tetraciclinas suelen ser el fármaco de elección para tratar las rickettsias y los micoplasmas. Entre los microorganismos sensibles se encuentra Wolbachia, un endosimbionte intracelular de tipo rickettsial de los nematodos, como Dirofilaria immitis y Neorickettsia spp. Las tetraciclinas también pueden ser bastante eficaces frente a patógenos intracelulares, como Lawsonia intracellularis y Rhodococcus equi.
Las cepas de Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia, Klebsiella y Trueperella spp con frecuencia son resistentes, al igual que muchos aislados patógenos de Escherichia coli. Aunque existe una resistencia cruzada general entre las tetraciclinas, la doxiciclina y la minociclina suelen ser más eficaces frente a los estafilococos.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción de las tetraciclinas en animales
Tras la administración de la dosis oral habitual, las tetraciclinas se absorben principalmente en el intestino delgado superior, y se alcanzan concentraciones sanguíneas eficaces en 2-4 h. La absorción gastrointestinal puede verse afectada por el bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, hierro, sales de calcio, y (excepto para las tetraciclinas doxiciclina y minociclina, solubles en lípidos) por la leche y los productos lácteos. La biodisponibilidad oral, sin embargo, puede variar notablemente entre los fármacos y las especies, siendo la clortetraciclina la menor y la doxiciclina la más biodisponible oralmente. Se estima que la doxiciclina tiene poca biodisponibilidad oral en caballos al 2,7 %, aunque la biodisponibilidad es mejor en potros. La biodisponibilidad oral de la minociclina es mejor en caballos adultos al 23 %.
Las tetraciclinas no deben administrarse PO en concentraciones terapéuticas a los rumiantes, ya que se absorben mal y pueden reducir sustancialmente la actividad de la flora ruminal. Se pueden administrar por vía IM e IV soluciones de tetraciclina especialmente tamponadas. Puede retrasarse la absorción de oxitetraciclina desde los lugares de inyección intramuscular mediante manipulación química, especialmente por la elección del portador y por un contenido elevado de magnesio, lo que hace que su efecto sea prolongado. Las tetraciclinas también pueden absorberse desde el útero y la ubre, aunque las concentraciones plasmáticas alcanzadas son bajas.
Distribución de las tetraciclinas en animales
Las tetraciclinas se distribuyen rápida y extensamente en el organismo, especialmente tras su administración parenteral. Penetran en todos los tejidos y fluidos corporales; se encuentran concentraciones elevadas en los riñones, hígado, bilis, pulmones, bazo y huesos. Se detectan concentraciones menores en los líquidos seroso, sinovial, LCR, ascítico, prostático y humor vítreo. Las tetraciclinas más liposolubles (la doxiciclina y la minociclina) penetran fácilmente en los tejidos y a través de la barrera hematoencefálica, y en el LCR se logran concentraciones ~30 % de las plasmáticas. La doxiciclina es la más ampliamente distribuida.
Debido a su tendencia a quelar iones calcio, a excepción de la doxiciclina, estos antibióticos se depositan irreversiblemente en los huesos, dentina y esmalte dental que todavía no han salido en los animales jóvenes, o incluso en el feto si se produce paso transplacentario ( ver Aspectos clínicos especiales). El fármaco que se une de esta forma es farmacológicamente inactivo. Las tetraciclinas se unen en proporciones variables a las proteínas plasmáticas (p. ej., oxitetraciclina, 30-50 %; tetraciclina, 60 %; doxiciclina, 80-90 %).
Biotransformación de las tetraciclinas en animales
En la mayoría de los animales domésticos, la biotransformación de las tetraciclinas parece ser limitada, y se suele excretar un tercio de la dosis administrada sin transformar. La rolitetraciclina se metaboliza a tetraciclina. La doxiciclina y la minociclina pueden sufrir un mayor grado de biotransformación que otras tetraciclinas (hasta el 40 % de la dosis administrada).
Excreción de tetraciclinas en animales
Las tetraciclinas se excretan a través de los riñones (por filtración glomerular) y en el tracto GI (por eliminación biliar y directamente). En general se recupera en orina entre el 50-80 % de la dosis administrada, aunque en la eliminación renal pueden influir varios factores. Entre ellos se encuentran la edad, la vía de administración, el pH de la orina, la tasa de filtración glomerular, la enfermedad renal y la tetraciclina específica utilizada. La eliminación biliar es significativa, por lo general ~10-20 %, incluso tras la administración parenteral.
La doxiciclina parece eliminarse por las heces predominantemente a través de las células intestinales, en lugar de la bilis. Solo ~16 % de una dosis de doxiciclina administrada IV se elimina inalterada en la orina. Una porción de la doxiciclina también se excreta por vía renal en forma activa en algunas especies. La bilis parece ser la mayor ruta de excreción para la minociclina.
Las tetraciclinas también se eliminan por leche; se alcanzan concentraciones máximas a las 6 h de la administración parenteral, y se detectan pequeñas cantidades hasta 48 h después. Las concentraciones en la leche suelen alcanzar un ~50-60 % de la concentración plasmática, y suelen ser mayores si existe mastitis. Las tetraciclinas también se excretan por la saliva y las lágrimas.
Valores farmacocinéticos de las tetraciclinas en animales
Eliminación, distribución y aclaramiento de tetraciclinas
Tetraciclina | Especies | Vía de administración | Semivida de eliminación (h) | Volumen de distribución (L/kg) | Aclaramiento (mL/kg/min) |
|---|---|---|---|---|---|
Oxitetraciclina | Perros | IV | 6 | 0,24 | 4,23 |
Terneros (<3 meses de edad) | IV | 10-13 | 0,91-0,24 | 1,2–3,45 | |
Ganado vacuno | IV | 7-10 | 0,80-1,0 | 3,33 | |
Caballos | IV | 8-10 | 1,1-1,35 | 2,89 | |
Minociclina | Perros | IV | 6,02 | 1,46 | 2,8 |
Gatos | IV | 6,66 | 1,53 | 2,9 | |
Caballos | IV | 11,8 | 1,78 | 1,74 | |
Doxiciclina | Perros | IV | 7-10 | 1,5 | 1,7 |
Cerdos | IV | 6,5 | 1,0 | 2,4 | |
Pollos | IV | 4,75 | 0,11 | 0,67 |
Las semividas plasmáticas de las tetraciclinas son de 6-12 horas e incluso mayores, según la edad (eliminación más lenta en animales <1 mes), la presencia de enfermedad y la tetraciclina utilizada ( ver la Tabla: Eliminación, distribución y aclaramiento de tetraciclinas). En los grandes animales, suelen ser suficientes inyecciones diarias de dosis habituales para mantener concentraciones inhibitorias eficaces. Las formulaciones de oxitetraciclina de acción prolongada, cuando se inyectan por vía IM, suelen dar lugar a concentraciones plasmáticas >0,5 mcg/mL durante ~72 h. Las tetraciclinas se administran por lo general PO cada 8-12 h (cada 12-24 h en el caso de la doxiciclina y minociclina).
Indicaciones terapéuticas y pautas de dosificación
Las tetraciclinas se usan para tratar infecciones sistémicas y locales. Sin embargo, la resistencia y su naturaleza bacteriostática sugieren precaución con el uso empírico para las infecciones bacterianas, especialmente en perros y gatos. Las indicaciones específicas incluyen queratoconjuntivitis infecciosa en el ganado vacuno, clamidiosis, hidropericardio, anaplasmosis, actinomicosis, actinobacilosis, nocardiosis (especialmente minociclina), ehrlichiosis (especialmente doxiciclina), eliminación de Wolbachia (es decir, como parte del tratamiento de un animal infestado por dirofilariosis), eperitrozoonosis y hemobartonelosis. La minociclina y la doxiciclina suelen ser algo menos eficaces frente a cepas resistentes de S aureus.
Además de la quimioterapia antimicrobiana, las tetraciclinas se usan con otros fines. Como aditivos en los alimentos para animales, estimulan el crecimiento. Debido a la afinidad de las tetraciclinas por los huesos, dientes y tejido necrótico, pueden usarse para delinear tumores por fluorescencia. La demetilclortetraciclina se ha usado para inhibir la acción de la hormona antidiurética en casos de retención excesiva de agua. Debido a sus efectos inhibidores de metaloproteinasas o a su unión al calcio, se usan para "estirar" los tendones digitales flexores en potros neonatos. Finalmente, se están utilizando para reducir el riesgo de reacciones adversas y para mejorar la destrucción de las filarias adultas o de las microfilarias antes del tratamiento adulticida.
Rangos de dosis de las tetraciclinas
Tetraciclina | Especies | Dosis, vía y frecuencia | Notas |
|---|---|---|---|
Tetraciclina | Gatos, perros | 4,4-11 mg/kg, IM o IV, cada 8-12 h 22 mg/kg, PO, cada 8 h durante 14–28 días | UFR; no hay productos inyectables de tetraciclina disponibles en EE. UU. |
Oxitetraciclina | Gatos, perros | 10 mg/kg, PO, cada 12 h | |
Perros y gatos | 20 mg/kg, PO, cada 8 h | ||
Ganado vacuno, excepto terneras | 6,6-11 mg/kg, SC, IM o IV, cada 24 horas hasta 4 días 20 mg/kg, SC o IM, una vez | ||
Abejas | 200 mg/colmena, cada 7 días durante 3 tratamientos | ||
Cerdos | 6,6 mg/kg, IV, una vez 6,6-11 mg/kg, IM, cada 24 h 20 mg/kg, IM, una vez | ||
Caballos | 6,6 mg/kg, IV, cada 12-24 h | UFR | |
Doxiciclina | Perros y gatos | 5-10 mg/kg, PO, cada 24 h | UFR; la administración de formas farmacéuticas sólidas a los gatos debe ir seguida de comida o al menos 6 mL de líquido para evitar erosiones esofágicas |
Perros | 10 mg/kg, PO, cada 12 h, durante 30 días | UFR; antes del tratamiento adulticida de la dirofilariosis | |
Caballos | 10 mg/kg, PO, cada 12 h | UFR; nunca administrar IV | |
Minociclina | Perros y gatos | 5-10 mg/kg, PO, cada 12 h | UFR |
Caballos | 4 mg/kg, PO, cada 12 h | UFR | |
UFR: uso fuera de registro |
Una selección de las dosis habituales de algunas tetraciclinas se encuentra listada en [XRef]. La dosis y frecuencia de administración deben ajustarse de acuerdo con las necesidades de cada animal.
Aspectos clínicos especiales
Efectos adversos y toxicidad de las tetraciclinas en animales
La administración de tetraciclinas puede originar varios efectos adversos, por lo que estos compuestos deben emplearse con precaución. Cuando se usan antibióticos de amplio espectro siempre existe la posibilidad de sobreinfección por gérmenes patógenos no sensibles, como hongos, levaduras y bacterias resistentes. Esto puede causar trastornos gastrointestinales tras la administración PO o por vía parenteral, o bien infección persistente cuando las tetraciclinas se aplican tópicamente (p. ej., en el oído). En todos los caballos que han recibido un tratamiento con tetraciclinas pueden aparecer signos de diarrea grave e incluso mortal, especialmente si los animales están muy estresados, sometidos a múltiples antimicrobianos o críticamente enfermos.
Dosis elevadas administradas PO a rumiantes alteran gravemente la actividad de la flora en el reticulorrumen, y provocan finalmente estasis. La eliminación de la flora intestinal en los animales monogástricos reduce la síntesis y disponibilidad de las vitaminas del grupo B y de la vitamina K a partir del intestino grueso. En los tratamientos prolongados la administración de suplementos vitamínicos es una precaución útil.
Las tetraciclinas pueden tener efectos de bloqueo neuromuscular y, por tanto, están contraindicadas en el tratamiento de enfermedades de la unión neuromuscular, como el botulismo.
Las tetraciclinas quelan el calcio en dientes y huesos, y por lo tanto se incorporan a estas estructuras e inhiben la calcificación (p. ej., esmalte dental hipoplásico) y originan una coloración primero amarillenta y luego parda. En concentraciones muy elevadas alteran el proceso de cicatrización en los huesos fracturados.
La inyección IV rápida de una tetraciclina puede causar hipotensión y colapso súbito. Esto parece estar relacionado con la capacidad de las tetraciclinas de quelar iones calcio, aunque también puede estar implicado un efecto depresor causado por el transportador del propilenglicol. Este efecto puede evitarse mediante una infusión lenta del fármaco (>5 minutos) o un pretratamiento con gluconato cálcico administrado IV. Sin embargo, tanto los bolos IV rápidos como las infusiones continuas lentas de doxiciclina se han asociado con taquicardia, arritmia, hipertensión arterial sistémica, colapso y muerte en caballos, por lo que no deben usarse en esta especie. La administración IV de preparaciones con propilenglicol no diluido provoca hemólisis intravascular, que origina hemoglobinuria y posiblemente otras reacciones como hipotensión, ataxia y depresión del SNC.
Las tetraciclinas también interfieren en la síntesis proteica de las células del hospedador y, por lo tanto, tienden a ser catabólicas. Por consiguiente, se puede esperar un incremento en los valores del BUN. El uso combinado de glucocorticoides y tetraciclinas suele ocasionar pérdida significativa de peso, especialmente en los animales anoréxicos.
Se han descrito efectos hepatotóxicos debidos a altas dosis de tetraciclinas en mujeres embarazadas y en animales. La tasa de mortalidad es elevada.
Las tetraciclinas también son potencialmente nefrotóxicas y están contraindicadas, excepto la doxiciclina, en presencia de insuficiencia renal. Se han descrito casos de insuficiencia renal letal en ganado vacuno con septicemias y endotoxemias, al tratarlo con dosis elevadas de oxitetraciclina. La administración de tetraciclinas caducadas puede ocasionar nefrosis tubular aguda. La necrosis tubular renal también se ha asociado con el uso de oxitetraciclina en caballos con endotoxemia, deshidratación o hipovolemia y nefropatía pigmentaria concomitante.
Se produce casi inevitablemente tumefacción, necrosis y coloración amarilla en el sitio de la inyección. En las personas puede observarse dermatitis fototóxica tras el tratamiento con desmetilclortetraciclina y otros compuestos análogos; sin embargo, esta reacción es poco frecuente en otros animales. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad; por ejemplo, los gatos pueden desarrollar una reacción de respuesta febril (es decir, reacción febril al fármaco), a menudo acompañada de vómitos, diarrea, depresión, inapetencia, fiebre y eosinofilia.
En concentraciones elevadas, las tetraciclinas pueden inhibir la quimiotaxis y la fagocitosis de los leucocitos en los puntos de infección. Esto obstaculiza los mecanismos de defensa normales del hospedador y agrava la actividad bacteriostática de las tetraciclinas. El uso de fármacos inmunosupresores como los glucocorticoides altera aún más la inmunocompetencia.
La formación de bolitas en seco de doxiciclina en forma de comprimidos o cápsulas se ha asociado con erosión esofágica y estenosis en gatos; la administración debe ir seguida por aproximadamente 5 mL de líquido. La doxiciclina puede estar asociada con trastornos gastrointestinales; esto puede reducirse administrando el fármaco con alimentos.
Interacciones con tetraciclinas en animales
La leche y los productos lácteos (excepto para la doxiciclina y la minociclina), los antiácidos, el caolín y las preparaciones de hierro disminuyen la absorción de tetraciclinas del tracto GI. Las tetraciclinas pierden gradualmente su actividad cuando se diluyen en líquidos de infusión y se exponen a la luz ultravioleta. Las vitaminas del complejo B, especialmente la riboflavina, aceleran esta pérdida de actividad en líquidos de infusión. Las tetraciclinas, asimismo, se unen a los iones calcio presentes en la solución de lactato de Ringer.
La combinación de anestesia con metoxiflurano y el tratamiento con tetraciclinas puede ser nefrotóxica. Los inductores de enzimas microsomales, como el fenobarbital y la fenitoína, pueden acortar las semividas plasmáticas de la minociclina y la doxiciclina. A excepción de la minociclina y la doxiciclina, la presencia de alimentos puede retrasar sustancialmente la absorción de tetraciclinas desde el tracto GI. Las tetraciclinas son menos activas en orina alcalina, y la acidificación de la orina puede aumentar su eficacia antimicrobiana.
La doxiciclina combinada con rifampicina en potros puede provocar el desarrollo de anemia hemolítica, ictericia o elevación de la actividad de las enzimas hepáticas, por lo que esta combinación no debe considerarse un tratamiento de primera línea.
Efectos de las tetraciclinas en las pruebas de laboratorio en animales
Las tetraciclinas pueden aumentar la actividad de la amilasa, la concentración de BUN, la concentración de bromosulftaleína, el recuento de eosinófilos, la actividad de la AST y la actividad de la ALT. Las tetraciclinas usadas en combinación con diuréticos se asocian a menudo con una elevación notable del BUN. La concentración de colesterol, la concentración de glucosa, la concentración de potasio y el tiempo de protrombina pueden estar disminuidos. También son posibles resultados falsos positivos de una prueba de glucosa en orina.
Retirada del fármaco y tiempos de retirada en leche en animales
Los requisitos legales en relación con los periodos de supresión en animales de producción y en leche varían en los distintos países. Estas regulaciones deben cumplirse escrupulosamente para evitar residuos en los alimentos y las consiguientes implicaciones en la salud pública. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones del prospecto, es imprescindible cumplir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.
Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.
