Antimicrobianos macrólidos poliénicos para su uso en animales

Los polienos se conjugan con los esteroles en las membranas fosfolipídicas esterólicas de las células micóticas y forman complejos que inducen cambios físicos en la membrana. El número de uniones conjugadas y el tamaño molecular de cada macrólido poliénico determinan su afinidad por diferentes esteroles en las membranas celulares micóticas. Aunque estos agentes se dirigen principalmente a los esteroles fúngicos, también tienen cierta afinidad por el colesterol de la membrana de la célula hospedadora; como resultado, los polienos tienen un bajo umbral de toxicidad y pueden crear efectos adversos en el paciente.

La anfotericina B tiene una mayor afinidad por el ergosterol fúngico que por el colesterol de la membrana de las células eucariotas (del hospedador), lo que la hace más adecuada para su uso intravenoso. La estructura larga del polieno provoca la formación de poros en la membrana celular fúngica; la posterior salida de iones potasio y la entrada de iones hidrógeno causan una acidificación interna y una interrupción de las funciones enzimáticas. Los azúcares y los aminoácidos también se escapan finalmente de una célula fúngica detenida. Los polienos suelen ser fungistáticos a concentraciones de uso clínico, pero las concentraciones elevadas del fármaco y los valores de pH entre 6,0 y 7,3 en el medio circundante pueden dar lugar a una acción fungicida en lugar de fungistática.

Además de estos efectos directos sobre levaduras y hongos sensibles, hay datos que sugieren que la anfotericina B también puede actuar como inmunopotenciador (de la inmunidad tanto humoral como celular), incrementando la capacidad del hospedador para superar las infecciones micóticas.

Los dermatofitos son inherentemente resistentes a los macrólidos poliénicos. La resistencia adquirida a macrólidos antimicóticos poliénicos es rara, tanto en la clínica como in vitro. Pythium, un pseudohongo, es menos sensible, porque contiene una cantidad limitada de ergosterol (es decir, la diana del fármaco) en sus membranas celulares. La resistencia se ha documentado para Candida spp, que se encuentran entre los organismos fúngicos de crecimiento más rápido. En general, la resistencia se desarrolla lentamente y no alcanza niveles elevados, incluso tras un tratamiento prolongado.

Este menor potencial de resistencia se debe principalmente a que los polienos no necesitan entrar en la célula fúngica para ejercer su actividad. Por tanto, el único método para el desarrollo de resistencia fúngica a los polienos es mediante la modificación de su diana de unión, el ergosterol. Dado que el ergosterol es esencial para la integridad y fluidez de la membrana celular, la capacidad de la célula fúngica para modificar este objetivo es limitada. Los mecanismos fúngicos más comunes para el desarrollo de resistencia a los antifúngicos poliénicos se producen por la ausencia de ergosterol en la membrana celular fúngica (a través de mutaciones en ERG3 o ERG6) o mediante una disminución del contenido de ergosterol en las células fúngicas.

Los antibióticos poliénicos poseen una amplia actividad antimicótica frente a microorganismos que comprenden desde levaduras hasta hongos filamentosos, y desde hongos saprófitos hasta patógenos; sin embargo, existen grandes diferencias de sensibilidad entre las diversas especies y cepas de hongos. Debido a su amplio rango de actividad y baja tasa de resistencia innata o adquirida, la anfotericina B se ha convertido en un pilar del tratamiento antifúngico sistémico. Los polienos no son eficaces frente a los dermatofitos. Los perfiles de sensibilidad al polieno in vitro no siempre se correlacionan bien con la respuesta clínica, lo que sugiere que los factores del hospedador también pueden desempeñar un papel en la interacción fármaco-patógeno.

La anfotericina B es eficaz frente a levaduras (p. ej., Candida spp, Rhodotorula spp, Cryptococcus neoformans), hongos dimórficos (p. ej., H capsulatum, B dermatitidis, C immitis) y mohos. También se ha usado con éxito en el tratamiento de la esporotricosis, la pitiosis y la cigomicosis diseminadas, aunque es posible que no siempre sea eficaz en estos casos. La nistatina se administra con mayor frecuencia en el tratamiento de Candida spp; sin embargo, su espectro de actividad también puede incluir C neoformans, Trichosporon spp y Rhodotorula spp. La mayoría de los hongos dimórficos, como B dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides spp y H capsulatum, también demuestran cierta sensibilidad a la nistatina. La nistatina es inactiva frente a Aspergillus spp y dermatofitos. La actividad antimicrobiana de la pimaricina es similar a la de la nistatina, aunque se emplea principalmente en el tratamiento local de la candidiasis, la tricomoniasis y la queratitis micótica.

Ninguna de las formulaciones de anfotericina B está aprobada por la FDA para uso veterinario y, por tanto, el uso no autorizado es frecuente y se recomienda para muchas infecciones fúngicas sistémicas. La anfotericina B está disponible en forma de solución intravenosa complejada con ácidos biliares, pero también como varias preparaciones diferentes complejadas con mezclas lipídicas. Las preparaciones más nuevas, como la anfotericina B liposomal o la anfotericina B complejada con lípidos, son más deseables debido a que reducen al mínimo los efectos adversos hepáticos y renales. Las células reticuloendoteliales fagocitan el componente lipídico de estas preparaciones y, por tanto, dirigen la administración del fármaco al lugar de la infección fúngica, reduciendo la exposición renal a la anfotericina B. Se ha documentado una actividad antifúngica prolongada (en comparación con las preparaciones no liposomales).

La nistatina está disponible como parte de una preparación ótica tópica de múltiples fármacos para el tratamiento de la otitis por Malassezia en perros y gatos. La nistatina también está disponible como alimento medicado registrado por la FDA para el tratamiento de la micosis de los cultivos y la diarrea micótica en pavos en crecimiento. La nistatina también se administra a menudo en el tratamiento de la queratitis fúngica mediante preparaciones oftálmicas. No existen formulaciones veterinarias de natamicina aprobadas por la FDA, pero la natamicina está disponible como suspensión oftálmica al 5 % en el mercado humano.

La anfotericina B se suele administrar por vía intravenosa o tópica, y ocasionalmente se utiliza por vía local, intratecal o intraocular. En general, la anfotericina B tiene poca penetración corneal después de la administración tópica o sistémica y es irritante para los tejidos corneales en concentraciones superiores al 3 %. La anfotericina B al 0,15 % se suele tolerar bien y es improbable que cause daño tisular. La nistatina y la natamicina se suelen aplicar por vía tópica o se pueden administrar por vía oral porque se ha encontrado que las formulaciones parenterales son tóxicas y suelen carecer de eficacia. La nistatina se administra por vía oral para tratar la candidiasis intestinal. La absorción sistémica es mínima en los lugares de aplicación local y la nistatina no se absorbe a través de las superficies mucosas intactas.

La anfotericina B se distribuye ampliamente por el organismo tras la infusión intravenosa. Se asocia con el colesterol en las membranas de las células del hospedador en todo el cuerpo y posteriormente se libera lentamente a la circulación. Por lo general no penetra bien en el LCR, la saliva, el humor acuoso, el humor vítreo y las soluciones de hemodiálisis. La anfotericina B se une en gran medida a las lipoproteínas plasmáticas (~95 %). En humanos se ha demostrado que la formación de complejos de la anfotericina B con varios productos a base de lípidos altera su distribución, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a un menor volumen de distribución aparente en comparación con los productos no complejos. Estas formulaciones lipídicas provocan una acumulación en compartimentos tisulares profundos o protegidos (incluidos los macrófagos residentes) después de la administración repetida, lo que no da lugar a un aumento de la toxicidad.

La distribución de la anfotericina B no está bien descrita en los animales de compañía. Aproximadamente el 5 % de una dosis diaria total de anfotericina B se excreta sin transformarse en la orina. En un periodo de 2 semanas, ~20 % del fármaco puede recuperarse en la orina. El sistema hepatobiliar es responsable del 20-30 % de la excreción. No se conoce la distribución del resto de la anfotericina B. Las formulaciones lipídicas o liposomales producen una disminución del aclaramiento renal y fecal. Esto puede deberse a que la anfotericina B está secuestrada dentro de los liposomas circulantes que escapan a las vías de eliminación típicas o debido a los cambios en la distribución que permiten la eliminación directamente del compartimento tisular.

La anfotericina B muestra un patrón de eliminación bifásico. La fase inicial dura 24 h, durante las que las concentraciones disminuyen rápidamente (70 % en el plasma y 50 % en la orina). La segunda fase de eliminación tiene una semivida de 15 días; en ella las concentraciones plasmáticas disminuyen muy lentamente. Por lo general, la anfotericina B se administra por vía intravenosa cada 48-72 h, hasta alcanzar la dosis acumulativa total. La disposición de los diversos productos de anfotericina B formados por lípidos es variable. Debido a su pequeño tamaño, la inyección liposomal de anfotericina B (LAmB) se caracteriza por la absorción más lenta por parte de las células reticuloendoteliales y, por lo tanto, las concentraciones plasmáticas más altas de anfotericina B. Sin embargo, la cantidad de anfotericina B libre frente a formada no está clara. AmBisome también fue capaz de alcanzar concentraciones en el SNC y se asoció con la menor nefrotoxicidad en estudios en seres humanos. AmBisome se ha estudiado en Beagles. Las concentraciones de anfotericina alcanzables fueron mucho más altas en dosis equivalentes de AmBisome en comparación con otros productos; además, los perros pudieron tolerar bien 4 mg/kg durante 30 días. Las concentraciones de anfotericina se acumulan con dosis múltiples cuando se administran como AmBisome.

El uso tópico de nistatina no produce absorción sistémica. De forma similar, no se observó absorción sistémica de nistatina en aves de producción a las que se administró hasta 1400 mg/kg por vía oral durante 66 días;1 el uso oral de este fármaco se suele emplear para tratar o prevenir la micosis del buche en pavos. Sin embargo, se debe tener precaución en animales de abasto con una barrera gastrointestinal comprometida, ya que podría producirse una absorción sistémica y producir residuos indeseables del fármaco en los productos alimenticios derivados de estos animales. La farmacocinética de la nistatina intravenosa se ha descrito en conejos; sin embargo, debido al alto grado de toxicidad tras el uso parenteral de este fármaco, esta vía no se recomienda para ninguna especie.

La administración oral de nistatina puede provocar anorexia y trastornos gastrointestinales. La infusión IV de anfotericina B puede causar una reacción anafilactoide debido a la desgranulación directa de los mastocitos. Se recomienda una dosis previa a la prueba para detectar esta reacción, y un tratamiento previo con los antihistamínicos H₁ y los glucocorticoides de acción corta pueden ser apropiados. Puede producirse tromboflebitis con fuga perivascular. La toxicidad primaria asociada con la anfotericina B es la nefrotoxicidad. En los 15 min posteriores a la administración intravenosa de anfotericina B se produce una vasoconstricción arterial renal que dura 4-6 h. Esto disminuye el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular.

La administración de anfotericina B puede dar lugar a efectos negativos, entre ellos anorexia, náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad, fiebre por fármacos, anemia normocítica normocrómica, arritmias cardiacas, disfunción hepática y signos neurológicos.

Se utilizan varias terapias adyuvantes para minimizar los efectos adversos de la anfotericina B. El pretratamiento con compuestos antieméticos antihistamínicos evita las náuseas, los vómitos y las reacciones de hipersensibilidad. Los corticoesteroides intravenosos también limitan la extensión de las reacciones de hipersensibilidad graves. El manitol (1 g/kg, IV) con cada dosis de anfotericina B y el bicarbonato de sodio (2 mEq/kg, IV o PO, diariamente) pueden ayudar a evitar los fallos en la acidificación, la acidosis metabólica y la azoemia; sin embargo, las evidencias de su eficacia clínica aún no se han probado. Las infusiones de saralasina (6-12 mcg/kg/min, IV) y de dopamina (7 mcg/kg/min, IV) han evitado el desarrollo de oliguria y azoemia inducidas por anfotericina B en los perros. Al administrar líquidos intravenosos o furosemida antes de la anfotericina B se evitan disminuciones drásticas del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular.

Las nuevas preparaciones en las que se mezcla la anfotericina B con lípidos o excipientes liposomales, especialmente los liposomas, son más seguras y conservan su eficacia. La anfotericina B se ha administrado por vía tópica (0,05 %) o subconjuntival para la queratitis fúngica, pero se ha asociado con una irritación del tejido ocular de leve a grave. Los efectos adversos tras la administración tópica u oral de nistatina y pimaricina son mínimos debido a la falta de absorción sistémica, pero las formas parenterales de nistatina se han retirado del mercado debido a su grave nefrotoxicidad.

La anfotericina B puede combinarse con otros compuestos antimicrobianos con resultados sinérgicos. A menudo esto permite reducir tanto la dosis total de anfotericina B como la duración del tratamiento. Como ejemplos se incluyen combinaciones de 5-flucitosina y anfotericina B en el tratamiento de las meningitis criptocócicas, de minociclina y anfotericina B en las coccidioidomicosis, y las combinaciones de imidazol y anfotericina para diversas infecciones micóticas sistémicas. La rifampicina también puede potenciar la actividad antimicótica de la anfotericina B.

Entre los fármacos que deben evitarse durante el tratamiento con anfotericina B están los aminoglucósidos (nefrotoxicidad), los digitálicos (aumento de toxicidad), los compuestos curarizantes (bloqueo neuromuscular), los mineralocorticoides (hipopotasemia), los diuréticos tiazídicos (hipopotasemia, hiponatremia), los fármacos antineoplásicos (citotoxicidad) y la ciclosporina (nefrotoxicidad).

El tratamiento con antibióticos macrólidos poliénicos aumenta la bilirrubina plasmática, la CK, la AST, la ALT, el BUN, el recuento de eosinófilos y la proteína en la orina, y disminuye el potasio plasmático y el recuento de plaquetas.