Los inótropos positivos aumentan la fuerza de contracción del músculo cardiaco al incrementar la cantidad de calcio intracelular disponible para unirse a las proteínas del músculo, por incrementar la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, o a una combinación de ambas (p. ej., pimobendán). Esto, a su vez, aumenta la interacción de las proteínas contráctiles en la célula miocárdica. El calcio intracelular puede incrementarse interfiriendo con la bomba de intercambio Na+/Ca2+, aumentando la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) por estimulación de la adenilato ciclasa, o disminuyendo la degradación de AMPc mediante la inhibición de las fosfodiesterasas (PDE).
Glucósidos cardiacos
El probable mecanismo de acción del moderado efecto inótropo de la digoxina es la inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa unida a la membrana; cuando esto ocurre, el Na+ aumenta en la célula, el intercambio de Na+ por Ca2+ está aumentado a través de la bomba Na+/Ca2+ de intercambio y hay un pequeño incremento en la entrada de calcio. El aumento del calcio intracelular produce a su vez una mayor liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico y aumenta la contractilidad del músculo cardiaco. Sin embargo, debido a que estos cambios son moderados, la digoxina no produce una inotropía significativa, y la disponibilidad de inótropos positivos orales más potentes ha reemplazado su uso para esta indicación.
La digoxina también tiene una combinación de propiedades proarrítmicas y antiarrítmicas. La alteración en la relación entre electrolitos intra- y extracelulares causados por la digoxina pueden originar un aumento del automatismo y arritmias cardiacas. Los efectos cronótropos negativos se deben a la disminución de la velocidad de conducción en el nódulo auriculoventricular (AV) a través del aumento del tono parasimpático, así como a los efectos directos que ayudan a enlentecer la conducción del nódulo AV y prolongar el periodo refractario de las células del nódulo AV. La digoxina también tiene efectos parasimpaticomiméticos en el nódulo sinoauricular y en la aurícula. Además, potencia la actividad vagal (colinérgica) en el corazón. Los cambios en la conducción pueden conducir al bloqueo del nódulo AV y a la reducción de la frecuencia cardiaca (frecuencia de respuesta ventricular) cuando se usa digoxina para tratar las arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular. Sin embargo, la digoxina rara vez es eficaz como agente único para esta indicación. La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico y, a niveles tóxicos, puede ralentizar directamente la actividad del nodo sinusal debido a una mayor sensibilidad a la acetilcolina. Las aurículas son sensibles a la acetilcolina y, por ello, en el corazón enfermo también se potencia la conducción auricular, pudiendo desencadenarse arritmias auriculares. La digoxina también puede favorecer la respuesta de los barorreceptores vasculares, minimizando así la activación simpática en la insuficiencia cardiaca. Esto se logra mediante la disminución de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas, que afectan tanto a la actividad del nervio simpático como a la actividad de la renina plasmática, minimizando así la activación simpática. De esta forma, la digoxina puede considerarse un neuromodulador. Por último, también se ha descrito que la digoxina tiene un leve efecto diurético vía bombas Na+/K+ ATPasa presentes en las células epiteliales tubulares renales.
Preparaciones y disposición:
La forma oral de la digoxina es la preparación que se utiliza con más frecuencia. Hay otras preparaciones disponibles, pero no se usan de forma rutinaria en medicina veterinaria.
La absorción de digoxina oral es variable; ~60 % de la formulación del comprimido se absorbe. Con poco metabolismo hepático, casi todo el fármaco absorbido llega a la vasculatura. Los alimentos reducen la absorción. La digoxina se distribuye lentamente y se concentra en los tejidos cardiacos, y ~25 % se une a las proteínas plasmáticas. Se elimina principalmente inalterada a través de los riñones (el 15 % se metaboliza y se excreta a través del hígado); su semivida (~23-39 h en perros y extremadamente variable en gatos) está fuertemente influenciada por la función renal. El estado estacionario se alcanza después de ~5 semividas y, en teoría, las dosis de mantenimiento deben alcanzar una concentración sérica terapéutica en 2-4 días.
Interacciones farmacológicas y toxicidad:
Varios fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina, como aspirina, quinidina, cloranfenicol, aminoglucósidos (p. ej., neomicina), amiodarona, anticolinérgicos, diltiazem, esmolol, flecainida, tetraciclina y espironolactona. La furosemida, la hidroclorotiazida, la anfotericina B y los glucocorticoides disminuyen el potasio corporal y, de este modo, potencian la intoxicación por digitálico y los efectos proarrítmicos. La administración de agonistas beta-adrenérgicos (p. ej., dobutamina) aumenta el riesgo de proarritmias. La administración prolongada de fenobarbital puede disminuir las concentraciones de digoxina al aumentar el aclaramiento. Los bloqueantes de los canales de calcio y los betabloqueantes potenciarán la acción sobre la conducción del nodo AV, aumentando el riesgo de bloqueo AV.
Los efectos tóxicos observados con los glucósidos digitálicos son frecuentes y pueden ser mortales. Los gatos son más sensibles que los perros a la digoxina. Probablemente la causa más frecuente de intoxicación es la sobredosis inadvertida. El potencial de toxicidad aumenta con la hipopotasemia y azoemia. La posibilidad y gravedad de provocar intoxicación están relacionadas con la gravedad de la enfermedad cardiaca. Otros factores que requerirían un ajuste de la dosis para prevenir la intoxicación incluyen insuficiencia renal (azoemia), hipotiroidismo, disminución de la masa muscular (una cantidad significativa de digoxina se une al músculo esquelético), ascitis, hipercalcemia e insuficiencia miocárdica que conduce a una reducción del flujo sanguíneo renal. Los signos de intoxicación se relacionan con el aparato GI (son los efectos adversos más comunes) o el SNC, o se manifiestan como arritmias, siendo los digitálicos capaces de inducir cualquier tipo de arritmia cardiaca. Los signos gastrointestinales de intoxicación son diarrea, anorexia y las náuseas y los vómitos debidos al estímulo directo de la zona quimiorreceptora desencadenante. Con frecuencia, estas son las manifestaciones más precoces de intoxicación. Los efectos neurológicos incluyen malestar y somnolencia. La intoxicación por digoxina puede diagnosticarse (y evitarse) monitorizando las concentraciones plasmáticas del fármaco. El tratamiento de la intoxicación comprende la suspensión de la administración del digitálico y de los diuréticos reductores de potasio, y la administración de fenitoína (bloquea los efectos del digitálico sobre el nodo AV), lidocaína (para las arritmias ventriculares) y potasio si está indicado (preferiblemente PO). La atropina puede ser útil para tratar clínicamente tanto la bradicardia sinusal como el bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado inducido por aumento del tono colinérgico. Las arritmias, los signos clínicos y las alteraciones electrolíticas deben tratarse según esté clínicamente indicado en cada caso.
Uso clínico:
En general, la disponibilidad de otros fármacos con actividades similares y unas relaciones riesgo-beneficio más favorables con respecto a la toxicidad han reducido drásticamente el uso clínico de la digoxina en perros. La digoxina rara vez se usa en gatos para cualquier indicación. Las indicaciones clínicas típicas actuales en perros son el tratamiento coadyuvante (en combinación con otro antiarrítmico) de las arritmias supraventriculares como la fibrilación auricular o el aleteo, como parte del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva crónica, avanzada o refractaria, o para tratar el síncope vasovagal.
Las dosis de mantenimiento son 0,003-0,011 mg/kg, PO, dos veces al día en perros, y 0,005-0,01 mg/kg, PO, cada 24-48 h en gatos. En general, las dosis iniciales deben estar en el extremo inferior del rango y redondearse hacia abajo, y luego ajustarse, si es necesario, basándose en la medición de los niveles séricos de digoxina (las concentraciones séricas diana son de 0,8-1,2 ng/mL 8-12 h después de la administración). La intoxicación puede producirse incluso en animales que tienen sus niveles en el rango terapéutico. Los niveles deben monitorizarse 3-5 días después del tratamiento inicial (8-12 h después de la administración) y cada 6 meses después, o antes, si se desarrollan signos de intoxicación. El cálculo de la dosis de digoxina debe basarse en el peso corporal magro, y deberá reducirse la dosis en los animales obesos o caquécticos y cuando exista ascitis. Las alteraciones electrolíticas conocidas deben corregirse antes de administrar glucósidos digitálicos.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los inhibidores de la PDE, también conocidos como inodilatadores, bloquean la degradación del AMPc y, por lo tanto, aumentan su concentración intracelular. De este modo aumentan la contractilidad miocárdica y la vasodilatación periférica. Los derivados de metilxantinas se clasifican como inhibidores de la PDE, aunque esto es controvertido. De las metilxantinas, la teofilina es la que ejerce efectos mas potentes sobre el corazón. Además de sus efectos cardiacos, las metilxantinas actúan de forma significativa sobre el SNC, el sistema renal y el músculo liso, incluyendo el músculo liso bronquial. El uso de las metilxantinas en la enfermedad cardiaca se limita a los casos que se beneficiarían de la broncodilatación.
El pimobendán es un derivado del benzimidazol piridazinónico y un inótropo positivo y dilatador arterial y venoso sistémico equilibrado. En los corazones que fallan, ejerce efectos inótropos positivos principalmente a través de la sensibilización del aparato contráctil cardiaco al calcio intracelular. Por ser inhibidor de la PDE-3, el pimobendán puede potencialmente incrementar las concentraciones de calcio intracelular y el consumo de oxígeno del miocardio. Sin embargo, los efectos de la PDE cardiaca del pimobendán son mínimos a dosis farmacológicas en los perros con enfermedad cardiaca, lo cual es una ventaja importante en relación con otros inhibidores inótropos de la PDE como la milrinona. Los inhibidores de la PDE-3, como el pimobendán, producen una vasodilatación equilibrada (combinación de dilatación venosa y arterial) que conduce a una reducción tanto de la precarga cardiaca como de la poscarga. Además, el pimobendán puede tener algunos efectos vasodilatadores directos derivados del endotelio. La importancia de las alteraciones en las concentraciones de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral beta y las interleucinas 1 beta y 6, en la progresión de la insuficiencia cardiaca se ha documentado en muchas formas de enfermedad cardiaca. Las alteraciones inaceptables en estas concentraciones de citocinas están asociadas con un aumento de la morbilidad y la mortalidad, y el pimobendán ha demostrado una modulación beneficiosa de varias de estas citocinas en varios modelos de insuficiencia cardiaca. Se ha descrito que el pimobendán puede tener algún efecto inhibidor de las plaquetas en perros y gatos, pero el significado clínico de esto todavía no está claro. Por último, la inhibición de la PDE-3 en los cardiomiocitos conduce a una relajación más rápida; por tanto, el pimobendán también puede considerarse un lusitrópico positivo.
En los perros, el pimobendán se metaboliza extensamente, y tanto el fármaco original como el metabolito activo se unen >90 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución del pimobendán en estado estacionario es de 2,6 L/kg, y las semividas de eliminación terminal del pimobendán y su metabolito activo son de 0,5 y 2 h, respectivamente. La biodisponibilidad oral se reduce con los alimentos hasta que se alcanza el equilibrio en pocos días. Por consiguiente, el pimobendán debe administrarse con el estómago vacío al menos 1 h antes de la alimentación para obtener los efectos máximos al iniciar el tratamiento. Los efectos hemodinámicos tras la administración oral con el estómago vacío alcanzan un pico en 1 h y duran 8-12 h; por lo tanto, el pimobendán puede proporcionar un apoyo rápido a corto plazo a los perros con insuficiencia cardiaca aguda o descompensada. Las preparaciones intravenosas están disponibles en algunos países.
El pimobendán está aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva debida a la cardiomiopatía dilatada (CDM) y a la enfermedad valvular mitral degenerativa crónica en perros. También se ha demostrado que prolonga la supervivencia sin signos clínicos en Doberman Pinschers con cardiomiopatía dilatada oculta. El pimobendán tiene un excelente perfil de seguridad y los datos clínicos sugieren que es seguro cuando se administra de forma concomitante con otros medicamentos usados a menudo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva canina. Los efectos adversos descritos son mínimos, pero el principal es la intolerancia GI a la formulación de los comprimidos masticables. El pimobendán está contraindicado en perros con obstrucción conocida del tracto de salida (p. ej., estenosis subaórtica). El pimobendán no está autorizado para su uso en gatos. Varios estudios retrospectivos en gatos, usando dosis similares a las usadas en perros, sugieren que es bien tolerado, pero no hay prueba definitiva de su eficacia.
El mecanismo de acción de los derivados bipiridínicos amrinona y milrinona se basa probablemente en la inhibición de la PDE y el incremento de los niveles de AMPc intracelulares. Tanto la amrinona como la milrinona están disponibles para una administración IV y son solamente adecuadas para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, con la amplia disponibilidad y eficacia conocida del pimobendán, estos fármacos han caído en desuso para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Agonistas beta-adrenérgicos
Estos fármacos ejercen sus efectos inótropos positivos activando los receptores beta que posteriormente estimularán la adenilato ciclasa e incrementarán el AMPc.
La dopamina es un precursor endógeno de las catecolaminas, con una actividad selectiva beta1. Sin embargo, también estimula la liberación de norepinefrina. A dosis bajas, estimula los receptores dopaminérgicos renales, produciendo un aumento del flujo sanguíneo renal y de la diuresis. Se metaboliza rápidamente en el organismo y su semivida es <2 min. La dopamina suele estar disponible en solución, que se puede volver a diluir con solución salina o de dextrosa. Se administra por vía IV, por lo general por infusión continua (1-15 mcg/kg/min). Pueden aparecer arritmias cardiacas debido a la actividad beta-adrenérgica. Sus indicaciones incluyen el shock cardiogénico o endotóxico y la oliguria. En el shock cardiogénico, la infusión de concentraciones iguales de dopamina y dobutamina puede proporcionar más ventajas que cualquiera de los dos fármacos por separado. Ambos fármacos deben ajustarse lentamente mientras se monitorizan las arritmias, la presión arterial y la respuesta clínica al tratamiento. La dopamina está contraindicada en casos de arritmias ventriculares y cuando se sospecha un feocromocitoma. Se debe tener cuidado en caso de estenosis aórtica. Si el animal ha tomado recientemente un inhibidor de la monoaminooxidasa, la tasa de metabolismo de la dopamina por los tejidos disminuirá y la dosis debe reducirse a una décima parte de la habitual.
La dobutamina es un fármaco sintético similar a la dopamina, pero no produce liberación de norepinefrina y, por lo tanto, apenas tiene efectos más allá de su actividad beta1. La dobutamina es un inótropo positivo más eficaz que la dopamina, con menos efectos cronótropos, aunque no dilata el lecho vascular renal. Su semivida plasmática es de ~2 min. La dobutamina se prepara también en forma de solución para diluirla con dextrosa al 5 % o con suero salino normal. Cuando se compara con la dopamina, la dobutamina es el agonista beta-adrenérgico preferido para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardiaca congestiva refractaria cuando el pimobendán solo no tiene éxito o es insuficiente. La dobutamina produce un aumento inmediato en la presión arterial gracias al incremento del gasto cardiaco. Se da como infusión continua de 2-15 mcg/kg/min; deben monitorizarse la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco. En los gatos, la dobutamina tiene una semivida mayor y produce una estimulación del SNC, por lo que debe emplearse un ritmo de infusión más lento (0,5-10 mcg/kg/min). Rara vez se recomienda en gatos.
En comparación con otros fármacos inótropos, la epinefrina, con sus efectos beta1 y beta2, produce el mayor aumento en el consumo de energía y demanda miocárdica de oxígeno. Este aumento en las necesidades de oxígeno puede ser perjudicial en la insuficiencia cardiaca. La epinefrina también produce vasoconstricción y broncodilatación. La epinefrina se metaboliza rápidamente en el tracto GI y no es eficaz tras la administración oral. La absorción tras la administración IM es más rápida que tras la administración SC. La epinefrina se encuentra disponible en varias formulaciones y es eficaz tras la administración IV, pulmonar y nasal. Sin embargo, debido a la menor eficacia del trabajo cardiaco, la epinefrina no se usa como fármaco inótropo positivo, sino en el tratamiento de urgencia de la parada cardiaca y del shock anafiláctico. Se deben esperar arritmias ventriculares, que son una contraindicación para el uso de epinefrina, excepto en situaciones de riesgo vital.
El isoproterenol es un agonista beta inespecífico que, como la epinefrina, aumenta la demanda miocárdica de oxígeno. La taquicardia y su potencial arritmogénico excluyen su uso en pacientes con enfermedad cardiaca, salvo en el tratamiento a corto plazo de las bradiarritmias (p. ej., bloqueo AV). Se suele usar como infusión continua para actuar en función de la frecuencia cardiaca deseada.
