Disposición y destino de los fármacos

Cada uno de los movimientos del fármaco por lo general se basa en el paso del fármaco a través de las membranas celulares (transcelular). Las barreras membranosas pueden constar de varias capas de células (como en la piel, vagina, córnea y placenta) o de una única capa de células (como en los enterocitos y las células del epitelio tubular renal), o pueden consistir en una capa de menos de una célula de espesor (p. ej., sinusoides hepáticos). Cada uno de los tejidos multicapa puede presentar diferentes tipos de barreras, por ejemplo, la piel está protegida por el estrato córneo denso, que está ausente en las membranas mucosas. No todos los fármacos deben atravesar las membranas celulares; el movimiento paracelular, paso entre células, es cada vez más un movimiento importante para algunos fármacos, por ejemplo, en el tracto GI.

Los fármacos y otras moléculas atraviesan las membranas celulares mediante distintos procesos. Los métodos por los cuales los fármacos se movilizan incluyen flujo masivo (p. ej., movimiento con sangre, filtración glomerular), difusión pasiva, transporte mediado por portadores (es decir, transporte activo o facilitado) y pinocitosis. De estos, la difusión pasiva es la más importante para la movilización de moléculas de fármacos y otros xenobióticos (sustancias químicas extrañas), así como para muchos compuestos endógenos.

La velocidad a la que un fármaco se difunde pasivamente a través de las membranas está influenciada por varios factores, el más importante es el gradiente de concentración del fármaco difusible (p. ej., disuelto) a través de la membrana. Sin embargo, otros factores del hospedador y del fármaco influyen en la velocidad y extensión de la difusión pasiva. Los factores del hospedador que aumentan la difusión incluyen la permeabilidad y el área superficial de la membrana; el grosor de la membrana afecta negativamente a la difusión. Las características del fármaco que influyen en la difusión incluyen el peso molecular, la lipofilia y el grado de ionización. La mayoría de los fármacos son "moléculas pequeñas" (<900 daltons), pero la difusión es más probable para fármacos <500 daltons. Los fármacos deben ser suficientemente liposolubles (lipofílicos) para atravesar de alguna manera la bicapa lipídica de la membrana celular para alcanzar la mayoría de los receptores de los fármacos. El coeficiente de partición lípido-agua describe la distribución (proporción) de un fármaco (concentración) en un medio lipídico en comparación con el agua. El coeficiente de distribución también tiene en cuenta la ionización.

Muchos fármacos son ácidos o bases orgánicos débiles. A pH fisiológico, tienden a estar parcialmente ionizados (disociados) y parcialmente no ionizados (no disociados); la proporción de las formas respectivas depende de la constante de disociación (pK_a) del fármaco, es decir, el pH al que el fármaco está presente en igual concentración en formas ionizadas y no ionizadas, y el pH de la solución en la que se disuelve el fármaco. Solo la fracción no ionizada se difunde a través de las membranas lipídicas. La distribución a través de cualquier membrana de un fármaco con cualquier pK_a refleja el grado de ionización y, por tanto, el pH ambiental a cada lado de la membrana. La ecuación de Henderson Hasselbach predice la proporción de fármaco ionizado frente a no ionizado. En general, los ácidos débiles no están ionizados en ambientes ácidos en comparación con los alcalinos, y las bases débiles no están ionizadas en ambientes alcalinos en comparación con los ácidos. Cuanto más similar es el pH ambiental al de la pK_a de un ácido o una base débil, el fármaco estará más no ionizado y será más probable que se difunda. Siempre que la proporción de fármaco no ionizado a ionizado sea ≥0,01, el fármaco se considera difusible.

Descripción general del almace...

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No todos los fármacos deben atravesar las membranas celulares para alcanzar su receptor. Los poros acuosos en las membranas biológicas lipoproteicas ofrecen un medio de movimiento xenobiótico a través de la membrana para fármacos predominantemente solubles en agua. Los compuestos insolubles en lípidos (solubles en agua) pasan fácilmente a través de estos poros y, en menor grado, directamente a través de la membrana. Una diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una membrana facilita el movimiento al promover el flujo de agua a través de los poros acuosos. El movimiento masivo de líquido moviliza o "arrastra" moléculas solubles a través de los poros, siempre que el tamaño de estas moléculas de soluto sea inferior al de los canales acuosos.

Existen distintos procesos de transporte especializado que permiten el paso de determinados iones orgánicos y de otras sustancias lipofóbicas de gran tamaño a través de las membranas biológicas. El transporte activo, la difusión facilitada y la difusión por intercambio iónico son tres tipos de sistemas de transporte mediado por transportadores que se emplean para mover sustancias específicas a través de las membranas celulares. Los sistemas altamente selectivos mediados por transportadores se utilizan principalmente para transportar nutrientes y sustratos naturales a través de membranas biológicas. Entre los mecanismos de transporte activo se encuentran las proteínas transportadoras que mueven los compuestos, incluidos los fármacos, dentro o fuera de las células. Las proteínas de transporte se localizan en los portales de entrada (p. ej., enterocitos del tracto GI o células hepáticas sinusoidales) o en los tejidos "santuario" (p. ej., cerebro, LCR, placenta, próstata, ojos o testículos), donde intentan asegurar que los xenobióticos no entren en el tejido protegido. Como tales, las proteínas de transporte pueden influir en la movilización de cada fármaco (absorción, distribución, metabolismo y excreción). La proteínas de transporte más conocidas son de la superfamilia de transportadores de eflujo de unión al ATP, que incluye la glucoproteína P, proteína de resistencia a múltiples fármacos. Los sustratos para la glucoproteína P incluyen tanto xenobióticos como componentes dietéticos. Las proteínas de transporte adicionales transportan cationes, aniones o compuestos orgánicos. La competencia por el transporte aumenta la absorción o distribución oral de una de las moléculas competidoras.

La pinocitosis representa un importante mecanismo de transporte en las células de los mamíferos, sobre todo en las células del epitelio intestinal y en las células de los túbulos renales. Los fármacos que se encuentran en solución en forma de agregados moleculares que tienen una alta masa molecular, o que están unidos a macromoléculas, pueden transportarse a través de las membranas por pinocitosis.

La biodisponibilidad se refiere a la medida en que un fármaco es absorbido por el organismo y, por lo tanto, está disponible para actuar en su lugar de destino. Un fármaco se considera 100 % biodisponible (F=1) cuando se administra por vía intravenosa (aunque el metabolismo pulmonar puede hacer que esto no sea del todo cierto). La biodisponibilidad de una vía o formulación en particular es la relación entre el área bajo la concentración plasmática del fármaco frente a la curva de tiempo (AUC) del fármaco cuando el fármaco se administra por esa vía o como esa preparación y el AUC cuando el fármaco se administra por vía intravenosa a la misma dosis (en mg/kg):

F = AUC_{no IV}/AUC_IV

La ecuación debe ajustarse a la dosis cuando sea apropiado:

F = (AUC_{no IV}) × (dosis_IV)/(AUC_IV) × (dosis_{no IV})

Dos productos se consideran bioequivalentes si producen la misma tasa y grado de absorción. La tasa de absorción se refleja como la concentración plasmática máxima del fármaco (C_máx) y el tiempo (T_máx) en que se produce la C_max. Por lo tanto, dos fármacos son bioequivalentes si su AUC, C_máx y T_máx no difieren significativamente. Dos preparaciones o vías de administración diferentes pueden ser igualmente biodisponibles pero no bioequivalentes. Se debe demostrar que los fármacos genéricos son bioequivalentes.

Una vez que un fármaco alcanza la circulación sistémica, todos los demás movimientos del fármaco (distribución, metabolismo y excreción) serán los mismos independientemente de la vía o preparación. Sin embargo, en algunos casos, la absorción puede ser tan lenta (p. ej., formulación de liberación retardada o prolongada, absorción afectada por los alimentos) que limita la velocidad a la que el fármaco se elimina (metabolizado y/o excretado) del organismo.

Tras su paso al torrente sanguíneo, los fármacos se distribuyen a todas las partes del organismo. En algunas ocasiones, la molécula del fármaco puede ser tan grande (>65 000 daltons) o estar tan fuertemente unida a proteínas plasmáticas que permanece en el espacio intravascular tras su administración IV. Los compuestos que penetran libremente a través de las membranas celulares se distribuyen, con el tiempo, por todo el agua corporal a los fluidos tanto extracelulares como intracelulares, y su extensión depende de la química del fármaco. Las sustancias que pasan fácilmente a través y entre las células endoteliales capilares, pero que no penetran en otras membranas celulares, se distribuyen en el espacio del líquido extracelular. Asimismo, los fármacos pueden redistribuirse por el organismo tras alcanzar inicialmente altas concentraciones en tejidos con elevado flujo sanguíneo, como por ejemplo el cerebro. A medida que desciende la concentración plasmática, el fármaco se vuelve a difundir fácilmente en la circulación para redistribuirse rápidamente a otros tejidos con altas tasas de flujo sanguíneo, como los músculos; con el tiempo, el fármaco también se deposita en tejidos ricos en lípidos con escaso suministro de sangre, como los depósitos de grasa. La mayoría de los fármacos no se distribuyen homogéneamente por todo el organismo, sino que tienden a acumularse en algunos tejidos o líquidos específicos. Los principios generales que rigen el paso y distribución de fármacos a través de las membranas celulares ( ver Paso de los fármacos a través de las membranas celulares) son aplicables a la distribución de fármacos. Los fármacos básicos tienden a acumularse en tejidos y líquidos con valores de pH inferiores al pK_a del fármaco; por el contrario, los fármacos ácidos se concentran en las regiones con pH más elevado, siempre que el fármaco libre sea lo suficientemente liposoluble para penetrar en las membranas que separan los compartimentos. Incluso pequeñas diferencias en el pH a través de las membranas limítrofes, como las que existen entre el plasma (pH 7,4) y otros tejidos como el LCR (pH 7,3), leche (pH 6,5-6,8), líquido tubular renal (pH 5-8) y el tejido inflamado (pH 6-7) pueden provocar una distribución desigual de los fármacos, lo que se conoce como "atrapamiento de iones". Por lo general, solo las moléculas de fármaco que se difunden libremente y no se unen pueden pasar de un compartimento a otro. Sin embargo, algunos fármacos son transportados por sistemas mediados por transportadores a través de ciertas membranas celulares, lo que conduce a concentraciones más altas en un lado que en el otro. En las células del epitelio tubular renal, en los hepatocitos y en el plexo coroideo se encuentran ejemplos de estos mecanismos de transporte inespecífico. Entre las proteínas de transporte, las diferencias genéticas en la glucoproteína P influyen profundamente en el movimiento de los fármacos, particularmente en las vías de entrada de los xenobióticos y en los santuarios farmacológicos.

La difusión pasiva de fármacos desde los capilares a los tejidos puede estar limitada por la unión a proteínas plasmáticas. La más importante es la albúmina, aunque las globulinas y, especialmente, la glucoproteína ácida alfa-1 (para las bases) también pueden desempeñar un papel importante. En general, la unión a proteínas se considera clínicamente relevante si es ≥80 %. Para tales fármacos, los factores que influyen en la unión pueden afectar a la disposición del fármaco. Estos incluyen el pH plasmático, la concentración de proteínas plasmáticas, la concentración del fármaco o la presencia de un agente competidor con mayor afinidad por el número limitado de sitios de unión. Por ejemplo, un compuesto potencialmente tóxico (como la mayoría de los AINE) puede unirse en un 98 %, pero si por algún motivo solo se une en un 96 %, la concentración del fármaco activo libre disponible en plasma se duplica, con consecuencias potencialmente nocivas. La concentración de un fármaco administrado en sobredosis también puede exceder su capacidad de unirse a proteínas plasmáticas, y originar un exceso de fármaco libre que se difunda a diversos tejidos diana y produzca efectos desproporcionados. Otras razones por las que la fracción de fármaco libre puede aumentar incluyen la hipoalbuminemia y la competencia con otros fármacos altamente unidos a proteínas. El grado de unión a proteínas de un fármaco no puede extrapolarse entre las especies, pero en la mayoría de las especies, los AINE, los imidazoles antifúngicos y la doxiciclina son ejemplos de fármacos altamente unidos a proteínas. Un aclaramiento más rápido del fármaco ahora libre puede mitigar el impacto de concentraciones más altas de fármaco.

La disociación de un fármaco de las proteínas plasmáticas también influye en la eliminación del organismo, ya que los fármacos que se unen más estrechamente tienden a tener una semivida de eliminación mucho más prolongada, porque se liberan gradualmente del depósito de proteínas plasmáticas (p. ej., la cefovecina o las sulfamidas de acción prolongada).

La mayoría de los fármacos libres se distribuyen fácilmente desde los capilares al líquido extracelular. Sin embargo, solo los fármacos más liposolubles pueden distribuirse a todos los tejidos debido a las barreras fisiológicas que presentan los santuarios farmacológicos (p. ej., barreras hematoencefálica, placentaria y mamaria). Para el SNC, los fármacos pueden acceder a través de la circulación capilar (barrera hematoencefálica) o del LCR (también una barrera sanguínea). Los fármacos penetran más rápidamente en el córtex que en la sustancia blanca, debido, probablemente, a una mayor tasa de distribución del fármaco desde la circulación sanguínea al tejido.

Los factores farmacológicos y las consecuencias de las diversas tasas de entrada de diferentes fármacos en el SNC son clínicamente relevantes, ya que los fármacos ionizados solubles en agua tienen menos probabilidades de entrar en el SNC, mientras que los fármacos con baja ionización, baja unión a proteínas plasmáticas y un coeficiente de partición lípido-agua bastante alto penetra más rápidamente. La inflamación, que se presenta, por ejemplo, por la meningoencefalitis, puede alterar sustancialmente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En general, las inyecciones directas en el LCR no son deseables debido al riesgo de efectos inesperados.

En los animales gestantes, el grado de placentación puede determinar la extensión de la barrera placentaria. Los nutrientes como la glucosa, los aminoácidos, los minerales e incluso ciertas vitaminas se transportan activamente a través de la placenta. El paso de fármacos a través de la placenta se realiza en gran parte por difusión lipídica, e intervienen los factores mencionados anteriormente. La distribución de fármacos en el feto sigue, básicamente, el mismo patrón que en el animal adulto, con algunas diferencias con respecto a los volúmenes de distribución del fármaco, unión a proteínas plasmáticas, circulación sanguínea y mayor permeabilidad de las barreras membranosas implicadas. Se deben evitar los fármacos potencialmente teratógenos, especialmente al principio de la gestación.

Al igual que otras membranas biológicas, el epitelio de la glándula mamaria actúa como barrera lipídica, y muchos fármacos difunden fácilmente desde el plasma a la leche. El pH de la leche normal varía, siendo de 6,5-6,8 en cabras y vacas. Como tal, las bases débiles tienden a acumularse en la leche. Los fármacos administrados por infusión intramamaria pueden difundirse al plasma en mayor o menor grado siguiendo los mismos mecanismos anteriormente indicados.

Una vez que un fármaco se distribuye en los tejidos, la unión a macromoléculas como los componentes proteicos de las células o los fluidos, la disolución en el tejido adiposo, la formación de complejos no difusibles en tejidos como los huesos, la incorporación en gránulos de almacenamiento específicos o la unión a sitios selectivos en los tejidos, todo impide la movilización de los fármacos de vuelta al plasma y explica las diferencias en la distribución celular y orgánica de determinados fármacos.

Los fármacos que son liposolubles se reabsorben pasivamente como orina concentrada en el riñón, a menos que se conviertan, por procesos enzimáticos, en fármacos hidrosolubles. Esto se logra mediante el metabolismo de los fármacos. El metabolismo y la subsiguiente excreción de fármacos comprenden conjuntamente la "eliminación" del fármaco del organismo. La mayor parte del metabolismo de los fármacos se produce en el retículo endoplásmico liso del hígado. El metabolismo suele constar de dos fases: la fase I induce un cambio químico (con mayor frecuencia oxidación, pero también reducción) que hace que el fármaco sea más propicio para la fase II. La fase II supone la adición conjugativa o sintética de una gran molécula polar, que hace al fármaco hidrosoluble y permite su excreción renal.

Cuatro posibles secuelas siguen al metabolismo de fase I: 1) inactivación (p. ej., la mayoría de los AINE); 2) activación de un "profármaco" a la forma activa del fármaco (p. ej., de enalapril a enalaprilato); 3) modificación de la actividad, es decir, formación de metabolitos activos que pueden caracterizarse por una actividad mayor (p. ej., tramadol), menor que (p. ej., diazepam) o igual a la del compuesto original; y 4) la formación de metabolitos tóxicos, que por los general se debe al daño celular directo (p. ej., paracetamol). En algunos casos, el metabolito tóxico actúa como un antígeno, causando toxicidad inmunomediada (p. ej., las sulfamidas). Dado que el metabolismo en la fase II inactiva casi exclusivamente a los fármacos (la excepción notable son algunos fármacos acetilados y metilados), a menudo protege al órgano del metabolismo de la toxicidad inducida por el fármaco. Esto es particularmente cierto con la adición de glutatión, que elimina los radicales de oxígeno; ante la toxicidad de los fármacos, la N-acetilcisteína aumentará el glutatión intracelular. Existen múltiples isoformas de las enzimas de fase II que metabolizan fármacos. El glucurónido (cuya adición es catalizada por la glucurónido transferasa) es la reacción de fase II más común; los gatos son deficientes en algunas, pero no en todas, las glucuronil transferasas. Otras enzimas importantes de fase II incluyen sulfatación (deficiente en cerdos), acetilación (deficiente en perros) y metilación. Las conjugaciones de aminoácidos son particularmente importantes en las especies aviares.

El metabolismo de los fármacos de fase I se realiza en gran medida, aunque no exclusivamente, por enzimas que contienen hemo denominadas citocromo P450 (CYP450). Se han identificado más de 20 superfamilias, algunas de las cuales son específicas para algunos fármacos o clases de fármacos, pero otras se caracterizan por una amplia especificidad de sustrato. Entre las principales superfamilias se encuentran el CYP3A, que se ha demostrado que es responsable, en una gran proporción, del metabolismo de los fármacos en las personas. Otras importantes para el metabolismo de los fármacos son CYP2C y CYP2D. Las enzimas CYP son responsables de la síntesis (p. ej., esteroides adrenales, ácidos grasos) y del metabolismo de muchos compuestos endógenos.

El metabolismo de los fármacos se ha considerado, en gran medida, insignificante al principio de la vida, siendo los neonatos menos capaces de eliminar los fármacos liposolubles que los adultos; los intervalos de dosificación deben prolongarse en tales casos. Sin embargo, está surgiendo evidencia de que algunos animales pediátricos pueden tener una mayor capacidad metabólica para algunos fármacos en comparación con los adultos. En aquellos casos en los que se ha demostrado que la capacidad metabólica es menor, el desarrollo posnatal de las enzimas que metabolizan los fármacos en el hígado parece ser bifásico, y consiste en un aumento rápido y casi lineal de su actividad durante las primeras 3-4 semanas, seguido de un desarrollo más lento hasta la décima semana tras el nacimiento. En los animales más viejos, la disminución de la masa hepática, del flujo sanguíneo hepático y de la actividad enzimática para metabolizar fármacos debe conducir a intervalos de dosificación más largos y, en el caso de fármacos caracterizados por un metabolismo de primer paso, a dosis orales más bajas.

Muchas enfermedades reducen la actividad normal del sistema enzimático para metabolizar fármacos hepático, lo que a su vez reduce el aclaramiento y, por tanto, prolonga la semivida de muchos fármacos. La hepatotoxicidad, la hepatitis aguda u otras lesiones hepáticas extensas disminuyen invariablemente la actividad enzimática. La evidencia de una disminución de la albúmina plasmática como resultado de una enfermedad hepática suele indicar que el metabolismo hepático del fármaco también estará disminuido. El hipotiroidismo tiende a reducir y el hipertiroidismo tiende a aumentar la actividad enzimática del metabolismo de fármacos.

La farmacogenómica se refiere al estudio de las bases genéticas de la respuesta diferencial a los fármacos. Las diferencias en la duración de acción de estos fármacos entre distintas especies suelen atribuirse a variaciones en sus tasas de biotransformación. Las variaciones entre especies en el metabolismo de los fármacos son frecuentes. El CYP450 3A4 es responsable de la mayor actividad del sustrato en las personas, pero esto puede no ser así en los animales y puede variar entre especies.

Las diferencias en la cantidad y la actividad de las enzimas CYP entre edades, géneros y especies probablemente desempeñen un papel en las diferencias en la respuesta a los fármacos. Los polimorfismos entre las razas pueden dar lugar a metabolizadores "pobres" frente a "eficientes", estando los primeros relacionados con la toxicidad de los fármacos debido a la disminución del metabolismo. Se han descrito en personas variantes en ciertas enzimas que se consideran las responsables de diferencias potencialmente letales en el metabolismo de los fármacos.

Otros factores influyen en la tasa y extensión del metabolismo de los fármacos. Las interacciones farmacológicas pueden reflejar la inducción (p. ej., fenobarbital, rifampicina, griseofulvina) o inhibición (p. ej., cloranfenicol, cimetidina, antifúngicos imidazólicos) de las enzimas CYP, con un impacto variable entre las isoenzimas y las secuelas del metabolismo del fármaco. El estado nutricional y las enfermedades (especialmente la enfermedad hepática) también pueden afectar al metabolismo del fármaco. El hígado no es el único sitio de actividad de la CYP450, siendo los santuarios farmacológicos y los portales de entrada ejemplos de sitios donde la actividad de la CYP puede alterar varios aspectos de la ADME.

Además de las diferencias en las enzimas CYP450, se reconoce cada vez más el manejo diferencial de los enantiómeros entre especies. Los enantiómeros son imágenes especulares de las moléculas de fármacos que se producen cuando grupos de átomos giran alrededor de un centro o carbono "quiral". Por lo general, estos compuestos se venden como mezclas racémicas (50:50 de cada isómero); sin embargo, el organismo a menudo maneja cada estereoisómero de manera diferencial, observándose también diferencias entre especies. Muchos fármacos cardiacos y AINE existen como mezclas racémicas de enantiómeros. Esto deberá tenerse en cuenta cuando se extrapolen tanto las dosis como los periodos de supresión de una especie a otra. Sin embargo, algunos fármacos se venden solo como un isómero u otro, y el nombre a menudo se refleja como tal (p. ej., levetiracetam, dexmedetomidina, esomeprazol). Las diferencias entre especies se han documentado mejor para la fase II del metabolismo. Entre las reacciones de fase II más importantes y las especies en las que las reacciones son deficientes se encuentran la glucuronidación (gatos), la glutatión transferasa (importante para eliminar metabolitos potencialmente tóxicos), la sulfatación (porcinos) y la acetilación (perros).

El organismo puede eliminar los fármacos por metabolismo o excreción. La excreción elimina de forma irreversible fármacos o metabolitos del organismo. El principal órgano de excreción es el riñón, pero el hígado, el tracto GI y los pulmones pueden desempeñar también un papel importante. La leche, la saliva y el sudor tienen, por lo general, menos relevancia, aunque la presencia de un fármaco activo en la leche puede afectar al amamantamiento y a los periodos de supresión en leche.

La excreción renal de compuestos extraños se logra mediante filtración glomerular, difusión pasiva hacia el interior y exterior de la luz tubular (p. ej., reabsorción) y secreción mediada por transportadores (p. ej., transporte activo o difusión facilitada).

Entre los factores más importantes que determinan la excreción renal está el flujo sanguíneo renal, que a su vez está influido por el gasto cardiaco. La filtración glomerular en particular, pero también el transporte mediado por transportadores, está influenciado por cambios en el gasto cardiaco. Los fármacos que afectan al flujo sanguíneo renal (p. ej., los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) también pueden afectar al aclaramiento renal.

Solo las moléculas libres con un tamaño <66 000 daltons se filtran fácilmente a través de las membranas glomerulares hacia la luz tubular. La mayor parte de la secreción tubular activa de fármacos dentro de los túbulos (esfuerzo renal) se produce en el túbulo contorneado proximal. La unión a proteínas plasmáticas por lo general no obstaculiza la excreción tubular de los fármacos. Existen proteínas de transporte para ácidos débiles (aniones), bases (cationes) o compuestos orgánicos. La mayor parte de la reabsorción (pasiva) de fármacos liposolubles no ionizados se produce cuando la orina se concentra en los túbulos colectores y distales. La acidificación o alcalinización de la orina puede alterar la tasa de excreción de algunos fármacos, debido al atrapamiento de iones en el líquido tubular.

La administración concomitante de fármacos ácidos o básicos, que son sustratos de procesos de secreción mediados por un transportador, retrasa la eliminación del fármaco, que presenta menos afinidad por el transportador, prolongando de este modo su tiempo de acción.

Entre los factores más importantes que afectan a la excreción renal se encuentran las enfermedades renales o cardiacas. La disminución del flujo sanguíneo renal dará lugar a una disminución proporcional de la excreción renal. Sin embargo, la enfermedad renal también puede ir acompañada de cambios en la capacidad metabólica de los riñones y la producción de toxinas que competirán con el fármaco por los sitios de unión a proteínas. Los cambios en el equilibrio ácido-base también pueden influir en el pH de la orina.

Los hepatocitos también pueden excretar de forma pasiva o activa los fármacos y sus metabolitos a los canalículos biliares, y finalmente al duodeno, a través de la bilis. Por lo general, la excreción biliar se produce para los fármacos con pesos moleculares superiores a 600 daltons. La excreción biliar es un proceso relativamente lento. Además, muchos fármacos que se excretan por la bilis como conjugados de glucurónidos pueden quedar sin conjugar por la microbiota intestinal. El fármaco liberado puede reabsorberse en la circulación sistémica, dando lugar a una "circulación enterohepática". Esta recirculación a menudo da lugar a semividas prolongadas de los fármacos que se excretan principalmente en la bilis. La alteración de las funciones excretoras de los hepatocitos o la obstrucción del flujo biliar por cualquier causa alteran la excreción biliar de los fármacos. En ese caso, la dosis o el intervalo deben ajustarse acordemente.

Las otras vías de excreción presentan menor relevancia clínica. Muchos fármacos se excretan en las heces debido a su limitada absorción oral o bien a su difusión directa en el tracto GI. El ruminorretículo puede actuar como un reservorio de fármaco debido a la captura de iones o puede eliminar un fármaco debido al metabolismo microbiano. El árbol traqueobronquial también puede ser una vía potencial de excreción, al igual que la eliminación alveolar de anestésicos inhalados. Los principales factores que rigen la eliminación a través de esta vía son los mismos que determinan la captación de anestésicos inhalados; las concentraciones en el plasma y en el aire alveolar, y el coeficiente de partición sangre/gas. Las glándulas mamarias y salivales excretan los fármacos por difusión pasiva no iónica. La vía de excreción salival es importante en los rumiantes, ya que secretan grandes cantidades de saliva alcalina, aunque es probable que dichos medicamentos ingresen al tracto GI.