Acción farmacológica y farmacodinámica

Las terapias con fármacos están destinadas a producir una respuesta farmacológica particular, de una determinada intensidad y duración, evitando al mismo tiempo las reacciones adversas asociadas a estos. La relación entre la dosis administrada y la respuesta clínica se ha investigado para algunos fármacos mediante un modelo farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD), que por lo general se basa en la relación concentración plasmática-respuesta. Para otros fármacos, se puede obtener una relación más simplificada entre la concentración y su efecto en un sistema in vitro idealizado matemáticamente para conceptuar la ocupación del receptor y la respuesta del fármaco. El modelo asume que el fármaco interacciona reversiblemente con su receptor, y produce un efecto proporcional a la cantidad de receptores ocupados hasta su máximo efecto, cuando todos los receptores son ocupados. El esquema de reacción para el modelo es:

en el cual k₂ y k₁ son constantes de velocidad.

La relación entre el efecto y la concentración de fármaco libre para el modelo viene dada por la ecuación de Hill, que se puede calcular como:

en la que E es el efecto observado a una concentración C, E_máx es la máxima respuesta que el fármaco puede producir (eficacia) y EC₅₀ es la concentración de fármaco que produce un 50 % del efecto máximo (potencia), y el coeficiente de Hill es la pendiente del log₁₀ de la relación concentración-efecto (sensibilidad).

La ecuación anterior describe una hipérbola rectangular cuando la respuesta (eje y) se representa frente a la concentración (eje x). Sin embargo, los datos de dosis o concentración-respuesta por lo general se representan como efecto del fármaco (eje y) frente al log₁₀ de la dosis o la concentración (eje x). La transformación describe una curva sigmoidea que permite comparar la potencia de distintos fármacos. Además, el efecto de los fármacos utilizados en concentraciones terapéuticas recae, por lo general, sobre la parte de la curva sigmoidea, que es aproximadamente lineal, es decir, un 20-80 % del efecto máximo. Esto hace más fácil la interpretación de los datos representados.

Un agonista es un fármaco que se une a receptores y de esta manera altera (estabiliza) la proporción de receptores que están en una conformación activa y dan lugar a una respuesta biológica. Un agonista puro causa una respuesta máxima por ocupar todo, o una fracción de los receptores. Un agonista parcial da como resultado una respuesta inferior a la máxima incluso cuando el fármaco ocupa todos los receptores.

Hay cuatro tipos de antagonismo farmacológico. El antagonismo químico implica la interacción química entre un fármaco y un producto químico u otro fármaco que conduce a una respuesta reducida o nula. El antagonismo fisiológico se produce cuando dos fármacos que actúan sobre diferentes receptores y vías ejercen acciones opuestas sobre el mismo sistema fisiológico. El antagonismo farmacocinético es el resultado de que un fármaco suprima el efecto de un segundo fármaco reduciendo su absorción, alterando su distribución o aumentando su tasa de eliminación. El antagonismo farmacológico se produce cuando el antagonista inhibe el efecto de un agonista total o parcial actuando sobre la misma vía, pero no necesariamente sobre el mismo receptor.

Los antagonistas farmacológicos comprenden tres subcategorías. Un antagonista competitivo reversible da lugar a una inhibición, que puede vencerse mediante el aumento de la concentración del agonista. La presencia de un antagonista competitivo reversible provoca un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva logarítmica de la concentración-efecto del agonista sin alterar la E_máx o la EC₅₀. Un antagonista competitivo irreversible también implica la competencia entre el agonista y el antagonista por los mismos receptores, pero fuerzas de unión más fuertes evitan que el efecto del antagonista se invierta completamente, incluso a concentraciones altas de agonistas. La presencia de un antagonista competitivo irreversible provoca un desplazamiento hacia la derecha de la curva logarítmica de concentración-efecto del agonista que suele mostrar una disminución de la pendiente y una reducción del efecto máximo. Un antagonista no competitivo inhibe la actividad agonista bloqueando una de las reacciones secuenciales entre la activación del receptor y la respuesta farmacológica. El antagonismo no competitivo suele ser reversible, pero puede ser irreversible. Los antagonistas no competitivos y los antagonistas competitivos irreversibles causan perturbaciones similares en la curva logarítmica concentración-efecto de los agonistas. Los experimentos con tejidos aislados se usan para distinguir las dos subcategorías, porque los antagonistas no competitivos suelen ser reversibles.

Los agonistas producen un efecto, incluso cuando se unen al mismo punto en el mismo receptor; en cambio, los antagonistas no. Los estudios estructurales y funcionales proporcionan una explicación a este fenómeno, ya que evidencian que existen receptores con, al menos, dos conformaciones, activa e inactiva, y que estas están en equilibrio. Dado que los agonistas tienen una mayor afinidad por el receptor en conformación activa, los agonistas conducen a la obtención de un equilibrio del estado activo, activando, por tanto, al receptor. Por el contrario, los antagonistas tienen una afinidad mayor por el receptor en conformación inactiva y desvían el equilibrio hacia el estado inactivo, con lo cual no se produce ningún efecto.

El concepto de receptores de repuesto explica que se alcance una respuesta máxima cuando solo una fracción del número total de receptores esté ocupada. Por ejemplo, se produce un potencial de acción y una contracción máxima de las fibras musculares cuando se activa simultáneamente el 0,13 % del número total de receptores en una unión neuromuscular esquelética. Desde una perspectiva funcional, los receptores de reserva son significativos, debido a que aumentan tanto la sensibilidad como la velocidad de la respuesta de un tejido.

Las relaciones estructura-actividad están explícitas en el diseño del fármaco, porque pequeños cambios en la estructura química pueden producir cambios profundos en la potencia. Por ejemplo, la sustitución de un protón por un grupo metilo explica que la codeína sea ~1000 veces menos potente que la morfina en su acción sobre los receptores opioides.

La mayoría de los receptores son proteínas. Entre ellas, las que mejor se caracterizan, hasta el momento, son las proteínas reguladoras, las enzimas, las proteínas de transporte y las proteínas estructurales. Los ácidos nucleicos son también importantes receptores farmacológicos, en especial para los agentes quimioterapéuticos anticancerosos.

Los receptores para diversos neurotransmisores modulan los canales iónicos abriéndolos y cerrándolos a través de mecanismos de ligadura o de voltaje. El receptor nicotínico acetilcolina es un ejemplo de un receptor controlado por ligando, que permite el flujo del Na⁺ a favor de su gradiente de concentración dentro de las células, lo que ocasiona despolarización. La mayoría de los bloqueadores neuromusculares clínicamente útiles compiten con la acetilcolina por el receptor, pero no inician la apertura de los canales iónicos. Otros canales iónicos activados por ligandos incluyen los receptores del SNC para los aminoácidos excitadores (glutamato y aspartato), los aminoácidos inhibidores (ácido gamma-aminobutírico [GABA] y glicina) y ciertos receptores de serotonina (5-HT3). El receptor del canal de sodio es un ejemplo de receptor dependiente de voltaje; estos están presentes en las membranas de los nervios excitables, células cardiacas y células del músculo esquelético. En el estado de reposo, la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa de estas células mantiene unas concentraciones intracelulares de Na⁺ mucho más bajas que las del espacio extracelular. La despolarización de la membrana causa la apertura del canal y un influjo transitorio de iones de Na⁺, seguido de la inactivación y retorno al estado de reposo. La acción de los anestésicos locales se debe a su interacción directa con los canales de Na⁺ activados por voltaje.

Muchos receptores transmembrana están ligados a proteínas de unión a guanosina trifosfato, que activan sistemas de segundos mensajeros. Hay dos importantes sistemas de segundos mensajeros; el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y los fosfoinosítidos. En sistemas de segundos mensajeros del AMPc, la asociación del ligando con el receptor incrementa o disminuye la actividad de la adenilato ciclasa, que regula la formación de AMPc procedente de la adenosina trifosfato. La activación de la proteína cinasa A por el AMPc produce una fosforilación de proteínas y un efecto fisiológico. Desde el punto de vista terapéutico, la unión de fármacos con receptores beta-adrenérgicos de histamina H₂ o de dopamina D₁ activa la adenilato ciclasa; mientras que la unión con receptores muscarínicos M₂, alfa₂-adrenérgico, dopamina D₂, opioide mu y delta, y adenosina A₁, o GABA tipo B, la inhibe. En los sistemas de segundos mensajeros de fosfoinosítidos, el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato de membrana es hidrolizado a 1,4,5-trifosfato (IP3) y a 1,2-diacilglicerol (DAG) por la activación de la fosfolipasa C. Tanto el IP3 como el DAG activan las cinasas, y en el caso del IP3, esto implica la movilización de calcio desde las reservas intracelulares. La acción de numerosos fármacos se debe a su interacción con receptores, que a su vez dependen de estos segundos mensajeros, los cuales incluyen los receptores alfa₁-adrenérgicos, los muscarínicos M₁ o M₂, de serotonina 5-HT2 y los receptores de la hormona liberadora de tirotropina.

Los receptores de proteína tirosina cinasa suelen ser enzimas transmembrana que fosforilan proteínas, exclusivamente, a residuos de tirosina, más que a residuos de serina o treonina. Estos incluyen los receptores endocrinos hormonales para la insulina y los receptores de diversas hormonas de crecimiento.

Los receptores intracelulares median la acción de las hormonas, como los glucocorticoides, los estrógenos y la hormona tiroidea y fármacos relacionados. Estas hormonas, que regulan la expresión génica en el núcleo, son lipofílicas y se difunden libremente a través de la membrana celular para alcanzar al receptor. Los receptores de glucocorticoides residen, predominantemente, en el citoplasma en una forma inactiva hasta que se unen al ligando esteroide glucocorticoide. Esto produce la activación del receptor y una translocación al núcleo, donde el receptor interacciona con secuencias de ADN específicas. A diferencia de los receptores para glucocorticoides, los receptores para los estrógenos y la hormona tiroidea residen en el núcleo.

Los receptores intracelulares también son importantes en la mediación de la acción de los fármacos antimicrobianos, como las penicilinas, las sulfamidas, la trimetoprima, los aminoglucósidos, los fenicoles, los macrólidos y las fluoroquinolonas. Los mecanismos de acción incluyen la inhibición de la síntesis proteica bacteriana, la inhibición de la síntesis de la pared celular, la inhibición de la actividad enzimática, la alteración de la permeabilidad de la membrana celular y el bloqueo de vías bioquímicas específicas.

Se conocen bien los mecanismos de acción mediados por receptores de varias clases de antihelmínticos. Por ejemplo, los benzimidazoles y probenzimidazoles se unen a la tubulina del nematodo, impidiendo su polimerización durante el ensamblaje microtubular y, por lo tanto, interrumpiendo la división celular. El agotamiento del ATP como resultado de las salicilanilidas que desacoplan la fosforilación oxidativa y la inhibición de las enzimas en la vía glicolítica por las benceno sulfamidas son otros ejemplos. Varias clases de antihelmínticos interfieren con la neurotransmisión en los parásitos. Un ejemplo son las lactonas macrocíclicas, que potencian la neurotransmisión inhibitoria a través del GABA y canales de cloro activados por glutamato ( ver Antihelmínticos).

Para tomar decisiones terapéuticas racionales, es necesario comprender los conceptos fundamentales que relacionan las dosis de los medicamentos con las concentraciones y las respuestas clínicas. Las relaciones concentración-respuesta de los fármacos pueden ser graduales o cuánticas. Se puede construir una curva dosis-respuesta gradual para las respuestas que se miden con una escala continua, por ejemplo, la frecuencia cardiaca. Las curvas concentración-respuesta graduales relacionan la intensidad de la respuesta con el tamaño de la dosis y, por lo tanto, son útiles para caracterizar las acciones de los fármacos. Una curva concentración-respuesta cuántica se puede construir para fármacos que producen una respuesta de todo o nada, por ejemplo, presencia o ausencia de convulsiones. Para la mayoría de los fármacos, las dosis que son necesarias para producir un determinado efecto cuantal en una población tienen una distribución logarítmica normal, de manera que la distribución de la frecuencia de las respuestas representadas frente al logaritmo de la dosis, da como resultado una curva de distribución normal de Gauss. El porcentaje de la población que requiere una dosis en particular para manifestar el efecto se puede determinar a partir de esta curva. Cuando estos datos se representan como la distribución de la frecuencia acumulada, se genera una curva dosis-respuesta sigmoidea.

El equilibrio de disociación constante del complejo receptor-fármaco, K, es la relación de los valores de las constantes para la reacción inversa (k₂) y directa (k₁) entre el fármaco y el receptor y el complejo fármaco-receptor ( ver Concentración y efecto farmacológico). La K_D es también la concentración de fármaco a la que la ocupación del receptor es la mitad del máximo. Los fármacos con una alta K_D (baja afinidad) se disocian rápidamente de los receptores; por el contrario, los fármacos con una K_D baja (elevada afinidad) se disocian lentamente de los receptores. Estos efectos influyen en los valores en los cuales terminan las respuestas biológicas.

La potencia se refiere a la concentración (CE₅₀) o dosis (DE₅₀) necesaria de un fármaco para producir el 50 % del efecto máximo del fármaco, como se representa mediante una curva de dosis-respuesta graduada. La EC₅₀ se iguala a la K_D cuando hay una relación lineal entre la ocupación y la respuesta. A menudo, la amplificación de la señal ocurre entre la ocupación del receptor y la respuesta, lo que da como resultado que la EC₅₀ para la respuesta sea mucho menor (es decir, colocada a la izquierda en el eje x de la curva logarítmica de dosis-respuesta) que la K_D para la ocupación del receptor. La potencia depende tanto de la afinidad de un fármaco por su receptor, como de la eficiencia con la que la interacción fármaco-receptor se traduce en una respuesta. La dosis necesaria de fármaco para producir un efecto es inversamente proporcional a la potencia. Por lo general, una potencia baja solo es importante si fuera necesario administrar el fármaco en dosis tan altas que no fueran prácticas. Las curvas dosis-respuesta cuánticas proporcionan información sobre la potencia de los fármacos que es diferente de la información derivada de las curvas dosis-respuesta graduales. En una relación dosis-respuesta cuántica, la DE₅₀ es la dosis a la que el 50 % de los individuos exhiben el efecto cuántico especificado.

La concentración inhibitoria media o CI₅₀, es la concentración de un antagonista que reduce una respuesta específica al 50 % de su posible efecto máximo.

La eficacia de un fármaco (también conocida como actividad intrínseca) es la capacidad del fármaco de desencadenar una respuesta cuando se fija al receptor. Como se discutió anteriormente, los cambios conformacionales en los receptores como resultado de la ocupación del fármaco inician eventos bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la respuesta del fármaco. En algunos tejidos, los agonistas que demuestran una gran eficacia pueden conducir a un efecto máximo, aun cuando solo una pequeña fracción de los receptores se haya ocupado (el concepto de receptores de repuesto se analiza anteriormente).

La selectividad se refiere a la capacidad de un fármaco para producir preferentemente un efecto particular y está en relación con la especificidad estructural del fármaco para unirse a los receptores. Por ejemplo, los AINE preferenciales de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) demuestran una especificidad parcial por la COX-2, la enzima inducible formada en los sitios de inflamación. En comparación, los AINE selectivos de la COX-2 no tienen un efecto significativo sobre la COX-1, la enzima constitutiva que realiza una serie de funciones fisiológicas. Para ciertos fármacos, la selectividad depende de la especie. Por ejemplo, el S(+)-carprofeno es selectivo de COX-2 en perros y gatos, no selectivo de COX-1 y COX-2 en caballos y preferencial de COX-2 en terneros.

La especificidad de acción del fármaco se relaciona con el número de mecanismos diferentes implicados. Algunos ejemplos de fármacos específicos incluyen la atropina (un antagonista del receptor muscarínico), el salbutamol (un agonista del beta₂-adrenoceptor) y la cimetidina (un antagonista del receptor H₂). Por el contrario, los fármacos inespecíficos producen efectos farmacológicos a través de numerosos mecanismos de acción. Por ejemplo, la fenotiacina, que causa el bloqueo de los receptores D₂-dopamina, receptores alfa-adrenérgicos y receptores muscarínicos.

La afinidad de un fármaco por un receptor describe el grado de avidez del fármaco para unirse al receptor (es decir, el valor de K_D). Las fuerzas químicas en las interacciones fármaco-receptor incluyen las fuerzas electrostáticas, las fuerzas de van der Waal y las fuerzas asociadas con los enlaces de hidrógeno y los enlaces hidrofóbicos. La variación en la fuerza de estas fuerzas y, por lo tanto, la energía térmica en el sistema, determina el grado de asociación y disociación del fármaco y el receptor. La unión covalente del fármaco al receptor (ejemplificada por las fluoroquinolonas que actúan sobre las bacterias) conduce a la formación de un enlace irreversible.

El índice terapéutico de un fármaco es la proporción de la dosis que produce un efecto indeseado y aquella que produce un efecto deseado. El índice terapéutico de un fármaco suele definirse como la proporción de la DL₅₀ y la DE₅₀ (dosis media letal y media efectiva, respectivamente, en el 50 % de los individuos), que indica cuán selectivo es el fármaco a la hora de provocar su efecto deseado. Los valores de la DL₅₀ y la DE₅₀ para este propósito derivan de las curvas dosis-respuesta cuantales, generadas en los estudios animales.

La información obtenida de las curvas dosis y concentración-respuesta es muy importante a la hora de elegir entre los fármacos y cuán determinante es la dosis que hay que administrar. Un fármaco se elige principalmente en función de su eficacia clínica para una particular indicación terapéutica. En este contexto, la concentración del fármaco en el receptor (determinada por las propiedades farmacocinéticas del fármaco) y la eficacia del complejo fármaco-receptor son los determinantes primarios de la efectividad clínica de un fármaco específico. La dosis administrada de un fármaco, en comparación, depende en mayor medida de la potencia que de la eficacia máxima.

La eficacia máxima que se puede alcanzar del complejo fármaco-receptor en un efecto gradual es la E_máx o I_máx en una curva dosis-respuesta graduada. La E_máx o I_máx se obtiene a partir de una relación dosis-respuesta cuantitativa para un único animal y varía entre los individuos. La extrapolación de este valor de E_máx a un caso clínico es solo una estimación, pero facilita una comparación de la eficacia máxima de los fármacos que producen un efecto específico mediante receptores idénticos. La potencia de un fármaco (es decir, CE₅₀, DE₅₀ o CI₅₀) obtenida, bien sea a partir de una curva dosis-respuesta gradual o cuántica, se emplea para determinar la dosis que debería administrarse. La pendiente de la curva dosis-respuesta graduada (n en la ecuación de Hill, anteriormente), proporciona información concerniente al rango de dosis, por encima del cual un fármaco desencadena su efecto. También se puede obtener información suplementaria, con respecto a la selectividad de la acción farmacológica y al índice terapéutico, a partir de las curvas dosis-respuesta graduadas. Cuando se consideran los efectos cuantales, la información concerniente a la potencia farmacológica, selectividad de la acción farmacológica, margen de seguridad y la potencial variabilidad de la respuesta entre los distintos individuos se puede obtener a partir de las curvas dosis-respuesta cuantales.

El enfoque utilizado para investigar la farmacodinámica de los fármacos antimicrobianos (y parasiticidas) difiere del de otros fármacos veterinarios debido a la necesidad de abordar patógenos diana que tienen una estructura, bioquímica y capacidad de replicación marcadamente diferentes a las de sus hospedadores mamíferos. Los fármacos individuales dentro de cada grupo de fármacos antimicrobianos difieren en potencia y espectro de actividad antimicrobiana. La concentración mínima inhibitoria (CMI), que es la concentración más baja de fármaco que inhibe completamente el crecimiento bacteriano, se determina in vitro como una medida de la sensibilidad de las especies y cepas bacterianas a un fármaco dado. Es importante destacar que la CIM₅₀ proporciona una medida de potencia, CE₅₀.

Existen otros marcadores indirectos del efecto bacteriológico e incluyen la concentración bactericida mínima (CBM), que es la concentración de fármaco antimicrobiano que produce una reducción de 3 unidades logarítmicas o 99,9 % en el recuento bacteriano, efecto posantibiótico, efecto posantibiótico sub-CMI y datos de tiempo de muerte. Más recientemente, la aplicación de los principios FC/FD a la acción de los fármacos antimicrobianos ha conducido a la integración FC/FD y al modelado FC/FD. La integración de datos FC/FD reúne datos de estudios de FC y FD. El índice FC/FD sustitutivo que mejor se correlaciona con la eficacia de un fármaco dado se selecciona basándose en el mecanismo de destrucción del fármaco, a saber, dependiente de la concentración, dependiente del tiempo o codependiente (es decir, tanto el tiempo como la concentración determinan el resultado). El índice FC/FD seleccionado para los aminoglucósidos, que actúan por mecanismos de destrucción dependientes de la concentración, es la relación C_máx/CMI (C_máx es la concentración plasmática máxima tras la administración de un fármaco por vía no vascular); para los betalactámicos, que actúan por mecanismos de destrucción dependientes del tiempo, es T > CMI (T es el tiempo durante el cual la concentración plasmática excede la CMI, expresada como un porcentaje del intervalo de dosis); y para las fluoroquinolonas, que actúan por mecanismos de destrucción dependientes de la concentración, se selecciona la relación AUC/CMI (el área bajo la curva y concentración plasmática del fármaco-tiempo). El objetivo del modelado FC/FD es definir las tres propiedades farmacodinámicas clave que definen a cualquier fármaco, E_máx o I_máx (eficacia); CE₅₀ (o CE₈₀ o CE₉₀) (potencia); y pendiente (n) en la ecuación de Hill, que indica sensibilidad y selectividad. El modelado FC/FD permite valores de punto de corte para lograr un efecto bacteriostático o bactericida, o para calcular la erradicación bacteriana, que se utilizan para optimizar la eficacia y minimizar la resistencia.