Los antihelmínticos deben ser selectivamente tóxicos para el parásito. Esto se consigue por lo general inhibiendo procesos metabólicos vitales para el parásito, pero que no lo sean o que no existan en el hospedador, o gracias a propiedades farmacocinéticas inherentes al compuesto, que hagan que el parásito quede expuesto a unas concentraciones mayores del antihelmíntico que las células del hospedador. Aunque no se comprende completamente el modo de acción de muchos antihelmínticos, sí suelen ser conocidos los sitios de acción y los mecanismos bioquímicos de muchos de ellos. Los helmintos parásitos deben mantener un lugar de alimentación apropiado, y los nematodos y trematodos necesitan ingerir activamente y desplazar alimentos a través de su tracto digestivo para conservar un estado energético adecuado; esto y los procesos reproductivos requieren una adecuada coordinación neuromuscular. Los parásitos también deben mantenerse en homeostasis pese a las reacciones inmunitarias del hospedador. La base farmacológica del tratamiento antihelmíntico suele implicar la interferencia en la integridad de las células del parásito, en su coordinación neuromuscular o en sus mecanismos protectores frente a la inmunidad del hospedador, lo que provoca la desnutrición, parálisis y expulsión o digestión del parásito.
Integridad celular:
Varias clases de antihelmínticos deterioran la estructura, la integridad o el metabolismo celular: 1) inhibidores de la polimerización de la tubulina (benzimidazoles y probenzimidazoles, que se metabolizan in vivo en benzimidazoles activos y actúan así de la misma forma), 2) desacopladores de la fosforilación oxidativa (salicilanilidas y fenoles sustituidos) y 3) Inhibidores de enzimas de la vía glucolítica (clorsulón).
Los benzimidazoles inhiben la polimerización de la tubulina; se cree que el resto de los efectos observados, incluyendo la inhibición del transporte y metabolismo energético, son consecuencia de la despolimerización de los microtúbulos. La inhibición de estos aspectos secundarios parece ser esencial para el efecto letal sobre los parásitos. Los benzimidazoles consumen progresivamente las reservas energéticas e inhiben la excreción de los productos de desecho y factores protectores de las células parásitas; por ello, un importante hecho en su eficacia es prologar el tiempo de contacto entre el fármaco y el parásito. Puede existir resistencia cruzada entre todos los integrantes de este grupo, ya que actúan sobre el mismo receptor proteico, la beta-tubulina, que se encuentra modificada en los microorganismos resistentes, de modo que ninguno de los benzimidazoles puede unirse con alta afinidad al receptor.
En las salicilanilidas y los fenoles sustituidos, que son sobre todo fasciolicidas, se ha demostrado un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Estos compuestos actúan como canales de protones, permitiendo que los iones hidrógeno pasen a través de la membrana mitocondrial interna. Aunque algunas mitocondrias aisladas de nematodos son sensibles, muchos fasciolicidas no son eficaces in vivo frente a los nematodos, probablemente debido a la falta de captación del fármaco. Los nematodos hematófagos son la excepción; por ejemplo, Haemonchus y Bunostomum.
El clorsulón se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo. Al ser ingerido por Fasciola hepática (en plasma y unido a eritrocitos), el parásito muere al inhibirse su glucólisis e interrumpirse la producción de energía celular.
Coordinación neuromuscular:
Se puede interferir en este proceso inhibiendo la degradación de neurotransmisores, o bien imitando o potenciando sus efectos. El resultado es que el parásito se paraliza. La parálisis espástica y flácida de un helminto intestinal permite que la acción peristáltica normal del hospedador lo expulse. Las categorías específicas incluyen fármacos que actúan a través de un receptor de latrofilina presináptica (emodepside), varios receptores nicotínicos de la acetilcolina (agonistas: imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas; modulador alostérico: monepantel; antagonista: espiroindoles), canales de cloruro activados por glutamato (avermectinas, milbemicinas), canales de cloruro activados por GABA (piperazina), o por inhibición de las acetilcolinesterasas (cumafós, naftalofós).
Los organofosforados inhiben muchas enzimas, especialmente la acetilcolinesterasa, al fosforilar lugares de esterificación. La fosforilación bloquea la transmisión nerviosa colinérgica del parásito, produciendo una parálisis espástica. La sensibilidad de las colinesterasas por hospedador y parásito varía, al igual que la sensibilidad de estas diferentes especies a los organofosforados.
Los imidazotiazoles son antihelmínticos nicotínicos que actúan como agonistas en los receptores nicotínicos de los nematodos. Su actividad antihelmíntica se atribuye principalmente a su actividad estimulante del ganglión (colinomimética); asimismo estimula estructuras análogas a las del ganglión en las células musculares somáticas de los nematodos. Esta estimulación da como resultado primero contracciones musculares sostenidas, seguidas por un bloqueo neuromuscular despolarizante que da lugar a parálisis. El hexametonio, un bloqueador ganglionar, inhibe la acción del levamisol.
El monepantel, el único derivado de aminoacetonitrilo disponible comercialmente, es un agonista directo del canal mptl-1, que es un canal homomérico que pertenece a la familia DEG-3 de receptores nicotínicos de la acetilcolina. La unión del monepantel al receptor da lugar a un flujo constante e incontrolado de iones y finalmente a una despolarización de las células musculares, lo que conduce a una parálisis irreversible de los nematodos. Estos receptores son los únicos que se encuentran solo en los nematodos.
El derquantel, un miembro semisintético de la clase de antihelmínticos espiroindol, es un antagonista de los receptores nicotínicos de la acetilcolina del subtipo B localizados en la unión neuromuscular del nematodo; inhibe los canales del 45-pS, lo que provoca una parálisis flácida de los nematodos.
La piperazina actúa como bloqueador de la transmisión neuromuscular del parásito al hiperpolarizar la membrana del nervio, lo que provoca una parálisis flácida. También bloquea la producción de succinato en el parásito. Los parásitos paralizados y carentes de energía se expulsan por peristalsis.
Las lactonas macrocíclicas actúan uniéndose a un receptor del canal de cloro con receptores de glutamato en las células nerviosas de nematodos y de artrópodos. Esto hace que el canal se abra y permita la entrada del ion cloro. Las diferentes subunidades de canales de cloro pueden presentar una sensibilidad variable a las lactonas macrocíclicas y tener lugares de expresión diferentes, lo que podría explicar los efectos de parálisis que producen las lactonas macrocíclicas en los diferentes sistemas neuromusculares a distintas concentraciones. Las lactonas macrocíclicas paralizan la faringe, la pared abdominal y los músculos uterinos de los nematodos. La parálisis (flácida) de la pared corporal puede ser crítica para producir una expulsión rápida, aunque la parálisis del músculo faríngeo es más sensible. La motilidad se puede recuperar en la medida en que disminuye la concentración de lactona macrocíclica, pero la parálisis de la faringe y la inhibición de la alimentación resultante pueden perdurar más allá de la parálisis corporal y contribuir a la muerte de los gusanos. Ninguna de las lactonas macrocíclicas es activa frente a cestodos o trematodos, probablemente debido a que estos parásitos no tienen un receptor en el canal de cloro con compuerta de glutamato. El emodepside actúa presinápticamente en la unión neuromuscular, donde se une a un receptor similar a la latrofilina. Este receptor pertenece al grupo de los denominados receptores acoplados a proteína G. La estimulación del receptor similar a la latrofilina por el emodepside activa una cascada de transducción de señales a través de la proteína Gq y la fosfolipasa C, lo que causa un incremento en los niveles intracelulares de calcio y diacilglicerol. Al final de la cascada de transducción de señales, las vesículas que contienen neuropéptidos inhibidores se fusionan con las membranas presinápticas. Después de la fusión de estas membranas, los neuropéptidos inhibidores pueden liberarse en la hendidura sináptica para luego estimular un receptor postsináptico. Los hallazgos recientes indican que un segundo objetivo del emodepside es el canal de potasio activado por calcio slo-1. Las uniones a los receptores de latrofilina y los canales de iones slo-1 conducen a la inhibición del bombeo faríngeo, parálisis y muerte.
El mecanismo de acción del praziquantel no es seguro, pero causa rápidamente lesión tegumental y contracción muscular paralítica de los cestodos, seguida de su muerte y expulsión.
