Los cambios hematológicos en pacientes con enfermedad hepática suelen ser inespecíficos y se superponen con muchos otros trastornos sistémicos. La excepción es que el plasma ictérico puede ser un signo de enfermedad hepática en ausencia de anemia grave, lo que implicaría un proceso hemolítico.
Efectos en los eritrocitos
Dependiendo de la gravedad y la causa subyacente, la enfermedad hepática puede asociarse con anemia regenerativa o no regenerativa de gravedad variable.
La anemia grave o aguda de cualquier origen puede afectar a los hepatocitos secundariamente a la hipoxia, causando alteraciones de la membrana que pueden estar asociadas con la liberación transitoria de transaminasas hepáticas (ALT, AST). Un ejemplo de un impacto grave se produce en algunos perros con anemia hemolítica inmunomediada, donde los eritrocitos aglutinados en los sinusoides hepáticos interfieren con la perfusión transhepática.
Por cortesía de la Dra. Sharon Center.
Se puede desarrollar un impacto sinusoidal similar de forma secundaria a la activación de las células de Kupffer y a la eliminación de restos sinusoidales (p. ej., restos celulares de células muertas o inflamación, material que trasciende la circulación portal).
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El impacto de la perfusión sinusoidal comprometida se complica por la extensión de la alteración circulatoria transhepática, la gravedad del trastorno causal, la lesión hepática antecedente y la presencia de insuficiencia hepática funcional. La alteración de la perfusión sinusoidal puede comprometer notablemente la eliminación de la bilirrubina de los hepatocitos secundaria a la hipoxia centrolobulillar (regiones centrolobulillares con predisposición a la hipoxia por ser la última región lobulillar receptora de sangre oxigenada).
La anemia no regenerativa puede reflejar anemia de enfermedad crónica en algunos animales.
La anemia regenerativa puede reflejar varias complicaciones, como hemorragia entérica notable u oculta. La hemorragia manifiesta se caracteriza por melena, hematoquecia o ambas, o puede ser insidiosa.
La hemorragia entérica en la enfermedad hepática en fase avanzada u otros trastornos que causan hipertensión esplácnica se encuentra con mayor frecuencia durante el intervalo de compensación descompresiva (es decir, cuando se desarrollan derivaciones portosistémicas adquiridas ~4-6 semanas desde el inicio de la hipertensión esplácnica). Este fenómeno se asemeja a la vasculopatía hipertensiva caracterizada en humanos. El lugar de la hemorragia insidiosa en este escenario suele estar cerca de la unión piloroduodenal.
En raras ocasiones, las derivaciones portosistémicas descompresivas adquiridas causan hematuria grave. Esto ocurre cuando la vasculatura de la derivación se anastomosa con la pared de un uréter (o más rara vez con el riñón o la vejiga urinaria).
La anemia regenerativa se puede encontrar en animales con obstrucción completa del conducto biliar extrahepático (EHBDO) o ductopenia del conducto biliar de tamaño pequeño a mediano. La anemia regenerativa en este escenario refleja la deficiencia de vitamina K1 debido a su malabsorción en ausencia de ácidos biliares entéricos. Estos animales siempre presentan ictericia, por lo general durante al menos 7-10 días.
La administración de vitamina K1 (0,5-1,5 mg/kg) con tres dosis administradas a intervalos de 12 horas suele reducir las tendencias hemorrágicas en estos trastornos. Sin embargo, esta es solo una solución temporal. La administración preventiva de vitamina K intramuscular debe proporcionarse como un mandato preoperatorio rutinario para los animales con ictericia (sin evidencia de hemólisis) sometidos a intervenciones quirúrgicas.
Poiquilocitosis
La alteración de la morfología de los eritrocitos asociada con la enfermedad hepática se manifiesta con más frecuencia en los gatos que en los perros.
Los gatos con lipidosis hepática (LH) grave, los gatos con colangiohepatitis linfocitaria crónica grave o supurativa y los gatos con EHBDO crónica (>3 semanas de EHBDO) pueden desarrollar poiquilocitosis (perfiles eritrocitarios irregulares) en ausencia de esquistocitosis.
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La causa subyacente de la poiquilocitosis no se conoce, aunque se ha conjeturado que implica una alteración de la integridad de la membrana o una modificación estructural de los fosfolípidos de la membrana eritrocitaria. No se asocia con hipocobalaminemia (bajos niveles de vitamina B12). Es posible que la poiquilocitosis refleje compresión sinusoidal en gatos con LH, donde los sinusoides son microscópicamente indiferenciables (consúltese Distensión de hepatocitos, microfotografía, gato). De forma similar, los infiltrados inflamatorios portocéntricos densos y la fibrosis del tracto portal en gatos con colangiohepatitis grave pueden imponer una barrera de perfusión similar.
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Cuerpos de Heinz
Los gatos con LH grave o CCHC pueden presentar cuerpos de Heinz, con o sin anemia.
Está bien establecido que los gatos tienen mayor riesgo, en comparación con los perros, de desarrollar cuerpos de Heinz circulantes y anemia hemolítica asociada. Los cuerpos de Heinz circulantes se encuentran frecuentemente en gatos con diabetes mellitus cetoacidótica, hipertiroidismo y linfoma sistémico, así como muchas otras enfermedades crónicas con un mecanismo de lesión oxidativa.
Esta propensión refleja la sensibilidad única de la hemoglobina felina a la lesión oxidativa debido a los grupos de hemoglobina sulfhidrilo (-SH) especialmente vulnerables. Un factor adicional es la circulación esplénica no sinusoidal en los gatos que "perfora" ineficazmente los cuerpos de Heinz de las membranas de los eritrocitos.
Los cuerpos de Heinz son "grumos" identificados microscópicamente de globina oxidada (desnaturalizada) que aparecen como protuberancias en forma de pezón en la superficie del borde de los eritrocitos.
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Los estudios pioneros de cuerpos de Heinz felinos identificaron concentraciones inferiores a lo normal de glutatión reducido (GSH; la forma de GSH que proporciona protección antioxidante, GSH oxidado = GSSG) significativamente más bajas que las de los gatos normales que carecen de cuerpos de Heinz eritrocitarios. Este estudio predijo lo que se ha demostrado que es una relación de causa y efecto: las concentraciones inferiores a lo normal de GSH reducidas en los eritrocitos coordinadas con una concentración inferior a la normal de ATP. Además, los eritrocitos de los gatos afectados mostraron una deformabilidad celular significativamente reducida, esencial para desplazarse por la microvasculatura, como los sinusoides hepáticos.
Los gatos con ictericia secundaria a LH grave, CCHC grave (no supurativa o supurativa) o EHBDO crónica presentan riesgo de anemia hemolítica asociada a cuerpos de Heinz. El tejido hepático de los gatos con estos trastornos muestra de forma similar concentraciones inferiores a lo normal de GSH reducido en comparación con los gatos normales. Así pues, el microentorno de la lesión oxidativa hepática se ve afectado colateralmente por la perfusión de eritrocitos con membranas menos flexibles, grupos -SH de hemoglobina vulnerables y concentraciones de GSH reducido inferiores a lo normal.
El autor ha sido testigo de que numerosos gatos con estos trastornos (con riesgo de hemólisis asociada a cuerpos de Heinz) desarrollan hemólisis de cuerpos de Heinz ~8-12 horas después del uso de propofol para la inducción de la anestesia para la inserción de una sonda de alimentación esofágica. En particular, la hemólisis a menudo se asociaba con signos clínicos a mitad de la noche. La gravedad de la hemólisis causó una disminución de ~10-18 % en el hematocrito y en algunos casos necesitó una transfusión de sangre. El riesgo de hemólisis con propofol se ha detectado previamente en estudios experimentales en roedores, bebés humanos y gatos, pero no con la gravedad observada en estos animales.
Siempre deben considerarse otras causas de anemia hemolítica por cuerpos de Heinz en gatos (con y sin enfermedad hepática). Las causas alternativas comunes incluyen el consumo de cebollas en los alimentos y la ingesta dietética o la exposición al propilenglicol como vehículo de fármacos (1,2-propanodiol; puede ser un portador de algunos fármacos administrados IV, como el etomidato y el diazepam).
Además, se ha observado hemólisis de cuerpos de Heinz crítica y anemia, que han necesitado transfusión de sangre, en gatos con enfermedad hepática que han recibido inyecciones de vitamina K1 (a una dosis de 5 mg/gato, IM, cada 24 horas durante >2 semanas). La metahemoglobinemia suele ser la primera característica clínica de la intoxicación por paracetamol en gatos y perros. Posteriormente, se desarrolla necrosis hepática si el animal sobrevive durante varios días. La infusión intravenosa de N-acetilcisteína es el antídoto de primera línea usando un protocolo descrito en la sección sobre lipidosis hepática felina.
Hay muchas otras causas de anemia de cuerpos de Heinz en perros y gatos.
Hipofosfatemia crítica
La hipofosfatemia grave puede desarrollarse secundariamente al síndrome de realimentación que provoca una hipofosfatemia crítica y una hemólisis lo suficientemente grave como para justificar la transfusión de sangre. Esto se produce en gatos anoréxicos catabólicos con LH grave o CCHC.
El término "síndrome de realimentación" se acuñó originalmente para describir un síndrome letal observado en humanos sometidos a privación de alimentos en campos de concentración en el momento del rescate y la realimentación.
Esta complicación metabólica mortal puede evitarse mediante la administración de fluidoterapia intravenosa suplementada con criterio con fosfato de potasio y cloruro de potasio. Los suplementos se inician simultáneamente con el inicio del soporte nutricional y se mantienen durante los primeros 3-7 días según sea necesario.
En gatos no tratados, la anemia hemolítica se desarrolla ~24-48 horas después del inicio de la hipofosfatemia extrema (<2,0 mEq/L; consúltese lipidosis hepática felina).
Los eritrocitos generan ATP a partir de la glucólisis, una cascada enzimática regulada en varios pasos por el fosfato inorgánico. En consecuencia, la hipofosfatemia extrema puede limitar la glucólisis y la generación de ATP, que es la única fuente de energía en estas células. El agotamiento de la energía causa rigidez en la membrana de los eritrocitos (forma de esferocitos o equinocitos) con la consiguiente lesión de la membrana durante el tránsito microvascular (es decir, sinusoides hepáticos).
La patogenia exacta de la rigidez de la membrana sigue sin estar clara, aparte de su relación con el agotamiento de ATP. Las hipótesis propuestas incluyen lo siguiente:
Interrupción de la bomba de membrana celular de Na-K secundaria al agotamiento de ATP.
Agotamiento de las fibrillas de actina y miosina asociadas a la membrana, que se sabe que influyen en la plasticidad de la membrana celular.
Composición alterada de los fosfolípidos de la membrana celular, comprometiendo la flexibilidad de la membrana.
El síndrome de realimentación también provoca hipopotasemia clínica crítica (debilidad, atonía gástrica, otros aspectos). La administración preventiva de fosfato de potasio IV, ajustado con criterio con cloruro de potasio (para satisfacer, pero no exceder, las necesidades estimadas de potasio), se usa para evitar y tratar esta complicación metabólica potencialmente mortal en los gatos en riesgo. (Consúltese lipidosis hepática.)
También existe un mayor riesgo de hipofosfatemia clínica en gatos con diabetes mellitus cetoacidótica debido a su metabolismo catabólico, al flujo electrolítico provocado por la administración de insulina y al metabolismo alterado de la glucosa. En particular, un subgrupo de gatos con LH y CCHC también tiene diabetes mellitus, con un riesgo elevado de síndrome de realimentación.
Microcitosis.
El desarrollo de microcitosis eritrocítica se asocia con derivación portosistémica en perros y gatos. La causa de este fenómeno no se ha determinado a pesar de la investigación de los índices de hierro circulante, el secuestro de hierro en la médula ósea, la medición de las concentraciones de ferritina circulante, el examen del hígado para detectar el secuestro de hierro y la evaluación de la expresión del gen de la hepcidina. La hepcidina, una hormona peptídica sintetizada en el hígado, es el regulador "maestro" de la homeostasis sistémica del hierro.
La alta expresión de hepcidina suprime la captación de hierro entérico y el reciclaje de hierro de los macrófagos, causando eritropoyesis restringida en hierro (podría ser microcítica). Se ha demostrado una expresión normal de la hepcidina en perros con derivaciones portosistémicas congénitas.
La microcitosis es una de las anomalías analíticas más frecuentes asociadas con la circulación portal hepatófuga (flujo sanguíneo desde el hígado o alrededor, como ocurre con la derivación portosistémica) en perros y gatos. Esta anomalía hematológica se interpreta mejor en cuanto a la posibilidad de una derivación portosistémica cuando se considera junto con las siguientes características diagnósticas:
Concentraciones de ácidos biliares pareadas antes de las comidas y posprandiales a las 2 horas (no es necesaria la retirada de alimentos para esta prueba, pero los valores pareados deben medirse el mismo día; a menudo ambos valores de intervalo están marcadamente incrementados en animales con derivación portosistémica por cualquier causa).
Concentración de colesterol total (la hipocolesterolemia es frecuente en la derivación; perros <150 mg/dL, gatos <100 mg/dL).
Concentraciones de BUN y creatinina inferiores a lo normal.
Cristaluria de biurato de amonio.
Con derivación grave, actividad de proteína C por debajo de lo normal (<70 %). La proteína C es una serina proteasa anticoagulante (obsérvese que la proteína C no está relacionada y no debe confundirse con la proteína C reactiva). Aunque la proteína C es útil para distinguir perros con derivación portosistémica grave en este contexto, no se ha encontrado que sea útil en gatos.
La microcitosis también está causada por deficiencia de hierro. Esto debe descartarse como un factor causal sobre la base de la anamnesis del paciente, la exploración física y otras valoraciones diagnósticas.
Hasta el 35 % de los gatos con hipertiroidismo clínico también pueden presentar microcitosis que se resuelve por sí sola con un tratamiento eficaz de la endocrinopatía.
En los perros, la microcitosis también es una peculiaridad asociada a la raza en los Akitas, los Shar Peis y los Shiba Inus.
Esquistocitos y acantocitos
Los perros con enfermedad hepática necroinflamatoria grave difusa, insuficiencia hepática fulminante con colapso lobulillar, fibrosis sinusoidal crónica o enfermedad hepática en fase avanzada (anteriormente conocida como cirrosis) tienen una perfusión sinusoidal comprometida. En algunas de estas enfermedades, la reología sinusoidal irregular, estrecha y turbulenta conduce al cizallamiento microvascular de los eritrocitos, lo que genera esquistocitos y acantocitos. Este patrón morfológico no está inexorablemente vinculado con la coagulación intravascular diseminada (CID).
Leucocitos
Los leucogramas en animales con enfermedad hepatobiliar son muy variables, inconsistentes e inespecíficos debido a la amplitud de los factores causales, la gravedad de la enfermedad hepática, la presencia o ausencia de un fenotipo necroinflamatorio y la enfermedad sistémica común.
La leucocitosis puede reflejar trastornos hepáticos inflamatorios, infecciosos, endotóxicos, necrolíticos o infiltrativos difusos, o liberación de glucocorticoides endógenos o administración de glucocorticoides.
La leucopenia puede reflejar sepsis o intoxicación que provocan el desarrollo de un sumidero donde las células se acumulan en el hígado o puede reflejar una lesión común que afecta a la médula ósea.
Trombocitopenia
En animales con lesión parenquimatosa o sinusoidal hepática necroinflamatoria difusa grave, la microvasculatura dañada puede provocar agregación y secuestro de plaquetas, lo que contribuye a la trombocitopenia con o sin características sindrómicas de coagulación intravascular diseminada (CID). La trombocitopenia también refleja una disminución de la producción de trombopoyetina y una lesión vascular mediada por agentes infecciosos o mecanismos inmunitarios.
Durante mucho tiempo se consideró que la trombocitosis en humanos con hipertensión portal reflejaba el secuestro esplénico; sin embargo, ahora se cree que está condicionada de forma importante por la disminución de la expresión de trombopoyetina debida a la disminución de la masa hepática funcional.
