Diseño de las pautas posológicas para animales

El diseño de un régimen de dosificación comienza con una evaluación de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de un agente antibacteriano frente un microorganismo patógeno determinado. La eficacia antimicrobiana (o índice farmacodinámico) está determinada por varios criterios y depende de las propiedades de cada antimicrobiano. Para los antimicrobianos dependientes del tiempo (p. ej., betalactámicos, carbapenémicos, cloranfenicol, sulfamidas, tetraciclinas y macrólidos), las concentraciones plasmáticas o tisulares del fármaco deben permanecer por encima de la CMI durante la mayoría (50-75 %) del intervalo de dosificación.

En animales inmunocomprometidos, o para algunos antimicrobianos bacteriostáticos, el tiempo que las concentraciones plasmáticas o tisulares del fármaco permanecen por encima de la CMI puede necesitar acercarse al 90-100 % del intervalo de dosificación, requiriendo infusiones continuas o pautas de dosificación extremadamente frecuentes. Para las infecciones que están secuestradas en sitios protegidos, los antimicrobianos que suelen ser dependientes del tiempo pueden requerir concentraciones plasmáticas elevadas para crear un gradiente de concentración suficiente para entrar en el sitio. En esas situaciones, puede ser necesario el uso de las relaciones entre la concentración plasmática máxima y la CMI (proporción C_maxC_máx:CMI) o entre el área bajo la curva concentración-tiempo del fármaco libre de 0-24 horas y la CMI (proporción AUC_0-24:CMI) que son más características de los antimicrobianos dependientes de la concentración.

Para los antimicrobianos dependientes de la concentración (p. ej., metronidazol, aminoglucósidos y enrofloxacino), la proporción de C_max:CMI durante un intervalo de dosificación es la variable de interés. Además, los antimicrobianos dependientes de la concentración (p. ej., lincosamidas, glucopéptidos, metronidazol, fluoroquinolonas y aminoglucósidos) pueden mostrar una dependencia del tiempo, donde la relación AUC_0-24:CMI puede proporcionar una caracterización más precisa de los efectos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD). Las proporciones C_max:CMI o AUC_0-24:CMI óptimas dependen de los antimicrobianos. Para las fluoroquinolonas, la proporción AUC_0-24:CMI considerada mínimamente eficaz es de 125 para microorganismos gramnegativos y de 55 para microorganismos grampositivos. Para la amikacina, la proporción AUC_0-24:CMI considerada mínimamente efectiva es de 75. En el caso de algunas bacterias con CMI muy elevadas, puede que no sea factible alcanzar un índice PK/PD óptimo, por lo que se deben considerar antimicrobianos alternativos o un tratamiento combinado en esos casos.

Para compensar la distribución tisular y el efecto de los factores del hospedador sobre los antibióticos, las dosis de la mayoría de fármacos deben conseguir concentraciones plasmáticas varias veces superiores a la CMI dependiente de la concentración o del tiempo calculada en los tejidos o fluidos infectados. Para los fármacos dependientes de la dosis, la eficacia aumenta aumentando la dosis; para los fármacos dependientes del tiempo, la eficacia se mejora aumentando la dosis y acortando el intervalo de dosificación o eligiendo un fármaco con una semivida larga.

Cómo se establece un régimen d...

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Monitoreo terapéutico de fárma...

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En el entorno actual de enfermedades infecciosas, el diseño apropiado de un régimen de dosificación no debe depender de las dosis etiquetadas, sino más bien del acceso a la información relativa a la farmacodinámica actual del microbio infectante (es decir, la CMI del patógeno cultivado del paciente o la MIC₉₀ de una muestra de población del patógeno recogida del animal diana) y la farmacocinética de ese fármaco en las especies diana. Los parámetros farmacocinéticos apropiados sobre los que debe diseñarse la pauta posológica incluyen C_max, para los fármacos dependientes de la concentración, y C_max y semivida de eliminación de los fármacos dependientes del tiempo. La información que respalda el diseño de las pautas de dosificación a menudo se puede encontrar en la literatura.

Por ejemplo, si la MIC₉₀ de una E coli aislada para amikacina (un fármaco dependiente de la concentración) en un potro es de 4 mcg/mL, se debe seleccionar una dosis para que las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco alcancen un mínimo de 40-48 mcg/mL, lo que equivale a una relación C_max:CMI de entre 10:1 y 12:1.

Tanto los potros sanos como los sépticos alcanzaron una concentración máxima de al menos 40,0 mcg/mL cuando se trataron con amikacina a 25 mg/kg, IV, cada 24 horas.1 Además, dado que los efectos nefrotóxicos de la amikacina requieren una concentración mínima (valle) de >3 mcg/mL, se debe realizar una monitorización terapéutica del fármaco (MTF) para asegurarse de que se alcanzan las concentraciones máximas y mínimas después de la administración repetida de aminoglucósidos como la amikacina. La MTF de los potros hospitalizados a los que se les administraron 25 mg/kg de amikacina, IV, cada 24 horas, reveló que las concentraciones mínimas <3 mcg/mL pueden no alcanzarse en pacientes críticamente enfermos.

En pacientes con disminución del aclaramiento renal, como en los casos de lesión renal aguda, la acumulación de aminoglucósidos puede producir efectos nefrotóxicos, incluso con las pautas posológicas establecidas. En pacientes con enfermedad renal, la depuración de creatinina se correlaciona bien con la depuración de fármacos que se eliminan principalmente por los riñones. Por esta razón, los ajustes de dosis que alargan el intervalo de dosificación (el método de extensión del intervalo) pueden ser los más apropiados para los aminoglucósidos, para lograr concentraciones mínimas adecuadas y mantener una relación C_max:CMI óptima. Con la administración de aminoglucósidos, la prolongación de las concentraciones subterapéuticas hasta alcanzar concentraciones mínimas adecuadas no es perjudicial, debido al efecto posantimicrobiano prolongado de esta clase. El método de extensión del intervalo se puede calcular a partir de la concentración de creatinina sérica del paciente (Cr):

Intervalo ajustado = Intervalo normal[1/(Cr sérica normal/Cr sérica del paciente)]

o la depuración de creatinina del paciente:

Intervalo ajustado = Intervalo normal[1/(Depuración de Cr del paciente/Depuración normal de Cr)]

Por tanto, si un potro tiene una concentración de creatinina sérica de 3 mg/dL y la concentración normal de creatinina es de 1,5 mg/dL, el método de extensión del intervalo indica que un intervalo de dosis de 48 horas es el más apropiado para este paciente. Aunque la semivida de eliminación de los fármacos de eliminación renal suele permanecer estable hasta que hay una disminución del 30-40 % en el aclaramiento de creatinina, las fórmulas de ajuste de dosis pueden no ser exactas para las determinaciones séricas de creatinina >4 mg/dL. Por estas razones, la MTF se recomienda en pacientes tratados con aminoglucósidos de los que se sospecha o se sabe que tienen una lesión renal aguda o una enfermedad renal crónica, para determinar con mayor precisión la necesidad de ajustar el intervalo de dosis.

La cefalexina es un fármaco dependiente del tiempo. Si Staphylococcus pseudintermedius cultivado a partir de una biopsia de piel en un perro tiene una CMI de 2 mcg/mL, entonces el régimen de dosificación debe seleccionarse para asegurar que las concentraciones del fármaco sean >2 mcg/mL para al menos el 50-75 % (lo ideal es el 100 %) del intervalo de dosificación. La semivida de los tres fármacos es de 3 horas en perros. Los datos publicados en la literatura para perros indican que una dosis de cefalexina de 22 mg/kg, PO, alcanzará una C_max de 25 mcg/mL. En una semivida, las concentraciones (en mcg/mL) disminuirán a 12,5; en la segunda semivida, a 6,25; en la tercera, a 3,125; y las concentraciones estarán por debajo del objetivo en la cuarta semivida o después de 12 horas. Por tanto, pueden transcurrir tres semividas de eliminación, o 9 horas, antes de alcanzar la CMI deseada, y la siguiente dosis debe administrarse a las 12 horas. Para los fármacos dependientes del tiempo, acortar el intervalo suele ser más rentable que aumentar la dosis, especialmente para fármacos con una semivida corta (es decir, por cada semivida que se añada al tiempo que las concentraciones del fármaco permanecen mayores que la CMI, la dosis debe duplicarse).

La amoxicilina (con o sin ácido clavulánico) ha sido un fármaco popular de bajo nivel en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario y de los tejidos blandos. Para la amoxicilina con ácido clavulánico, una dosis de 13,2 mg/kg, PO, alcanza una concentración plasmática de amoxicilina de 6 mcg/mL. Suponiendo una CMI de 2 mcg/mL, solo pueden transcurrir dos semividas antes de que las concentraciones caigan por debajo de la CMI. La semivida de la amoxicilina con ácido clavulánico es de solo 1-2 horas. Dada su corta semivida, la amoxicilina puede no ser una elección apropiada para todas las infecciones de tejidos blandos y, si se usa, puede ser necesario administrarla al menos cada 8 horas, según la CMI. Sin embargo, debido a que se excreta en la orina, es una buena primera opción para tratar las infecciones no complicadas del tracto urinario, siempre que la orina se retenga en la vejiga.