La mayoría de los antihelmínticos tienen amplios márgenes de seguridad, es decir, la dosis que se puede administrar a un animal sin causar efectos adversos es muy superior a la dosis recomendada. El amplio margen de seguridad de los benzimidazoles se debe a una mayor afinidad selectiva por la beta-tubulina parasitaria que por los tejidos de mamíferos. No obstante, esta toxicidad selectiva no es absoluta, pueden aparecer algunos efectos tóxicos basados en la actividad antifúngica (teratogenicidad o embriotoxicidad) en las especies destinatarias, y algunos benzimidazoles, según la dosis, están contraindicados al principio de la gestación.
El indice de seguridad (IS) no es tan amplio para el levamisol (IS = 4-6) ni para la mayoría de los productos químicos activos contra gusanos hepáticos (SI = 3-6). La toxicidad del levamisol en mamíferos se observa con mayor frecuencia que con los benzimidazoles, aunque no suelen observarse signos de toxicidad, salvo cuando se excede la dosis terapéutica normal. La toxicidad del levamisol en el animal hospedador es en gran parte una extensión de su efecto antiparasitario, es decir, signos de tipo colinérgico de salivación, temblores musculares, ataxia, incontinencia urinaria, defecación y colapso. En la intoxicación letal por levamisol, la causa inmediata de la muerte es la asfixia por insuficiencia respiratoria. El sulfato de atropina puede aliviar estos signos clínicos en el animal hospedador. El levamisol puede ocasionar cierta inflamación en el lugar de inyección SC, que por lo general es pasajera. La toxicidad aumenta si se administran al mismo tiempo otros fármacos anticolinérgicos (p. ej., organofosforados).
Debido a su baja absorción intestinal, las tetrahidropirimidinas tienen un alto margen de seguridad. Los efectos adversos (vómitos en perros y gatos) son raros. La toxicidad aumenta cuando se usan simultáneamente otros fármacos colinérgicos (p. ej., levamisol, organofosforados).
El margen de seguridad de los organofosforados suele ser menor que el de los benzimidazoles, y debe prestarse gran atención a las dosis. Por lo general, su toxicidad es aditiva, por ello debe evitarse el uso simultáneo de otros fármacos inhibidores de colinesterasa. La atropina y el 2-PAM se usan como antídotos de la intoxicación por organofosforados (también ver Toxicosis por organofosforados en animales). Los organofosforados también pueden ser peligrosos para las personas. Al ser liposolubles, se absorben fácilmente por la piel inalterada. Los aerosoles, los collares y los jabones de organofosforados que se usan para animales pequeños pueden representar un peligro significativo para los niños pequeños tras una ingestión, inhalación o absorción cutánea.
Las lactonas macrocíclicas no suelen afectar negativamente a los mamíferos. El IS para las lactonas macrocíclicas es típicamente amplio, pero tanto la abamectina como la moxidectina están contraindicadas en terneros y potros de <4 meses de edad, respectivamente, debido al margen estrecho de seguridad de estas variedades. Por otra parte, una administración única de ~10 veces la dosis terapéutica recomendada o bien una administración múltiple de 3 veces la dosis terapéutica recomendada no tienen ningún efecto secundario en los animales hospedadores sanos.
La inocuidad en los mamíferos parece depender de la actividad de la glucoproteína P en la barrera hematoencefálica. La deficiencia de la glucoproteína P en ciertos animales disminuye la capacidad de bombear avermectinas, milbemicinas y otros fármacos a través de las membranas celulares. El efecto neto es un aumento en la biodisponibilidad sistémica, porque los animales deficientes en la glucoproteína P no son capaces de bombear activamente las lactonas macrocíclicas fuera del SNC o procesar eficazmente estos fármacos. Esto disminuye la capacidad de redistribuir, metabolizar y excretar lactonas macrocíclicas, así como fármacos antineoplásicos, opioides, acepromacina, digoxina y ondansetrón, dando lugar a una toxicidad con lo que se consideraría una dosis normal en la mayoría de los animales. Se han registrado casos de depresión en el SNC en razas de ganado vacuno (Murray Grey) y en algunos perros de múltiples razas, pero esto fue por primera vez descrito en Collies puros y sus cruces. Los signos nerviosos (reacciones idiosincrásicas) incluyendo depresión, debilidad muscular, ceguera, coma y muerte se han observado cuando se administran altas dosis.
Dado que las salicilanilidas, los fenoles sustituidos y las amidas aromáticas son desacopladores de la fosforilación oxidativa, sus IS son menores que los de muchos otros antihelmínticos. Sin embargo, son seguros si se utilizan siguiendo las indicaciones. Los efectos adversos se observan con mayor frecuencia en animales sometidos a mucho estrés, con deficiencias nutritivas o metabólicas, o con infecciones parasitarias graves. Con frecuencia se observa una ligera pérdida del apetito y heces blandas tras el tratamiento con las dosis recomendadas. Las dosis elevadas pueden provocar ceguera, hipertermia, convulsiones y muerte, que son los signos clásicos de un desacoplamiento de la fosforilación.
Los derivados del aminoacetonitrilo tienen su acción sobre un receptor específico de nematodos que no se encuentra presente en los mamíferos y otros organismos. Debido a este modo de acción específico, el monepantel tiene un perfil de seguridad muy favorable. El monepantel se ha administrado a corderos en dosis hasta 30 veces superiores a la dosis recomendada sin efectos adversos. Además, la administración PO repetida de monepantel a tres veces la dosis recomendada cada 5 días durante un ciclo reproductivo completo no se asoció con ningún efecto adverso relacionado con el tratamiento sobre el rendimiento reproductivo de los carneros u ovejas o sobre la viabilidad de sus crías, y fue sistémicamente muy bien tolerado.
El emodepside parece tener baja toxicidad aguda en diversas especies de animales de laboratorio y cuando se administra por diversas vías. Aunque los signos evidentes de toxicidad incluyen una función neurológica y respiratoria deprimida, solo se producen a dosis muy superiores a la dosis terapéutica recomendada en gatos. El tratamiento repetido a tres veces la dosis terapéutica fue tolerado en hembras gatas gestantes y lactantes, por lo que no se prevén efectos adversos sobre la función reproductiva de las hembras y/o la salud del gatito cuando el producto se administra a la dosis de tratamiento recomendada. La seguridad en perros se estableció solo para cachorros de ≥12 semanas de edad.
La combinación de derquantel y abamectina no produjo ningún efecto clínico adverso en ovejas y corderos en condiciones de campo, aparte de una tos leve y transitoria que se ha descrito con frecuencia.
