Farmacocinética de los antihelmínticos

Con pocas excepciones (p. ej., el albendazol, el oxfendazol y el triclabendazol), solamente se absorben cantidades limitadas de cualquiera de los benzimidazoles desde el tracto GI del hospedador. La absorción limitada está relacionada probablemente con la mala hidrosolubilidad de estos fármacos. La pequeña absorción que se produce suele ser rápida, se produce 2-7 h después de dosificar con flubendazol y 6-30 h después de dosificar con albendazol, fenbendazol y oxfendazol, y depende de la especie. Muchos de los benzimidazoles y sus metabolitos vuelven a pasar al tracto GI por difusión pasiva, pero la vía biliar es la ruta más importante de secreción y reciclaje de los benzimidazoles en el tracto GI.

Cierto número de benzimidazoles (p. ej., el febantel, el tiofanato y la netobimina) existen como profármacos, que se metabolizan en el organismo y originan el núcleo de carbamato de benzimidazol, biológicamente activo. El febantel se hidroliza en su metabolito activo, el febendazol, y la netobimina sufre procesos de reducción, ciclado y oxidación para dar lugar al sulfóxido de albendazol. Los benzimidazoles sulfóxidos como el oxfendazol y el sulfóxido de albendazol apenas se unen a la beta-tubulina de los parásitos y probablemente actúan como profármacos del fenbendazol y del albendazol, respectivamente. Los tiometabolitos presentan gran afinidad por la tubulina de los helmintos.

El metabolismo de los benzimidazoles es variable y puede alterar su actividad; p. ej., el albendazol se oxida rápida y reversiblemente a su forma sulfóxida. El sulfóxido puede oxidarse de forma irreversible a su sulfona, que es significativamente menos activa que el sulfóxido. De modo similar, el fenbendazol y el oxifendazol (sulfóxido de fenbendazol) son intercambiables, pero el producto de oxidación, la sulfona de fenbendazol, es menos activa y no se reduce a sulfóxido o tiometabolitos.

En los rumiantes, los benzimidazoles son más eficaces si se depositan en el rumen. La administración directa en el abomaso a través de la hendidura esofágica puede acortar la duración del fármaco al aumentar la tasa de excreción en las heces, lo que podría reducir su eficacia. Por ejemplo, la entrada inmediata de oxfendazol en el abomaso tras su administración reduce del 91 % al 45 % su eficacia contra cepas de Haemonchus contortus resistentes a tiabendazol. El rumen actúa como depósito del fármaco, a partir del cual pueden mantenerse las concentraciones plasmáticas, lo que ralentiza el paso del fármaco no absorbido a través del tracto GI.

La absorción y la excreción del levamisol es rápida y no se ve afectada por la vía de administración o la gotera esofágica, ya que es altamente soluble. En el ganado vacuno, las concentraciones sanguíneas máximas de levamisol se alcanzan <1 h tras la administración SC. Estas concentraciones disminuyen rápidamente; el 90 % de la dosis total se excreta en 24 h, principalmente por la orina.

El tartrato de pirantel (o citrato) se absorbe bien en el cerdo y el perro, y peor en los rumiantes. La sal de pamoato (sinónimo de embonato) del pirantel es poco soluble en agua; esto ofrece la ventaja de una absorción reducida desde el intestino, permitiendo así que el fármaco llegue eficazmente a los parásitos en el intestino grueso, por lo que este fármaco es útil para caballos y perros. El metabolismo del pirantel es rápido y los metabolitos se excretan rápidamente en la orina (40 % de la dosis en el perro); parte del fármaco inalterado se excreta en las heces (principalmente en rumiantes). Las concentraciones máximas en sangre por lo general se alcanzan 4-6 h después de la administración PO.

El morantel es el éster metílico análogo del pirantel, y en los rumiantes tiende a ser más seguro y eficaz que el pirantel. Se absorbe rápidamente desde el intestino delgado superior de las ovejas y se metaboliza rápidamente en el hígado; ~17 % de la dosis inicial se excreta en la orina como metabolitos dentro de las 96 h posteriores a la administración.

Las lactonas macrocíclicas son hidrofóbicas, característica importante de esta clase de antihelmínticos. Al margen de su vía de administración, las lactonas macrocíclicas se distribuyen por todo el organismo y parte se concentran en el tejido adiposo. El tejido hepático contiene el residuo más alto durante más tiempo, lo que refleja la ruta de eliminación. Aunque la magnitud de lipofilicidad difiere entre los distintos compuestos químicos, la vascularización limitada y la renovación celular lenta de la grasa corporal, además de la tasa lenta de intercambio o liberación de los fármacos desde este tejido, prolonga la permanencia del fármaco en el plasma periférico. La ivermectina es discutiblemente lactona macrocíclica menos lipofílica, con la posible excepción de la eprinomectina. La moxidectina es ~100 veces más lipofílica que la ivermectina. La doramectina es menos lipofílica que la moxidectina pero más que la ivermectina o la eprinomectina.

La ivermectina fue la primera lactona macrocíclica disponible comercialmente y es la que se ha estudiado de manera más extensa. Cuando se administra en IV, la ivermectina tiene una semivida de eliminación de 32-178 h, dependiendo de la especie. Pese a que la pauta de dosificación para la formulación inyectable en cerdos (300 mcg/kg) es mayor comparada con el ganado vacuno (200 mcg/kg), la concentración máxima (C_max) y el área bajo la curva (AUC) en el plasma periférico en los cerdos son aproximadamente un tercio que las observadas en el ganado vacuno. Aunque la semivida de eliminación de la ivermectina sea de una duración parecida en administración IV y SC, la lenta absorción desde el lugar de la inyección puede ampliar el perfil tiempo-concentración, y la C_max en el plasma periférico del ganado vacuno no se produce hasta las 96 h. La C_max y el AUC en los cerdos y cabras son considerablemente menores que en el ganado vacuno, caballos y ovejas. Los cerdos, y posiblemente las cabras, pueden metabolizar la ivermectina a mayor velocidad que otras especies.

En los rumiantes, las lactonas macrocíclicas, así como los benzimidazoles, son más eficaces si se depositan directamente en el rumen. Se ha descrito una disminución de la C_max y del AUC de la ivermectina de 3-4 veces tras la administración intraabomasal con respecto a la administración intrarruminal. Con esta misma ruta de administración, se ha reducido de manera significativa, de 23 a 4 h, el tiempo para alcanzar la concentración máxima.

Las concentraciones de ivermectina son elevadas en las muestras de contenido digestivo tomadas en las porciones distales del intestino, lo que indica que la secreción biliar es una vía importante en la aclaración de las lactonas macrocíclicas. Esta ruta se ha demostrado de manera concluyente para el aclaramiento de compuestos de benzimidazol. La concentración elevada y extensa en la bilis se ve afectada por un intercambio prolongado del fármaco desde las reservas de lípidos y por el reciclaje enterohepático de los componentes biliares a través de las reservas biliares y portales. Las lactonas macrocíclicas se excretan fundamentalmente en las heces, y el resto (<10 %) en la orina. Las lactonas macrocíclicas más lipofílicas se excretan también en la leche.

La secreción hepática y biliar es especialmente relevante en los fármacos activos frente a parásitos adultos de Fasciola spp. Se ha observado que los efectos fasciolicidas de las salicilanilidas (como la rafoxanida) en las ovejas dependen de la duración del fármaco en plasma, lo que influye en su transporte a todo el organismo así como en su tasa de eliminación. El closantel, la rafoxanida y la oxiclozanida tienen semividas terminales prolongadas en ovejas (14,5, 16,6 y 6,4 días, respectivamente), que se relacionan con la elevada unión a proteínas plasmáticas (>99 %) de estos tres fármacos. Los residuos en el hígado son detectables durante semanas tras la administración. Sin embargo, la persistencia de estos compuestos se relaciona con la necesidad de periodos de supresión más prolongados. La oxiclozanida también se une a proteínas plasmáticas y se metaboliza posteriormente en el hígado al glucurónido con actividad antihelmíntica, y se excreta en concentraciones elevadas a través del conducto biliar, donde se encuentran los gusanos maduros.

Los gusanos inmaduros presentes en el parénquima hepático ingieren principalmente hepatocitos que contienen poca cantidad de antihelmíntico; la unión a las proteínas plasmáticas limita la entrada del fármaco en las células del tejido. A medida que los gusanos crecen y migran a través del hígado, ocasionan hemorragias extensas y entran en contacto con el antihelmíntico unido a las proteínas plasmáticas. Cuando los parásitos llegan a los conductos biliares, se encuentran en los principales canales de excreción de los metabolitos activos de los fasciolicidas, y quedan expuestos a concentraciones tóxicas. Esto podría explicar por qué el gusano maduro es más vulnerable que el inmaduro a la mayoría de los fasciolicidas. Al encontrarse concentraciones mayores de fasciolicidas y de sus metabolitos en las heces que en la orina, es razonable suponer que los conductos biliares sean las principales vías de excreción de estos antihelmínticos.

Es importante comprender la farmacocinética de los antihelmínticos prescritos. Por ejemplo, el notroxilino tiene una gran eficacia frente a F hepatica en el ganado vacuno y ovino y frente a H contortus, pero debido a que las bacterias del rumen metabolizan y destruyen la actividad del nitroxinilo, este fármaco debe inyectarse.

Después de la administración oral, el monepantel se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo y se metaboliza en mayor medida en 4 h en monepantel sulfona. La sulfona expresa una actividad antihelmíntica in vitro similar a la de la molécula original y es responsable del efecto antihelmíntico en los animales, ya que el 95 % de la dosis administrada se metaboliza en la sulfona. La C_max del monepantel sulfona fue 4 veces mayor que la medida para el compuesto original. Tras la administración PO en ovejas de la dosis recomendada de 2,5 mg/kg, la semivida de eliminación del metabolito de la sulfona en plasma fue de 48,7 h, con un tiempo medio de permanencia de 79,3 h. Aproximadamente el 27 % de la dosis administrada se excreta a través de las heces en forma de derivado de sulfona. La cantidad restante se metaboliza y se excreta parcialmente a través de la orina (hasta el 30 % de la dosis administrada). Además de la sulfona, el monepantel original contribuye a la actividad antihelmíntica contra los nematodos del abomaso, porque la concentración del monepantel original es considerablemente más alta en el abomaso que en el plasma.

Se han realizado estudios en ratas para evaluar la distribución general, el metabolismo y los patrones de excreción del emodepside después de la administración PO o IV. La biodisponibilidad tras la administración oral es de ~50 %. El emodepside se distribuye por todo el organismo, pero las concentraciones más altas se encuentran en los tejidos grasos, donde forma un depósito que se libera lentamente. El emodepside se excreta predominantemente a través de la bilis y luego se elimina en las heces. Aproximadamente la mitad de la dosis administrada se excreta en las primeras 24 h. La semivida de eliminación tras la administración tanto PO como IV es de 39-51 h. Aproximadamente el 45-56 % de la dosis administrada se excreta inalterada, el resto en forma de metabolitos inactivos. Después de la administración tópica en gatos, el emodepside se absorbe lentamente en el torrente sanguíneo. Los niveles máximos se alcanzan 2-3 días después del tratamiento. La absorción tras la administración oral en perros es mayor si se administra a animales alimentados.

La farmacocinética demuestra que después de una única administración oral, las concentraciones máximas de derquantel se alcanzaron a las 4,2 h. La semivida terminal del derquantel fue de 9,3 h y la biodisponibilidad absoluta fue del 56,3 %. El metabolismo del derquantel es extenso y complejo. El derquantel sufre biotransformación a un gran número de metabolitos en un periodo corto de tiempo y, como resultado, se ha encontrado una gran variación en los metabolitos en los tejidos y a lo largo de los periodos de tiempo.

El praziquantel se absorbe rápidamente y casi en su totalidad desde el tracto GI. Tras la absorción, el praziquantel se distribuye a todos los órganos, se cree que vuelve a entrar en la luz intestinal a través de la bilis y la mucosa en los perros. El praziquantel se hidroxila rápidamente a las formas inactivas en el hígado y se secreta en la bilis. Tiene un margen de seguridad amplio.