Disposición y destino de los fármacos

Cada uno de los cuatro movimientos del fármaco (absorción, distribución, metabolismo y excreción) se suele basar en el paso del fármaco a través de las membranas celulares (movimiento transcelular). Las barreras membranosas pueden constar de varias capas de células (como en la piel, vagina, córnea y placenta) o de una única capa de células (como en los enterocitos y las células del epitelio tubular renal), o pueden consistir en una capa de menos de una célula de espesor (p. ej., sinusoides hepáticos). Cada uno de los tejidos multicapa puede presentar diferentes tipos de barreras (p. ej., la piel está protegida por el estrato córneo denso, que está ausente en las membranas mucosas).

No todos los fármacos deben atravesar las membranas celulares. El movimiento paracelular, paso entre células, es un movimiento importante para algunos fármacos (p. ej., en el tracto GI).

Los fármacos y otras moléculas atraviesan las membranas celulares mediante distintos procesos. Los métodos por los cuales los fármacos se movilizan incluyen flujo masivo (p. ej., movimiento con sangre, filtración glomerular), difusión pasiva, transporte mediado por portadores (es decir, transporte activo o facilitado) y pinocitosis. De estos, la difusión pasiva es la más importante para la movilización de moléculas de fármacos y otros xenobióticos (sustancias extrañas para el organismo), así como para muchos compuestos endógenos.

La velocidad a la que un fármaco se difunde pasivamente a través de las membranas está influenciada por varios factores, el más importante es el gradiente de concentración del fármaco difusible (p. ej., disuelto) a través de la membrana. Sin embargo, otros factores del hospedador y del fármaco influyen en la velocidad y extensión de la difusión pasiva.

Entre los factores del hospedador que aumentan la difusión se encuentran la permeabilidad y el área superficial de la membrana. El grosor de la membrana afecta negativamente a la difusión. Las características del fármaco que influyen en la difusión incluyen el peso molecular, la lipofilia y el grado de ionización.

La mayoría de los fármacos son moléculas pequeñas (<900 daltons). La difusibilidad es superior para los fármacos con bajos pesos moleculares (<500 daltons).

Los fármacos deben ser suficientemente liposolubles (lipofílicos) para atravesar de alguna manera la bicapa lipídica de la membrana celular para alcanzar la mayoría de los receptores de los fármacos. El coeficiente de partición lípido-agua describe la distribución (proporción) de un fármaco (concentración) en un medio lipídico en comparación con el agua. El coeficiente de distribución también tiene en cuenta la ionización.

Muchos fármacos son ácidos o bases orgánicos débiles. A un pH fisiológico, tienden a estar parcialmente ionizados (disociados) y parcialmente no ionizados (no disociados). La proporción de las formas respectivas depende de la constante de disociación (pK_a) del fármaco, es decir, el pH al que el fármaco está presente en igual concentración en formas ionizadas y no ionizadas, y el pH de la solución en la que se disuelve el fármaco. Solo la fracción no ionizada se difunde a través de las membranas lipídicas. La distribución a través de cualquier membrana de un fármaco con cualquier pK_a refleja la extensión de ionización y, por tanto, el pH ambiental a cada lado de la membrana.

La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice la proporción de fármaco ionizado frente a no ionizado. En general, los ácidos débiles no están ionizados en ambientes ácidos en comparación con los alcalinos, y las bases débiles no están ionizadas en ambientes alcalinos en comparación con los ácidos. Cuanto más similar es el pH ambiental al de la pK_a de un ácido o una base débil, el fármaco estará más no ionizado y será más probable que se difunda. Siempre que la proporción de fármaco no ionizado a ionizado sea ≥0,01, el fármaco se considera difusible.

Descripción general del almace...

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No todos los fármacos deben atravesar las membranas celulares para alcanzar su receptor. Los poros acuosos en las membranas biológicas lipoproteicas ofrecen un medio de movimiento xenobiótico a través de la membrana para fármacos predominantemente solubles en agua. Los compuestos insolubles en lípidos (solubles en agua) pasan fácilmente a través de estos poros y, en menor extensión, directamente a través de la membrana. Una diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una membrana facilita el movimiento al promover el flujo de agua a través de los poros acuosos. El movimiento masivo de líquido moviliza moléculas solubles a través de los poros, siempre que el tamaño de estas moléculas de soluto sea inferior al de los canales acuosos.

Existen distintos procesos de transporte especializado que permiten el paso de determinados iones orgánicos y de otras sustancias lipofóbicas de gran tamaño a través de las membranas biológicas. El transporte activo, la difusión facilitada y la difusión por intercambio iónico son tres tipos de sistemas de transporte mediado por transportadores que se emplean para mover sustancias específicas a través de las membranas celulares.

Los sistemas altamente selectivos mediados por transportadores se utilizan principalmente para transportar nutrientes y sustratos naturales a través de membranas biológicas. Entre los mecanismos de transporte activo se encuentran las proteínas transportadoras que mueven los compuestos, incluidos los fármacos, dentro o fuera de las células. Las proteínas de transporte se localizan en los portales de entrada (p. ej., enterocitos del tracto GI o células hepáticas sinusoidales) o en los tejidos santuario (p. ej., cerebro, LCR, placenta, próstata, ojos o testículos), donde ayudan a evitar que los xenobióticos entren en el tejido protegido. Por ello, las proteínas de transporte pueden influir en la movilización de cada fármaco (absorción, distribución, metabolismo y excreción).

La proteínas de transporte mejor conocidas son de la superfamilia de transportadores de eflujo de unión al ATP, que incluye la glucoproteína P, proteína de resistencia a múltiples fármacos. Los sustratos para la glucoproteína P incluyen tanto xenobióticos como componentes dietéticos. Las proteínas de transporte adicionales transportan cationes, aniones o compuestos orgánicos. La competencia por el transporte aumenta la absorción o distribución oral de una de las moléculas competidoras.

La pinocitosis representa un importante mecanismo de transporte en las células de los mamíferos, sobre todo en las células del epitelio intestinal y en las células de los túbulos renales. Los fármacos que se encuentran en solución en forma de agregados moleculares que tienen una alta masa molecular, o que están unidos a macromoléculas, pueden transportarse a través de las membranas por pinocitosis.

Tras ser absorbidos por el torrente sanguíneo, los fármacos se distribuyen por todas las partes del organismo. En algunas ocasiones, la molécula del fármaco es tan grande (>65 000 daltons) o está tan fuertemente unida a proteínas plasmáticas que permanece en el espacio intravascular tras su administración IV. Los compuestos que pasan libremente a través de las membranas celulares se distribuyen, con el tiempo, por todo el agua corporal a los fluidos tanto extracelulares como intracelulares, y su extensión depende de la química del fármaco. Las sustancias que pasan fácilmente a través de las células endoteliales capilares y entre ellas, pero que no penetran en otras membranas celulares, se distribuyen en el espacio del líquido extracelular.

Asimismo, los fármacos pueden redistribuirse por el organismo tras alcanzar inicialmente altas concentraciones en tejidos con elevado flujo sanguíneo (p. ej., el cerebro). A medida que desciende la concentración plasmática, el fármaco se vuelve a difundir fácilmente en la circulación para redistribuirse rápidamente a otros tejidos con altas tasas de flujo sanguíneo, como los músculos; con el tiempo, el fármaco también se deposita en tejidos ricos en lípidos con escaso suministro de sangre, como depósitos de grasa. La mayoría de los fármacos no se distribuyen homogéneamente por todo el organismo, sino que tienden a acumularse en algunos tejidos o líquidos específicos.

Los principios generales que rigen el paso de fármacos a través de las membranas celulares se aplican a la distribución de fármacos. Los fármacos básicos tienden a acumularse en tejidos y líquidos con pH inferiores al pK_a del fármaco; por el contrario, los fármacos ácidos se concentran en las regiones con pH más elevado, siempre que el fármaco libre sea lo suficientemente liposoluble como para penetrar en las membranas que separan los compartimentos. Incluso pequeñas diferencias en el pH a través de las membranas limítrofes, como las que existen entre el plasma (pH de 7,4) y otros compartimentos (p. ej., LCR [pH de 7,3], leche [pH de 6,5-6,8], líquido tubular renal [pH de 5-8] y tejido inflamado [pH de 6-7]) pueden provocar una distribución desigual de los fármacos, lo que se conoce como atrapamiento de iones.

Por lo general, solo las moléculas de fármaco que se difunden libremente y no se unen son capaces de pasar de un compartimento a otro. Sin embargo, algunos fármacos son transportados por sistemas mediados por transportadores a través de ciertas membranas celulares, lo que conduce a concentraciones más altas en un lado que en el otro. En las células del epitelio tubular renal, en los hepatocitos y en el plexo coroideo se encuentran ejemplos de estos mecanismos de transporte inespecífico. Entre las proteínas de transporte, las diferencias genéticas en la glucoproteína P afectan profundamente al movimiento de los fármacos, particularmente en las vías de entrada de los xenobióticos y en los tejidos santuario.

La difusión pasiva de fármacos desde los capilares a los tejidos puede estar limitada por la unión de los fármacos a proteínas plasmáticas. La proteína plasmática más importante es la albúmina; sin embargo, las globulinas y, especialmente, la glucoproteína ácida alfa-1 (para las bases) también pueden desempeñar un papel importante. En general, ≥80 % de unión a proteínas se considera clínicamente relevante. Para estos fármacos, los factores que influyen en la unión pueden afectar a la eliminación del fármaco. Estos factores incluyen el pH plasmático, la concentración de proteínas plasmáticas, la concentración del fármaco o la presencia de un agente competidor con mayor afinidad por el número limitado de sitios de unión. Por ejemplo, un compuesto potencialmente tóxico (p. ej., AINE) puede unirse en un 98 %, pero si solo se une en un 96 %, la concentración del fármaco activo libre disponible en plasma se duplica, con consecuencias potencialmente nocivas.

La concentración de un fármaco administrado en sobredosis también puede exceder su capacidad de unirse a proteínas plasmáticas, y originar un exceso de fármaco libre que se difunda a diversos tejidos diana y produzca efectos desproporcionados. Otras razones por las que la fracción de fármaco libre puede aumentar incluyen la hipoalbuminemia y la competencia con otros fármacos altamente unidos a proteínas. La extensión de la unión a proteínas de un fármaco no puede extrapolarse entre especies; sin embargo, en la mayoría de las especies, los AINE, los imidazoles antifúngicos y la doxiciclina son ejemplos de fármacos altamente unidos a proteínas. Un aclaramiento más rápido del fármaco ahora libre puede mitigar el impacto de concentraciones más altas de fármaco.

La disociación de un fármaco de las proteínas plasmáticas también influye en la eliminación del organismo, ya que los fármacos que se unen más estrechamente tienden a tener una semivida de eliminación mucho más prolongada, porque se liberan gradualmente del depósito de proteínas plasmáticas (p. ej., cefovecina o sulfamidas de acción prolongada).

La mayoría de los fármacos libres pasan fácilmente desde los capilares al líquido extracelular. Sin embargo, las barreras fisiológicas presentadas por los lugares de refugio farmacológico y los compartimentos (p. ej., barreras hematoencefálicas, placentarias y mamarias) impiden que los fármacos menos solubles se extiendan a todos los tejidos. Para el SNC, los fármacos pueden acceder a través de la circulación capilar (barrera hematoencefálica) o del LCR (también una barrera sanguínea). Los fármacos penetran más rápidamente en el córtex que en la sustancia blanca, debido probablemente a una mayor tasa de distribución del fármaco desde la circulación sanguínea al tejido.

Los factores farmacológicos y las consecuencias de las diversas tasas de entrada de diferentes fármacos en el SNC son clínicamente relevantes, porque los fármacos ionizados solubles en agua tienen menos probabilidades de entrar en el SNC, mientras que los fármacos con baja ionización, baja unión a proteínas plasmáticas y un coeficiente de partición lípido-agua bastante alto penetran más rápidamente. La inflamación (p. ej., meningoencefalitis) puede alterar sustancialmente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En general, las inyecciones directas de un fármaco en el LCR no son deseables debido al riesgo de efectos inesperados.

En los animales gestantes, la extensión de la placentación puede determinar la extensión de la barrera placentaria. Los nutrientes como la glucosa, los aminoácidos, los minerales e incluso ciertas vitaminas se transportan activamente a través de la placenta. Los fármacos atraviesan la placenta principalmente por difusión lipídica. La distribución de fármacos en el feto sigue básicamente el mismo patrón que en el animal adulto, con algunas diferencias respecto a los volúmenes de distribución del fármaco, la unión a proteínas plasmáticas, la circulación sanguínea y una mayor permeabilidad de las barreras membranosas implicadas. Se deben evitar los fármacos potencialmente teratógenos, especialmente al principio de la gestación.

Al igual que otras membranas biológicas, el epitelio de la glándula mamaria actúa como barrera lipídica, y muchos fármacos se difunden fácilmente desde el plasma a la leche. El pH de la leche normal varía, oscilando del 6,5 al 6,8 en cabras y vacas. Por tanto, las bases débiles tienden a acumularse en la leche. Los fármacos administrados por infusión intramamaria pueden difundirse al plasma en mayor o menor extensión dependiendo del fármaco y de los factores del hospedador.

Después de que un fármaco se distribuye en los tejidos, la unión a macromoléculas como componentes proteicos de células o fluidos, la disolución en el tejido adiposo, la formación de complejos no difusibles en tejidos como los huesos, la incorporación en gránulos de almacenamiento específicos o la unión a sitios selectivos en los tejidos impiden la movilización de los fármacos de vuelta al plasma y explican las diferencias en la distribución celular y orgánica de determinados fármacos.

El metabolismo y la subsiguiente excreción de fármacos comprenden conjuntamente la eliminación del fármaco del organismo.

La mayor parte del metabolismo de los fármacos se produce en el retículo endoplásmico liso del hígado. El metabolismo suele constar de dos fases.

La fase I induce un cambio químico (con mayor frecuencia oxidación, pero también reducción) que hace que el fármaco sea más propicio para la fase II. La fase II supone la adición conjugativa o sintética de una gran molécula polar, que hace al fármaco hidrosoluble y permite su excreción renal.

Cuatro posibles secuelas siguen al metabolismo de fase I: inactivación (p. ej., la mayoría de los AINE); activación de un "profármaco" a la forma activa del fármaco (p. ej., de enalapril a enalaprilato); modificación de la actividad, es decir, formación de metabolitos activos que pueden caracterizarse por una actividad mayor (p. ej., tramadol), menor que (p. ej., diazepam) o igual a la del compuesto original; y formación de metabolitos tóxicos, que por lo general se debe al daño celular directo (p. ej., paracetamol). En algunos casos, el metabolito tóxico actúa como un antígeno, causando intoxicación inmunomediada (p. ej., las sulfamidas).

Dado que el metabolismo en la fase II inactiva casi exclusivamente los fármacos (la excepción notable son algunos fármacos acetilados y metilados), a menudo protege al órgano del metabolismo de la intoxicación inducida por el fármaco. Esto es particularmente cierto con la adición de glutatión, que elimina los radicales de oxígeno; ante la toxicidad de los fármacos, la N-acetilcisteína aumentará la concentración intracelular de glutatión.

Existen múltiples isoformas de las enzimas de fase II que metabolizan fármacos. El glucurónido (cuya adición es catalizada por la glucuronosiltransferasa) es la reacción de fase II más común; los gatos son deficientes en algunas, pero no en todas, las glucuroniltransferasas. Otras procesos metabólicos importantes de fase II mediados por enzimas incluyen sulfatación, acetilación y metilación. Las diferencias entre especies en el metabolismo de los fármacos surgen de diferencias en la expresión enzimática (p. ej., los cerdos tienen una capacidad reducida de sulfatación y la acetilación es deficiente en los perros). Las conjugaciones de aminoácidos son particularmente importantes en las especies aviares.

El metabolismo de los fármacos de fase I se produce en gran medida, aunque no exclusivamente, por enzimas que contienen hemo denominadas enzimas del citocromo P450 (CYP450). Se han identificado 18 superfamilias en humanos, algunas de las cuales son específicas para determinados fármacos o clases de fármacos; otras, sin embargo, se caracterizan por una amplia especificidad de sustrato. Se ha demostrado que la familia de los citocromos responsable de la mayoría del metabolismo de los fármacos en humanos es CYP3A. Otras importantes para el metabolismo de los fármacos son CYP2C y CYP2D. Las enzimas CYP450 son responsables de la síntesis (p. ej., esteroides adrenales, ácidos grasos) y del metabolismo de muchos compuestos endógenos.

Se cree que el metabolismo de los fármacos es insignificante al principio de la vida y los neonatos son menos capaces que los adultos de eliminar los fármacos liposolubles. Por tanto, los intervalos de dosificación para neonatos deben prolongarse. El desarrollo posnatal de las enzimas que metabolizan los fármacos en el hígado parece ser bifásico, y consiste en un aumento rápido y casi lineal de su actividad durante las primeras 3-4 semanas, seguido de un desarrollo más lento hasta la décima semana tras el nacimiento. En los animales más mayores, la disminución de la masa hepática, del flujo sanguíneo hepático y de la actividad enzimática para metabolizar fármacos debe conducir a intervalos de dosificación más largos y, en el caso de fármacos caracterizados por un metabolismo de primer paso, a dosis orales más bajas.

Muchas enfermedades reducen la actividad normal del sistema enzimático hepático para metabolizar fármacos, lo que a su vez disminuye el aclaramiento y, por tanto, prolonga la semivida de muchos fármacos. La hepatotoxicidad, la hepatitis aguda y otras lesiones hepáticas extensas disminuyen invariablemente la actividad enzimática. La evidencia de concentraciones disminuidas de albúmina plasmática como resultado de una enfermedad hepática suele indicar que el metabolismo hepático del fármaco también estará disminuido. La actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos tiende a disminuir por el hipotiroidismo y a aumentar por el hipertiroidismo.

La farmacogenómica es el estudio de las bases genéticas de la respuesta diferencial a los fármacos. Las diferencias en la duración de la acción de estos fármacos entre distintas especies suelen atribuirse a variaciones en sus tasas de biotransformación. Las variaciones entre especies en el metabolismo de los fármacos son frecuentes. El CYP3A4 es responsable de la mayor actividad del sustrato en humanos; sin embargo, esto puede no ser así en los animales y varía entre especies.

Es probable que las diferencias en el contenido y la actividad de CYP450 que están determinadas por la edad, el sexo, la raza y la especie desempeñen un papel en las diferentes respuestas a los fármacos. Los polimorfismos pueden dar lugar a metabolizadores lentos en lugar de metabolizadores eficientes, y la disminución del metabolismo predispone a los metabolizadores lentos a la intoxicación por fármacos. Se han descrito variantes en humanos en ciertas enzimas que se consideran las responsables de diferencias potencialmente mortales en el metabolismo de los fármacos; también se han descrito en perros (p. ej., toxicidad de la ivermectina en Collies).

Otros factores afectan a la tasa y extensión del metabolismo de los fármacos. Las interacciones farmacológicas pueden reflejar la inducción (p. ej., fenobarbital, rifampicina, griseofulvina) o la inhibición (p. ej., cloranfenicol, cimetidina, antifúngicos imidazólicos) de las enzimas CYP450, con un impacto variable entre las isoenzimas y las secuelas del metabolismo del fármaco. El estado nutricional y las enfermedades también afectan al metabolismo del fármaco. El hígado no es el único sitio de actividad del CYP450, siendo los santuarios farmacológicos y los portales de entrada ejemplos de sitios donde la actividad del CYP450 puede alterar varios aspectos de la ADME.

Además de las diferencias en las enzimas CYP450, se reconoce cada vez más el manejo diferencial de los enantiómeros entre especies. Los enantiómeros son imágenes especulares de las moléculas de fármacos que se producen cuando grupos de átomos giran alrededor de un centro o carbono quiral. Por lo general, estos compuestos existen como mezclas racémicas (50:50 de cada isómero); sin embargo, el organismo a menudo maneja cada estereoisómero de manera diferencial, dándose también diferencias entre especies. Muchos fármacos cardiacos y AINE existen como mezclas racémicas de enantiómeros, una importante consideración cuando las dosis o los periodos de supresión se extrapolan de una especie a otra. Algunos fármacos son enantiopuros, contienen solo un isómero u otro (p. ej., levetiracetam, dexmedetomidina, esomeprazol).

Las diferencias entre especies se han documentado mejor para la fase II del metabolismo. Entre las reacciones de fase II más importantes y las especies en las que las reacciones son deficientes se encuentran la glucuronidación (gatos), la glutatión transferasa (importante para eliminar metabolitos potencialmente tóxicos), la sulfatación (porcinos) y la acetilación (perros).

La excreción elimina de forma irreversible fármacos (o metabolitos) del organismo.

El principal órgano de excreción es el riñón; sin embargo, el hígado, el tracto GI y los pulmones pueden desempeñar también un papel importante. La leche, la saliva y el sudor suelen ser menos importanes; sin embargo, la presencia de un fármaco activo en la leche puede afectar al amamantamiento y es una consideración en los periodos recomendados de supresión de leche.

La excreción renal de compuestos extraños se logra mediante filtración glomerular, difusión pasiva hacia el interior y exterior de la luz tubular (p. ej., reabsorción) y secreción mediada por transportadores (p. ej., transporte activo o difusión facilitada). Los fármacos que son liposolubles se reabsorben pasivamente como orina concentrada en el riñón, a menos que se conviertan, por procesos enzimáticos, en fármacos hidrosolubles.

Entre los factores más importantes que determinan la excreción renal está el flujo sanguíneo renal, que a su vez está influido por el gasto cardiaco. La filtración glomerular en particular, pero también el transporte mediado por transportadores, está influenciado por cambios en el gasto cardiaco. Los fármacos que afectan al flujo sanguíneo renal (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) también pueden afectar al aclaramiento renal.

Solo las moléculas libres con un tamaño <66 000 daltons se filtran fácilmente a través de las membranas glomerulares hacia la luz tubular. La mayor parte de la secreción tubular activa de fármacos dentro de los túbulos (esfuerzo renal) se produce en el túbulo contorneado proximal. La unión a proteínas plasmáticas por lo general no obstaculiza la excreción tubular de los fármacos. Existen proteínas de transporte para ácidos débiles (aniones), bases (cationes) y compuestos orgánicos. La mayor parte de la reabsorción (pasiva) de fármacos liposolubles no ionizados se produce cuando la orina se concentra en los túbulos colectores y distales. La acidificación o alcalinización de la orina puede alterar la tasa de excreción de algunos fármacos, debido al atrapamiento de iones en el líquido tubular.

La administración concomitante de fármacos ácidos o básicos, que son sustratos de procesos de secreción mediados por un transportador, retrasa la eliminación del fármaco, que presenta menos afinidad por el transportador, prolongando de este modo su tiempo de acción.

Uno de los factores más importantes que afectan a la excreción renal es la enfermedad renal o cardiaca. La disminución del flujo sanguíneo renal dará lugar a una disminución proporcional de la excreción renal. Sin embargo, la enfermedad renal también puede ir acompañada de cambios en la capacidad metabólica de los riñones y la producción de toxinas que competirán con el fármaco por los sitios de unión a proteínas. Los cambios en el equilibrio ácido-base también pueden influir en el pH de la orina.

Los hepatocitos también pueden excretar de forma pasiva o activa los fármacos y sus metabolitos a los canalículos biliares, y finalmente al duodeno, a través de la bilis (p. ej., doxiciclina). Por lo general, la excreción biliar se produce para los fármacos con pesos moleculares >600 daltons. La excreción biliar es un proceso relativamente lento. Además, muchos fármacos que se excretan por la bilis como conjugados de glucurónidos pueden quedar sin conjugar por la microbiota intestinal. El fármaco liberado puede reabsorberse en la circulación sistémica, lo que da lugar a una circulación enterohepática. Esta recirculación a menudo explica las semividas prolongadas de los fármacos que se excretan principalmente en la bilis. La alteración de las funciones excretoras de los hepatocitos o la obstrucción del flujo biliar interfiere con la excreción biliar de los fármacos. En ese caso, la dosis o el intervalo deben ajustarse acordemente.

Otras vías de excreción tienen menor importancia clínica.

Muchos fármacos se excretan en las heces debido a su limitada absorción oral o bien debido a su difusión directa en el tracto GI.

El ruminorretículo puede actuar como un reservorio de fármaco debido a la captura de iones o puede eliminar un fármaco debido al metabolismo microbiano.

El árbol traqueobronquial también puede ser una vía potencial de excreción, al igual que la eliminación alveolar de anestésicos inhalatorios. Los principales factores que rigen la eliminación a través de esta vía son los mismos que determinan la captación de anestésicos inhalatorios: las concentraciones en el plasma y en el aire alveolar, y el coeficiente de partición sangre-gas.

Las glándulas mamarias y salivales excretan los fármacos por difusión pasiva no iónica. La vía de excreción salival es importante en los rumiantes, ya que secretan grandes cantidades de saliva alcalina, aunque es probable que dichos medicamentos ingresen al tracto GI.