La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada, o fluoropirimidina, relacionada con el fluorouracilo. Inicialmente se desarrolló como un agente antineoplásico y es el único antifúngico sistémico que pertenece a esta clase. Debe conservarse en envases herméticos protegidos de la luz. Las soluciones para infusión son inestables y deben almacenarse a temperaturas de 15-20 °C. Por lo general, se administra vía oral en cápsulas.
Actividad antimicótica
Modo de acción de las fluoropirimidinas en animales
La flucitosina no tiene actividad antifúngica intrínseca y su actividad fungistática depende del metabolismo a metabolitos activos. La flucitosina es convertida por la citosina desaminasa en las células fúngicas en fluorouracilo, que luego interfiere en la síntesis de ARN y proteínas. Después, el fluoruracilo se metaboliza a ácido 5-fluorodesoxiuridílico, un inhibidor de la timidilato sintetasa. Entonces se detiene la síntesis del ADN. Por tanto, las células que carecen de citosina desaminasa no son sensibles a la flucitosina. Las células de los mamíferos carecen de citosina desaminasa y, por tanto, no se ven afectadas a las dosis habituales.
Resistencia fúngica a las fluoropirimidinas en animales
La resistencia a la flucitosina puede desarrollarse rápidamente incluso durante el curso del tratamiento; esto excluye su uso como único tratamiento para las infecciones micóticas. Los mecanismos de resistencia no se comprenden completamente; sin embargo, pueden implicar defectos en la citosina permeasa o alteraciones en las enzimas metabólicas.
Espectros antifúngicos de las fluoropirimidinas en animales
Los siguientes son los principales organismos que suelen ser sensibles a la flucitosina: C neoformans, Candida albicans, otras Candida spp, Torulopsis glabrata, S schenckii, Aspergillus spp y los agentes de cromoblastomicosis (Phialophora, Cladosporium). El resto de los hongos son resistentes a la flucitosina.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución de las fluoropirimidinas en animales
La flucitosina puede administrarse por vía oral o intravenosa. La flucitosina se absorbe bien desde el tracto GI y, en los animales que hayan recibido el fármaco durante varios días, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 h. El fármaco se distribuye bien por el organismo, con un volumen de distribución cercano al del agua corporal total. La flucitosina apenas se une a proteínas plasmáticas. La penetración en los líquidos corporales como el LCR, el líquido sinovial y el humor acuoso es excelente.
Biotransformación y excreción de las fluoropirimidinas en animales
Casi toda la dosis oral (85-95 %) de flucitosina se excreta en forma inalterada. La flucitosina se excreta principalmente por filtración glomerular (>80 %). El aclaramiento de la flucitosina es aproximadamente equivalente al de creatinina. En la insuficiencia renal, la eliminación de flucitosina se altera de forma importante.
Farmacocinética de las fluoropirimidinas en animales
Si la función renal es normal, la semivida plasmática de la flucitosina suele ser de 2-4 h, aunque puede llegar a 200 h en presencia de oliguria. Las concentraciones séricas de 50-100 mcg/mL suelen caer dentro de los límites terapéuticos.
Indicaciones terapéuticas y pautas de dosificación
Las indicaciones más frecuentes de la flucitosina son la meningitis criptocócica, junto a la anfotericina B (~30 % de los cultivos desarrolla resistencia durante el tratamiento), las candidiasis (~90 % de los cultivos suelen ser sensibles), las aspergilosis (algunas cepas son sensibles a <5 mcg/mL), las cromomicosis (algunas cepas son muy sensibles) y las esporotricosis (ciertos casos pueden responder).
Las dosis habituales de flucitosina son de 25-50 mg/kg y de 30-40 mg/kg, PO, cada 6-8 h, en perros y gatos, respectivamente. La dosis y frecuencia de administración deben ajustarse de acuerdo con las necesidades de cada animal. Es fundamental modificar la dosis en caso de insuficiencia renal. Si es posible, deben vigilarse las concentraciones séricas de flucitosina.
Aspectos clínicos especiales
Efectos adversos y toxicidad de las fluoropirimidinas en animales
La flucitosina suele tolerarse bien durante periodos prolongados, pero pueden aparecer efectos tóxicos cuando las concentraciones plasmáticas son elevadas (>100 mcg/mL). Entre estos están los signos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y hepáticos reversibles, y los efectos hematológicos (aumento de enzimas hepáticas, anemia, neutropenia, trombocitopenia). En los perros, pueden aparecer en algunas ocasiones dermatitis eritematosa y alopécica, que revierten al suspender el fármaco.
Interacciones de las fluoropirimidinas en animales
Existe actividad antimicótica sinérgica entre la anfotericina B y la flucitosina, y su combinación puede retardar el desarrollo de cepas resistentes a la flucitosina. Los efectos renales de la anfotericina B prolongan la eliminación de flucitosina. Si se usa flucitosina con fármacos inmunodepresores, es posible que aparezca una depresión grave de la función de la médula ósea.
Efectos en las pruebas de laboratorio de las fluoropirimidinas en animales
El tratamiento con flucitosina aumenta la fosfatasa alcalina, la AST, la ALT y otras enzimas de fuga hepática, y disminuye el recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
