El tratamiento con combinaciones antimicrobianas puede ser beneficioso en ciertos casos, como para tratar infecciones bacterianas mixtas en las que los microorganismos no son sensibles a un agente común, para lograr una actividad antimicrobiana sinérgica frente a cepas particularmente resistentes (p. ej., Pseudomonas aeruginosa), o para disminuir el riesgo de resistencia a los antimicrobianos (o superarlo). En general, las combinaciones antimicrobianas son más apropiadas con una infección mixta o cuando se debe hacer una selección empírica en una situación potencialmente mortal.
El uso de agentes antimicrobianos en combinación da lugar a efectos aditivos o sinérgicos. Los mejores ejemplos son la combinación de ácido clavulánico con amoxicilina o ticarcilina (o sulbactam con ampicilina), en la que el primer agente previene la destrucción de la betalactamasa del segundo agente, o la combinación de una diaminopirimidina como la trimetoprima o la ormetoprima con una sulfamida. Puede emerger también un antagonismo microbiano, en ocasiones con consecuencias graves.
En general, los compuestos bacteriostáticos actúan de forma aditiva unos con otros, mientras que los bactericidas suelen ser sinérgicos cuando se combinan. Sin embargo, los efectos de varios antibióticos bactericidas se reducen sustancialmente cuando se usan simultáneamente con compuestos que impiden el crecimiento microbiano, o con fármacos "bacteriostáticos" (p. ej., la mayoría de los inhibidores ribosomales). Esto es únicamente una guía general; se conocen muchas excepciones y también intervienen factores de confusión. La clasificación de los antimicrobianos como bactericidas o bacteriostáticos también puede ser engañosa, porque los fármacos que normalmente son bactericidas pueden volverse simplemente bacteriostáticos si no se alcanzan concentraciones suficientes del fármaco en el lugar de la infección. En general, los siguientes antimicrobianos comunes pueden ser bactericidas en sus respectivas CMI: penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, sulfamidas potenciadas con trimetoprima, metronidazol, quinolonas, rifampicina y glucopéptidos. Los siguientes antimicrobianos suelen ser bacteriostáticos en concentraciones típicas: tetraciclinas, fenicoles (p. ej., cloranfenicol y florfenicol), macrólidos, lincosamidas, espectinomicina y sulfamidas no potenciadas.
Lo ideal sería que la selección del antibiótico se basara en diferentes mecanismos de acción y en sus espectros de actividad complementarios. Los betalactámicos suelen elegirse porque su acción puede facilitar el paso de otros fármacos al interior del microorganismo a través de la pared celular dañada. Entre los tratamientos combinados para infecciones mixtas están el uso de clindamicina, metronidazol o penicilinas semisintéticas por su amplio espectro anaerobio, en combinación con aminoglucósidos, por su eficacia contra microorganismos gramnegativos. Con frecuencia se logra sinergia contra ciertos patógenos bacterianos usando combinaciones de penicilinas o cefalosporinas con aminoglucósidos. Las combinaciones de trimetoprima con determinadas sulfamidas o del ácido clavulánico con otros betalactámicos son otros ejemplos de efectos sinérgicos.
Los macrólidos combinados con rifampicina siguen siendo un pilar del tratamiento para la neumonía por Rhodococcus equi en potros, debido a sus efectos sinérgicos sobre las bacterias; sin embargo, las interacciones fármaco-fármaco pueden disminuir la eficacia global del tratamiento debido a las alteraciones de la farmacocinética in vivo de los macrólidos. La rifampicina induce bombas de expulsión intestinal de glucoproteína p que afectan a la absorción oral y a la distribución de macrólidos a los pulmones. La coadministración de tulatromicina y rifampicina en los potros da lugar a una disminución de las concentraciones de tulatromicina en los pulmones. La coadministración de gamitromicina y la rifampicina en los potros da lugar a una mayor exposición plasmática a la gamitromicina debido a la inhibición de la rifampicina de los mecanismos de eliminación hepática. La coadministración de rifampicina y claritromicina disminuye la biodisponibilidad de la claritromicina hasta en un 90 %. Sin embargo, dado que las concentraciones bronquiales y alveolares de claritromicina exceden la CMI para R equi incluso ante la coadministración de rifampicina, la combinación sigue siendo el tratamiento de elección y el más eficaz frente a R equi en potros. Además, se ha observado que la administración consecutiva de claritromicina 4 horas antes de la rifampicina aumenta significativamente la exposición sistémica de la claritromicina en potros.
Las combinaciones irracionales de fármacos incluyen el uso de fármacos que compiten por el mismo mecanismo de acción y fármacos que contienen productos que inactivan a los otros fármacos. Por ejemplo, el cloranfenicol, los macrólidos y las lincosamidas inhiben la síntesis proteica en la subunidad ribosómica 50S y, por tanto, los mecanismos de acción compiten con los otros cuando se administran simultáneamente. Además, la procaína en la penicilina G procaína se metaboliza a ácido paraaminobenzoico, que puede inactivar los antimicrobianos sulfamídicos.
