Azoles para uso en animales

Los imidazoles alteran la permeabilidad de la membrana celular de levaduras y hongos sensibles al bloquear la síntesis de ergosterol, el esterol celular fúngico primario, mediante la inhibición de la desmetilación del lanosterol. La enzima diana es un citocromo fúngico P450 (CYP450). También se alteran otros sistemas enzimáticos, entre ellos los necesarios para la síntesis de ácidos grasos. Los cambios inducidos por estos fármacos en las actividades enzimáticas de oxidación y peroxidación desarrollan concentraciones intracelulares tóxicas de agua oxigenada. El efecto global es una alteración de la membrana celular y de los orgánulos internos, que lleva a la muerte celular. El imidazol no afecta al colesterol de las células hospedadoras, aunque algunos fármacos sí alteran la síntesis de determinados esteroides y de enzimas que metabolizan fármacos en el hospedador. Dado que los imidazoles alteran la síntesis, se produce un retraso en la eficacia. Este retraso puede prolongarse aún más por la larga semivida de estos fármacos.

Los aislados clínicos de los microorganismos Candida y Aspergillus han demostrado una mayor resistencia a los azoles a través de diversos mecanismos. La regulación al alza de los transportadores ABC CDR1 y CDR2 provoca un incremento de la salida del fármaco. Las mutaciones en el gen ERG11 que codifica la lanosterol desmetilasa causan alteración en la capacidad de un fármaco azólico de unirse a su sitio diana. El aumento de la expresión de los principales transportadores facilitadores da lugar a una reducción de la acumulación intracelular de azoles. Se ha demostrado que el itraconazol y el fluconazol presentan resistencia en cepas aisladas de cultivos uterinos equinos. Se ha observado resistencia al fluconazol en aislados clínicos de C neoformans. Actualmente no hay evidencia de resistencia a los azólicos para cepas de Aspergillus fumigatus de perros y gatos; sin embargo, se ha descrito resistencia al itraconazol y al voriconazol en cepas aviares de A fumigatus en Europa.

Los azoles antimicóticos también poseen cierta acción antibacteriana, pero raras veces se usan con este fin. El miconazol tiene un amplio espectro antimicótico frente a la mayoría de los hongos y levaduras de interés veterinario. Los organismos sensibles incluyene B dermatitidis, P brasiliensis, H capsulatum, Candida spp, C immitis, C neoformans, y A fumigatus. Algunos Aspergillus y Madurella spp solo son ligeramente sensibles.

El ketoconazol posee un espectro antimicótico similar al del miconazol, pero es más eficaz frente a C immitis y otras levaduras y hongos. El itraconazol y el fluconazol son los imidazoles antimicóticos más activos. Sus espectros comprenden hongos dimórficos y dermatofitos. También son eficaces frente a algunos casos de aspergilosis (60-70 %) y de esporotricosis cutánea. Sin embargo, el fluconazol es menos eficaz frente a especies de Aspergillus. El clotrimazol y el econazol se administran exclusivamente en micosis superficiales como las dermatofitosis y candidiasis; el econazol se ha empleado también para las oculomicosis. El tiabendazol es eficaz frente a Aspergillus y Penicillium spp; sin embargo, su uso prácticamente se ha reemplazado por los imidazoles más eficaces.

El voriconazol y el posaconazol se consideran azoles de nueva generación que poseen una amplia gama de actividad y son más eficaces frente a Candida y Aspergillus en comparación con los triazoles clásicos. El voriconazol está aprobado para uso humano en el tratamiento de Aspergillus, pero es eficaz contra muchos otros organismos fúngicos. El posaconazol puede ser más eficaz que el itraconazol o el fluconazol, pero puede estar asociado con más efectos adversos.

El ketoconazol fue el primer antifúngico registrado para uso sistémico en humanos en Estados Unidos; sin embargo, a pesar de esta aprobación, su uso presenta varios inconvenientes. El ketoconazol se absorbe mal después de la administración oral en pequeños animales y no se absorbe en caballos. No se han desarrollado formulaciones parenterales. Finalmente, el ketoconazol es menos activo farmacéuticamente en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo debido a su naturaleza fungistática. Estas deficiencias estimularon el desarrollo de los triazoles.

Los triazoles se absorben de forma rápida, aunque a veces variable, desde el tracto GI; los niveles plasmáticos alcanzan un pico a las 2 horas de la administración oral. El fluconazol, con una biodisponibilidad próxima al 100 % tras su administración oral, constituye una excepción. En humanos se recomienda tomar las formulaciones orales de voriconazol en ayunas. Se ha observado que los pollos tienen poca biodisponibilidad del voriconazol (<20 %) en comparación con otras especies aviares, lo que impide alcanzar concentraciones plasmáticas clínicamente eficaces. El posaconazol, por otro lado, debe administrarse con una comida rica en grasas debido a los mecanismos saturables de absorción. Se necesita un ambiente ácido para la disolución de los triazoles, excepto para el fluconazol, y una disminución de la acidez gástrica puede disminuir la biodisponibilidad después de la administración oral. Por tanto, el uso de antiácidos, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 puede disminuir significativamente la biodisponibilidad del fármaco y, por tanto, su efecto terapéutico.

La tasa de absorción de los imidazoles parece aumentar al administrar el itraconazol juntamente con las comidas, pero los informes son contradictorios. El itraconazol está disponible en cápsulas o en solución oral. Las cápsulas deben administrarse intactas (es decir, no trituradas), ya que el triturado disminuye la biodisponibilidad. Dado que la biodisponibilidad oral puede ser muy baja con los productos de azol no comerciales, se recomienda precaución con los productos compuestos y se recomienda la monitorización si se usa una preparación compuesta.

Parece que los imidazoles se distribuyen extensamente por el organismo, con concentraciones detectables en la saliva, la leche y el cerumen. Penetran poco en el LCR, salvo el fluconazol, que alcanza del 50-90 % de las concentraciones plasmáticas. Salvo el fluconazol, la mayoría de los dazoles circulan muy unidos a las proteínas plasmáticas (>95 %), principalmente a la albúmina. Las mayores concentraciones de azoles se encuentran en el hígado, las glándulas adrenales, el pulmón y el riñón.

El ketoconazol y la mayoría de los imidazoles sufren un extenso metabolismo hepático oxidativo. El itraconazol se metaboliza a un metabolito activo, el hidroxiitraconazol, que puede contribuir significativamente a la actividad antimicrobiana. La vía biliar es la principal ruta excretora (>80 %) para itraconazol; ~20 % de los metabolitos se eliminan por la orina. Por el contrario, en las personas, el fluconazol se elimina (≥90 %) sin transformarse en la orina. La cinética del voriconazol todavía no se ha evaluado en animales.

La tasa de eliminación del ketoconazol parece depender de la dosis; su semivida de eliminación aumenta con la dosis. También se da un patrón de eliminación bifásico, con eliminación rápida durante las primeras 1-2 h, y posteriormente una eliminación más lenta durante las siguientes 6-9 h. El ketoconazol suele administrarse cada 12 h. La semivida del itraconazol es mayor (hasta 48 h en los gatos), lo que permite de una a dos administraciones diarias. Debido a su larga semivida y a su mecanismo de acción (alteración de la síntesis de la membrana celular del hongo), su eficacia puede retrasarse frente a otros fármacos como la anfotericina B, que presentan un efecto más rápido. Se ha observado que el voriconazol muestra una farmacocinética no lineal debido a la saturación de los mecanismos metabólicos hepáticos. Por tanto, se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco debido al estrecho margen terapéutico del voriconazol, que requiere concentraciones mínimas de al menos 1 mg/L y concentraciones máximas de menos de 5,5 mg/L.

Los azoles administrados PO se asocian a pocos efectos adversos, pero pueden aparecer náuseas, vómitos y trastornos hepáticos. El ketoconazol en particular se asocia con hepatotoxicidad, especialmente en los gatos. Dado que los azoles también inhiben el CYP450 asociado con la síntesis de esteroides, se inhibe el metabolismo de los esteroides sexuales, incluyendo la testosterona y el esteroide adrenal (cortisol). Se han observado en los perros trastornos reproductivos relacionados con la administración de ketoconazol. La respuesta adrenal a la hormona adrenocorticotropa (ACTH) estará disminuida, especialmente con el ketoconazol.

Debido a su gran cantidad de efectos adversos y a su menor tasa de éxito en comparación con el itraconazol y el fluconazol, el ketoconazol se administra más a menudo por vía tópica que sistémica en humanos. El voriconazol está relacionado con una serie de efectos adversos en personas, como alteraciones de la visión, fototoxicidad, alopecia y periostitis. El itraconazol incluye una advertencia en un recuadro negro en humanos debido a su efecto inótropo negativo. En pacientes con deterioro de la función ventricular, el uso de itraconazol puede producir insuficiencia cardiaca congestiva.

Se ha descrito que los loros grises africanos son más sensibles al itraconazol, por lo que se recomienda reducir la dosis o evitar este fármaco. Se ha observado fosfolipidosis neuronal en perros después del uso de posaconazol. El posaconazol se metaboliza por glucuronidación y, por tanto, debe administrarse con precaución en gatos. Debido a su potencial teratogénico, el fluconazol y el ketoconazol deben evitarse en animales gestantes donde no se han realizado estudios de seguridad.

Los azoles, en general, inhiben el metabolismo de muchos fármacos. Aunque el ketoconazol tiene los efectos inhibitorios más amplios, el fluconazol seguido del itraconazol también inhibe el metabolismo. La administración simultánea de estos fármacos con otros fármacos metabolizados por el hígado y potencialmente tóxicos debe hacerse solo con extrema precaución.

Los azoles también son sustratos para la proteína de transporte de la glucoproteína P y pueden competir con otros sustratos, causando concentraciones más altas. Muchos de los sustratos de la glucoproteína P son también sustratos del CYP450. La rifampicina, que es un substrato de la glucoproteína P, reduce el ketoconazol sérico debido a inducción enzimática microsomal. La absorción de los imidazoles, salvo el fluconazol, se inhibe por la administración simultánea de cimetidina, ranitidina, compuestos anticolinérgicos o antiácidos gástricos. El riesgo de hepatotoxicidad es mayor si el ketoconazol y la griseofulvina se administran juntos. Los azoles pueden usarse simultáneamente con otros antifúngicos para facilitar la eficacia sinérgica.

El tratamiento con imidazoles aumenta la AST, la ALT, la bilirrubina y el colesterol plasmático. Se altera la respuesta adrenal.