Descripción general de los agentes antineoplásicos

Las diferencias bioquímicas y genéticas fundamentales entre las células cancerosas y las células normales son áreas de intensa investigación, ya que estas diferencias no se comprenden completamente. Ninguno de los fármacos quimioterapéuticos antineoplásicos convencionales que se han desarrollado empíricamente parece actuar sobre un proceso que sea totalmente exclusivo de las células cancerosas.

Están evolucionando nuevos tratamientos que se dirigen específicamente a marcadores moleculares o vías celulares desreguladas en cánceres particulares. Aunque el pilar del tratamiento del cáncer sigue siendo la quimioterapia convencional, los nuevos agentes dirigidos se están utilizando cada vez más como agentes de primera línea para diversos cánceres. Cuando estos agentes dirigidos se usan en combinación con la quimioterapia convencional, las respuestas clínicas a veces pueden aumentar en pacientes con cánceres refractarios al tratamiento inicial.

Los fármacos clínicamente útiles logran cierta selectividad cuando las características de las células cancerosas pueden usarse como dianas farmacológicas. Entre estas características están una mayor velocidad de división y crecimiento, variaciones en la tasa de captación de fármacos o en la sensibilidad de diferentes tipos de células a fármacos concretos, respuestas hormonales características de las células que hayan originado el cáncer y regulación al alza de las vías celulares que impulsan la progresión tumoral.

Los aspectos del crecimiento celular normal y del ciclo celular proporcionan la justificación para la quimioterapia antineoplásica convencional. En la fase S del ciclo celular, tiene lugar la síntesis de ADN; la fase M comienza con mitosis y termina con citocinesis; y la fase G₀ es una fase latente no proliferativa del ciclo. El tiempo de duplicación del tumor se relaciona con la duración del ciclo celular y con la fracción de crecimiento (la proporción de una población de células que se están dividiendo).

Los agentes antineoplásicos se pueden clasificar según sus efectos en las diferentes fases del ciclo celular. Desde el punto de vista más simple, se considera que los agentes inespecíficos del ciclo son letales para las células en todas las fases del ciclo celular. Las células se destruyen exponencialmente al aumentar la concentración del fármaco, y las curvas de respuesta a la dosis siguen una cinética de primer orden. Los agentes específicos de fase ejercen sus efectos letales exclusiva o principalmente durante una fase del ciclo celular, por lo general la S o la M; mientras más alta sea la tasa de división celular, más efectivo será el fármaco. La fase G₀ del ciclo celular también es importante: durante esta fase, las células tumorales latentes pueden escapar o reparar los efectos del tratamiento farmacológico.

La elección de la quimioterapia antineoplásica depende del tipo de tumor que se vaya a tratar, del estadio tumoral, del estado del animal y de las consideraciones económicas. La quimioterapia puede usarse como coadyuvante de la cirugía y la radioterapia, y administrarse inmediatamente después o antes del tratamiento principal local. La terapia neoadyuvante se refiere a cualquier quimioterapia inicial administrada antes de la cirugía o la irradiación, cuyo objetivo es mejorar la eficacia del tratamiento primario disminuyendo el tamaño del tumor, el estadio de malignidad o la presencia de lesiones micrometastásicas.

Las respuestas a la quimioterapia del cáncer pueden variar desde la paliación (remisión de los signos clínicos, a menudo sin un aumento sustancial del tiempo de supervivencia) hasta la remisión completa (ausencia de células tumorales clínicamente detectables y de todos los signos de malignidad). Históricamente, el porcentaje y la duración de las remisiones completas han sido los criterios para determinar el éxito de un protocolo antineoplásico particular.

La eficacia clínica de los agentes antineoplásicos depende del equilibrio entre la destrucción de células tumorales y la toxicidad para las células hospedadoras inherente a muchos de estos fármacos. Para la quimioterapia convencional frente al cáncer, cuanto más quimioterapia se administra, mayor es el número de células neoplásicas destruidas. Por tanto, el tratamiento convencional suele apuntar a la dosis máxima tolerada.

Debido a los estrechos índices terapéuticos de los agentes antineoplásicos, las dosis de los fármacos convencionales se basan frecuentemente en la superficie corporal más que en la masa corporal. Sin embargo, la evidencia sugiere que es mejor que los perros pequeños y los gatos se dosifiquen por peso corporal para evitar la sobredosis. Esto es especialmente cierto si el principal efecto tóxico es la depresión de la médula ósea. La correlación es mejor entre el peso corporal y estas intoxicaciones en animales que pesan <10 kg.

Los agentes antineoplásicos pueden administrarse por vía oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, tópica, intracavitaria, intralesional, intravesicular, intratecal o intraarterial. La vía elegida dependerá de cada fármaco y vendrá determinada por su toxicidad, por la localización, el tamaño y tipo de tumor, y por las limitaciones físicas.

Los fármacos antineoplásicos se suelen administrar en varias combinaciones de dosis y esquemas temporales; el régimen específico se conoce como protocolo. Un protocolo puede utilizar uno o hasta seis fármacos antineoplásicos distintos. La selección de un protocolo apropiado debe basarse en el tipo de tumor, el grado o la extensión de la malignidad, el estadio de la enfermedad, el estado del animal, las consideraciones económicas y los objetivos del tratamiento. Las preferencias de cada veterinario para el tratamiento de cada neoplasia también varían. Independientemente del protocolo elegido, el conocimiento del mecanismo de acción y de las toxicidades de cada agente terapéutico es esencial.

La combinación de distintos fármacos antineoplásicos ofrece varias ventajas. Se usan conjuntamente fármacos que actúan en distintos lugares o con mecanismos de acción distintos para potenciar la destrucción de las células tumorales. Si estos compuestos presentan efectos secundarios diferentes, la combinación no será más tóxica que los agentes administrados por separado. Las combinaciones que incluyen un fármaco de ciclo inespecífico administrado en primer lugar, seguido de otro específico de una fase, pueden ofrecer la ventaja de que las células que sobrevivan al tratamiento con el primer fármaco sean reclutadas para entrar en el ciclo celular y, por tanto, se vuelvan más sensibles al segundo fármaco. Otra ventaja del tratamiento combinado es la menor posibilidad de que se desarrolle resistencia al fármaco.

Al considerar el tratamiento con fármacos antineoplásicos, se deben considerar la calidad de vida del animal, el apoyo médico y nutricional, el control del dolor y las expectativas de los propietarios. Muchos propietarios que optan por tratar la neoplasia en sus mascotas tienen experiencia de primera mano con el cáncer ellos mismos o con miembros de la familia u otras personas que han tenido cáncer.

La discusión sobre la neoplasia en los animales de compañía debe hacerse con tacto y debe proporcionarse a los propietarios la información adecuada para tomar decisiones. La conversación incluye rutinariamente explorar las prioridades de tratamiento y explicar las diferencias en los perfiles de efectos adversos entre las especies veterinarias y los humanos.

La falta de respuesta a los agentes antineoplásicos puede producirse por varias razones. La resistencia farmacocinética se desarrolla cuando la concentración de un fármaco en la célula diana es menor que la necesaria para destruir la célula. Una concentración insuficiente del fármaco puede deberse a la alteración de las tasas de absorción, distribución, biotransformación o excreción del fármaco. Además, la perfusión irregular de un tumor puede proporcionar concentraciones subterapéuticas del fármaco y permitir la proliferación de células menos sensibles.

La resistencia citocinética se produce cuando la población de células tumorales no está completamente erradicada. Las razones para la erradicación incompleta incluyen células tumorales inactivas, intoxicación del hospedador que limita la dosis asociada con el tratamiento farmacológico y la incapacidad para lograr una tasa de destrucción del 100 % incluso con dosis terapéuticas. Las resistencias también pueden desarrollarse mediante mecanismos bioquímicos dentro de la propia célula tumoral que bloquean los mecanismos de transporte para la captación del fármaco, alteran los receptores diana o enzimas esenciales para la acción del fármaco, aumentan las concentraciones de metabolitos que antagonizan las acciones antineoplásicas de los fármacos o causan alteraciones genéticas o epigenéticas que dan lugar a una amplificación génica protectora o patrones alterados de reparación del ADN.

La resistencia adquirida a muchos fármacos puede ser consecuencia de la amplificación y sobreexpresión de un gen de resistencia a múltiples fármacos. Este gen codifica una proteína transmembrana que extrae eficazmente de la célula varios fármacos antineoplásicos estructuralmente diferentes. A medida que las concentraciones intracelulares disminuyen, la supervivencia de las células tumorales y la resistencia al tratamiento aumentan.

Los agentes antineoplásicos citotóxicos convencionales pueden agruparse según su mecanismo de acción bioquímico en las siguientes categorías generales: agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antibióticos antineoplásicos, agentes hormonales y otros agentes. Una selección de los fármacos clínicamente más relevantes utilizados en la medicina veterinaria se exponen a continuación en la tabla Características farmacológicas, indicaciones y toxicidad de los agentes antineoplásicos seleccionados, así como sus indicaciones, mecanismos de acción y toxicidad.

Los agentes alquilantes forman enlaces covalentes en los ácidos nucleicos, creando roturas tanto dentro de la cadena como entre cadenas que inhiben la síntesis de ADN y ARN. Los alquilantes monofuncionales transfieren un solo grupo alquilo y suelen dar lugar a una codificación errónea del ADN y a la rotura de la cadena. Los agentes alquilantes bifuncionales transfieren dos grupos alquilo y a menudo causan reticulación de las cadenas e inhibición de la replicación del ADN. Los agentes alquilantes individuales suelen ser inespecíficos del ciclo celular; sin embargo, son más potentes al final de las fases G₁ y S. Los agentes pueden clasificarse según su estructura química en los subgrupos de las mostazas nitrogenadas, las etilenaminas, los alquilsulfonatos, las nitrosoureas y los derivados del triazeno.

Los antimetabolitos son estructuralmente similares a las moléculas biológicas que son los componentes del ADN o enzimas importantes y otros cofactores necesarios para la síntesis del ADN. Estas moléculas falsificadas subvierten las rutas metabólicas normales de forma tóxica. Las acciones de estos fármacos son específicas de la fase S del ciclo celular. En el tratamiento del cáncer se utilizan tres subgrupos de antimetabolitos: los análogos del ácido fólico, de la pirimidina y de la purina.

Los inhibidores mitóticos ligan las tubulinas, los componentes principales de los microtúbulos, interrumpiendo así el procesamiento dinámico de los microtúbulos. Los alcaloides de la vinca evitan la polimerización de los dímeros de la tubulina. Los taxanos favorecen la polimerización de la tubulina e inhiben el desensamblaje de los microtúbulos. Ambas clases de fármacos ejercen sus efectos en la fase M y causan la detención del ciclo celular en la metafase.

Los agentes antineoplásicos convencionales que actúan principalmente sobre las células que se dividen rápidamente, independientemente de si estas células son normales o neoplásicas, producen múltiples efectos adversos o intoxicaciones alejados del objetivo principal del tratamiento. La mielosupresión es la intoxicación limitante de la dosis más común entre los agentes quimioterapéuticos convencionales en las especies veterinarias.

La neutropenia a menudo se produce 5-7 días después del tratamiento de muchos agentes; sin embargo, puede aparecer hasta 3 semanas después del tratamiento con algunos fármacos, como el carboplatino o la lomustina. La neutropenia grave puede poner en peligro la vida debido a un mayor riesgo de infección sistémica, a menudo por la translocación de la microbiota GI residente.

Se ha demostrado que la monitorización rutinaria con hemograma completo realizada en el momento de la concentración de neutrófilos más baja prevista, junto con el uso de antimicrobianos profilácticos, disminuye las tasas de hospitalización y muerte en pacientes humanos y veterinarios con cáncer. El umbral para el uso de antimicrobianos en un paciente afebril suele ser de 1000 neutrófilos/mcL. Los antimicrobianos recomendados tienen un buen espectro gramnegativo y no afectan a los anaerobios.

Los productos recombinantes son un recurso adicional disponible para controlar la mielosupresión e inmunosupresión inducidas por la quimioterapia antineoplásica. El factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinantes (G-CSF) se ha utilizado eficazmente para tratar la neutropenia en humanos, permitiendo así el aumento rutinario de la dosis de quimioterapia. Hasta que las formas recombinantes canina y felina de G-CSF estén disponibles comercialmente, el producto recombinante humano debe limitarse al uso de emergencia relacionado con la sobredosis de fármacos quimioterapéuticos o a la preparación de la médula ósea para el trasplante de células madre hematopoyéticas en perros y gatos, debido a que el uso a largo plazo (>2-3 semanas) o repetido de productos humanos recombinantes puede dar lugar a la formación de anticuerpos antifactor y a una disminución subsiguiente del número de células diana y, finalmente, al fallo de la médula ósea.

La anemia y la trombocitopenia no suelen ser intoxicaciones limitantes de la dosis clínicamente importantes; sin embargo, pueden aparecer como intoxicaciones acumulativas cuando las células progenitoras se agotan con la quimioterapia a largo plazo.

La toxicosis GI incluye disminución del apetito, náuseas, vómitos y diarrea. Las náuseas y la diarrea inducidas por la quimioterapia pueden ser agudas, aparecer durante las 24 horas posteriores a la administración del fármaco o bien retrasarse. Las náuseas y los vómitos tardíos suelen aparecer 2-5 días después del tratamiento. Los mecanismos de la emesis aguda y retardada son diferentes: la emesis aguda se desencadena por la liberación de serotonina de las células enterocromafines lesionadas; la emesis tardía está mediada por la sustancia P. Sin embargo, la fisiopatología es compleja, con acciones superpuestas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.

Los bloqueantes del receptor de serotonina (5HT3), como el ondansetrón, se han recomendado en humanos para la emesis aguda; y los inhibidores de la neurocinina 1 para la emesis retardada. Sin embargo, el citrato de maropitant inhibe las vías del vómito tanto centrales como periféricas bloqueando los receptores de la neurocinina 1 para evitar la activación del centro de la emesis. Se ha demostrado que el maropitant previene la emesis aguda relacionada con el cisplatino en perros y existe evidencia de que los inhibidores de la neurocinina 1 y los bloqueantes de 5HT3 pueden ser sinérgicos, o al menos aditivos, en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por fármacos.

El vómito agudo puede desarrollarse durante la administración de un fármaco emetógeno o de la administración de una quimioterapia, probablemente por la estimulación directa de la zona desencadenante de los quimiorreceptores. Existen varios fármacos destinados a prevenir estas intoxicaciones, como el dolasetrón, el ondansetrón y el citrato de maropitant. El dolasetrón y el ondansetrón actúan como antagonistas de la serotonina (5HT3) que intervienen centralmente en el cerebro para evitar la emesis. El citrato de maropitant es un fármaco oral o subcutáneo aprobado por la FDA para las náuseas o vómitos agudos en la medicina veterinaria. El maropitant actúa inhibiendo las vías centrales y periféricas del vómito, bloqueando los receptores de neurocinina 1 para evitar la activación del centro emético.

Otro antiemético común utilizado en oncología veterinaria es la metoclopramida, que antagoniza directamente los receptores de dopamina centrales y periféricos. La metoclopramida tiene el beneficio adicional de estimular la motilidad del tracto GI superior sin estimular las secreciones gástricas, biliares o pancreáticas. Este efecto puede ser útil en perros que desarrollan íleo secundario a la administración de vincristina.

En general, la toxicidad GI es más leve en los pacientes veterinarios con cáncer que en los humanos. Además, la estomatitis y la enteritis ulcerativa, problemas comunes en pacientes humanos con cáncer, rara vez se producen en perros y gatos.

Con algunos fármacos también pueden aparecer reacciones alérgicas y anafilácticas de forma inmediata, y pueden tratarse con antihistamínicos y corticoesteroides según sea necesario. En los casos más graves, está indicada la epinefrina y los fluidos IV.

Un efecto adverso exclusivo de la ciclofosfamida y de su análogo la ifosfamida es la irritación de la vejiga. La cistitis hemorrágica estéril puede ser el resultado de una inflamación química aséptica del urotelio de la vejiga causada por acroleína, un metabolito de la ciclofosfamida. La prevención de esta intoxicación es clave para su tratamiento: se puede administrar un diurético junto con la ciclofosfamida para aumentar el volumen de orina, diluyendo el metabolito tóxico una vez que llega a la vejiga. Además, la ciclofosfamida puede administrarse por la mañana para que los pacientes tengan varias oportunidades de orinar a lo largo del día para minimizar la cantidad de tiempo que la acroleína está en contacto con el revestimiento de la vejiga.

En pacientes con evidencia de cistitis hemorrágica estéril, se debe interrumpir permanentemente el uso de ciclofosfamida. El clorambucilo a menudo se sustituye por ciclofosfamida en esta situación. Aunque los signos clínicos de la cistitis hemorrágica estéril son a menudo autolimitantes, puede considerarse el tratamiento con fluidos, AINE, metilsulfonilmetano y DMSO intravesicular. El mesna es un fármaco que se une e inactiva los metabolitos urotóxicos de la ciclofosfamida dentro de la vejiga como preventivo. Se recomienda la administración conjunta de mesna con diuresis líquida cuando se utiliza la ifosfamida (un análogo de la ciclofosfamida) o la ciclofosfamida en dosis altas.

La cardiotoxicidad en oncología veterinaria está clínicamente limitada en gran medida al uso de doxorubicina. Los efectos cardiacos agudos son principalmente arritmias cardiacas transitorias que no son clínicamente importantes. La cardiotoxicidad acumulativa tardía relacionada con la dosis puede ser mortal y limita la dosis de por vida recomendada de doxorubicina en perros a 180 mg/m². El daño por radicales hidroxilo y la acumulación de especies reactivas de oxígeno están asociados con la unión de la doxorubicina al ADN cardiaco y el daño por radicales libres en las membranas miocárdicas. Se considera que una disminución inespecífica de la actividad mitocondrial de los cardiomiocitos es el principal mecanismo de lesión; sin embargo, la inhibición de la topoisomerasa II beta por la doxorubicina también puede influir.

La degeneración de los cardiomiocitos y la función sistólica ventricular izquierda subsiguiente pueden producir insuficiencia cardiaca congestiva que no responde al tratamiento. Dado que los efectos cardiotóxicos de la doxorubicina están relacionados con las concentraciones plasmáticas máximas (más que con el área bajo la curva), se recomienda una administración IV lenta durante 15-30 min para ayudar a disminuir la lesión cardiaca. El daño miocárdico causado por la doxorubicina también se puede prevenir mediante la coadministración de dexrazoxano, a una dosis 10 veces superior a la de la doxorubicina. En los gatos, la doxorubicina puede dar lugar a nefrotoxicidad acumulativa y debe evitarse o usarse con prudencia en gatos con insuficiencia renal preexistente.

Dado que la doxorubicina tiene un bajo margen de seguridad, se han desarrollado fármacos de nueva generación dirigidos específicamente a disminuir la cardiotoxicidad y están disponibles en medicina humana. Dos de estos, la idarubicina y la epirubicina, se han estudiado en perros y gatos; sin embargo, ninguno se suele usar en medicina veterinaria en EE. UU.

Una forma liposomal pegilada encapsulada de doxorubicina, denominada liposomas de doxorubicina HCl, se ha utilizado eficazmente tanto en la medicina humana como en la veterinaria. La formulación liposomal produce un mayor tiempo de circulación del fármaco y reduce la mielosupresión y la cardiotoxicosis. En los perros, la toxicosis limitante de la dosis de la doxorubicina liposomal es una reacción cutánea denominada eritrodisestesia palmoplantar. En los gatos, una nefrotoxicosis retardada es la toxicosis limitante de la dosis tanto de la doxorubicina convencional como de la liposomal.

Entre otras manifestaciones de toxicosis retardada está el daño tisular que se asocia a la extravasación de determinados fármacos, y la alopecia provocada por el daño en el folículo piloso, particularmente en razas que no mudan el pelo y cuyo crecimiento es continuo. Los efectos adversos en la espermatogénesis y teratogénesis pueden resultar preocupantes en los animales de cría.

La prevención y el tratamiento de las intoxicaciones son cruciales para el éxito del tratamiento con antineoplásicos. El establecimiento de valores analíticos basales antes del tratamiento puede identificar problemas potenciales, de modo que se puedan evitar los fármacos contraindicados. Algunos fármacos antineoplásicos no deben utilizarse cuando existen alteraciones en determinados órganos. Por ejemplo, la doxorubicina no debe emplearse en los perros con alteraciones de la función del ventrículo izquierdo, y el cisplatino está contraindicado en animales con la función renal alterada.