Albúmina en la enfermedad hepática en pequeños animales
La albúmina se sintetiza exclusivamente por el hígado y tiene una semivida estimada de ~8 días en perros libres de enfermedad hepática. Los estudios extensos en humanos sanos estiman la semivida de la albúmina en ~17 días. En estados saludables, la síntesis de albúmina hepática funciona a ~33 % de su capacidad máxima.
El hígado mantiene una gran reserva dinámica a demanda para la síntesis de albúmina. La degradación de la albúmina se produce en diversos tejidos, especialmente en la vasculatura, donde finalmente se somete a digestión lisosomal.
Las funciones esenciales de la albúmina incluyen su papel a la hora de proporcionar lo siguiente:
~80 % del efecto coloidal plasmático.
Transporte y distribución de ligandos endógenos y exógenos que influyen en las interacciones fármaco-receptor.
Un amortiguador para el pH plasmático.
Protección antioxidante esencial (~>50 % de la protección antioxidante plasmática).
El impacto de la albúmina sobre la presión osmótica intravascular refleja su bajo peso molecular y sus concentraciones intravasculares más elevadas en comparación con otras proteínas plasmáticas. La albúmina intravascular permanece en constante flujo con la extravascular. Por tanto, los trastornos que comprometen la integridad vascular o linfática (es decir, inflamación, obstrucción linfática, vasculitis) aumentan la dispersión de albúmina extravascular que puede provocar hipoalbuminemia.
La concentración de albúmina está condicionada por numerosas variables que complican la interpretación simple de la hipoalbuminemia. El aclaramiento plasmático total de albúmina y la síntesis de albúmina se correlacionan inversamente con las concentraciones plasmáticas de albúmina. La concentración de albúmina sérica no está fuertemente influenciada por el estado nutricional, excepto en la caquexia más grave. Por ejemplo, durante una intensa restricción proteica y calórica, la síntesis de albúmina permanece casi normal debido a la disponibilidad de aminoácidos liberados por el catabolismo tisular.
Una respuesta de fase aguda negativa (p. ej., factor de necrosis tumoral, IL-6) como responsable de la disminución de la síntesis de albúmina es una causa frecuentemente citada de hipoalbuminemia. Sin embargo, más que una disminución en la síntesis de albúmina, este fenómeno a menudo se asocia con trastornos que causan dispersión extravascular de albúmina. Numerosos estudios en humanos documentan la síntesis acelerada de albúmina durante una respuesta de fase aguda negativa.
Otras variables que influyen en la concentración de albúmina sérica son la inhibición sintética durante la acidemia y la síntesis acelerada durante la liberación de hormonas del estrés (p. ej., adrenalina, cortisol, glucagón), insulina y somatotropina y durante la endotoxemia aguda.
A pesar de la complejidad de confirmar la causa de la hipoalbuminemia, la disminución marginal de la concentración de albúmina es una fuerte indicación de un mayor riesgo de morbilidad quirúrgica y posquirúrgica. Este efecto no se ve anulado por la suplementación nutricional anticipada, como se sugiere a menudo.
La causa mejor caracterizada de hipoalbuminemia es la enfermedad hepática, en la que la disminución de la síntesis es la causa dominante. Sin embargo, la distribución de la albúmina en el derrame ascítico es un factor contribuyente que se encuentra con frecuencia. En la enfermedad hepática, la disminución de la concentración de albúmina y la alteración de su configuración molecular comprometen sus funciones esenciales de transporte. Esto aumenta el riesgo de reacciones adversas al fármaco (más fármaco libre o no unido) y puede impedir la eliminación del fármaco. Cualquier proceso patológico que promueva un entorno oxidativo (p. ej., diabetes mellitus, enfermedad renal, insuficiencia hepática, hipertiroidismo) puede dañar irreparablemente la molécula de albúmina, acelerando su recambio y anulando sus atributos relacionados con el transporte, los antioxidantes y el estado ácido-base.
Tanto los trastornos inflamatorios como la desnutrición aumentan la dispersión extravascular de albúmina por filtración transcapilar. Este fenómeno acelera la aparición de hipoalbuminemia en la enfermedad hepática necroinflamatoria, mucho antes del desarrollo de ascitis y antes del impacto de la disminución de la síntesis de albúmina. La ascitis en la enfermedad hepática depende en gran medida del desarrollo de hipertensión hepática presinusoidal, sinusoidal o postsinusoidal.
Teniendo en cuenta que la albúmina es libremente permeable a través de los sinusoides hepáticos, la albúmina no ejerce ningún efecto osmótico sobre el movimiento del líquido transsinusoidal y, por tanto, no es una causa predominante de ascitis. Sin embargo, la distribución de la albúmina en el derrame ascítico disminuye las concentraciones de albúmina circulante, amplificando el impacto de la disminución de la síntesis de albúmina hepática. En estas circunstancias, la repetición de la abdominocentesis de gran volumen (eliminación del derrame ascítico mediante paracentesis) puede aumentar la hipoalbuminemia. La hipoalbuminemia concomitante y el desarrollo de hipertensión hepática presinusoidal, sinusoidal o postsinusoidal se suele asociar con la ascitis en animales con enfermedad hepática difusa crónica grave.
En resumen, en muchos animales con enfermedad hepática, una tendencia temprana hacia la hipoalbuminemia a menudo refleja inflamación sistémica. Solo en la insuficiencia hepática grave (p. ej., hepatitis crónica progresiva), la insuficiencia sintética es una causa principal. La nefropatía perdedora de proteínas (enfermedad glomerular), la enteropatía perdedora de proteínas y la enteritis hemorrágica crónica deben descartarse como causas subyacentes de hipoalbuminemia en estos pacientes. Las causas glomerulares se asocian con un cociente proteína:creatinina en la orina >3 e hipercolesterolemia, mientras que la enteropatía perdedora de proteínas se suele asociar con panhipoproteinemia e hipocolesterolemia. El hallazgo de hipoalbuminemia asociada con ascitis en un paciente con enfermedad hepática suele presagiar un pronóstico reservado.
Bilirrubina en la enfermedad hepática en pequeños animales
La hiperbilirrubinemia puede reflejar causas prehepáticas (p. ej., hemólisis), hepáticas (alteración de la captación, transporte intracelular, conjugación de glucurónidos o eliminación canalicular) o causas poshepáticas o extrahepáticas (EHBDO, rotura del árbol biliar).
Las concentraciones de bilirrubina total varían notablemente con los diferentes procesos patológicos. Las concentraciones son más altas en perros con trastornos hemolíticos en comparación con las causas hepáticas y en gatos con LH y EHBDO.
La ictericia clínica se produce cuando la bilirrubina total es >2,5-3 mg/dL.
Puede detectarse bilirrubinuria en perros sanos debido a su capacidad para conjugar la bilirrubina en los túbulos renales (umbral renal bajo). Sin embargo, la bilirrubinuria en los gatos es siempre anormal y debe investigarse.
El fraccionamiento de la bilirrubina total en mitades directas (conjugadas) e indirectas (no conjugadas) (fraccionamiento de van den Bergh) tiene escasa utilidad diagnóstica. La bilirrubina conjugada puede formar enlaces covalentes espontáneamente con la albúmina (complejos de biliproteína o delta bilirrubina) y puede permanecer en la circulación durante intervalos prolongados.
La delta bilirrubina no se elimina por el hígado o los riñones, sino que se cataboliza lentamente junto con la albúmina sérica. Durante la etapa de convalecencia de los trastornos colestáticos crónicos tratados eficazmente, la delta bilirrubina puede representar el 90 % de la bilirrubina total. Su lenta eliminación explica la ictericia sostenida (7-14 días) observada en algunos animales después del tratamiento definitivo de la enfermedad hepática que causa ictericia (p. ej., animales con EHBDO o perros con mucocele de la vesícula biliar con ictericia crónica antes de la colecistectomía). Comparativamente, la semivida normal de la bilirrubina conjugada es de solo unas horas.
La ictericia neonatal en perros y gatos no es un trastorno reconocido como el observado en los lactantes humanos.
Las causas frecuentes de hiperbilirrubinemia incluyen lo siguiente:
Aumento de la liberación de hemoproteínas (p. ej., anemia hemolítica, eritropoyesis ineficaz, hemorragia en cavidades corporales).
Oclusión del conducto biliar.
Rotura del tracto biliar.
Colestasis intrahepática.
Alteración del procesado hepatobiliar de la bilirrubina.
Septicemia.
Los perros ictéricos y los gatos con anemia regenerativa deben someterse a pruebas de detección de trastornos hemolíticos, como la anemia hemolítica inmunomediada, la hemólisis por cuerpos de Heinz, la intoxicación por zinc y la infección por eritroparásitos (incluidos los hemotrópicos Mycoplasma [gatos y perros] y Babesia [perros]). La ictericia relacionada con la sepsis puede evolucionar a partir de bacterias gramnegativas (endotoxinas) y grampositivas y refleja la regulación a la baja y la translocación de los transportadores de membrana de bilirrubina en los hepatocitos y en los colangiocitos (conductos biliares). La ictericia persistente invariable en la enfermedad hepática crónica presagia un pronóstico reservado.
Utilidad clínica del fraccionamiento de la bilirrubina
Tradicionalmente, la bilirrubina medida se clasifica según su estado de conjugación. Este abordaje conceptual histórico fue posible gracias a la reacción de Van den Bergh, que segrega la BrC de la BrNC basándose en la velocidad de reacción con los reactivos diazo. La BrC se denota como bilirrubina de reacción directa, mientras que la BrNC se denota como bilirrubina de reacción indirecta.
Después de medir la BrC de reacción rápida, la adición de un acelerador de la reacción acelera la reacción diazo con la BrNC, permitiendo la cuantificación de la concentración de bilirrubina total. La BrNC se calcula posteriormente restando la BrC medida de la concentración de bilirrubina total.
En animales con derivación portosistémica adquirida, la bilirrubina producida por el SRE esplénico puede evitar el hígado en colaterales portosistémicas. Los incrementos en la BrNC circulante se coordinan con los incrementos en la concentración de bilirrubina total, y la BrNC se calcula posteriormente restando la BrC medida de la concentración de bilirrubina total. En particular, la categorización de las fracciones de bilirrubina por este método es en gran medida un ejercicio minucioso debido a las notorias excepciones fisiológicas. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad hepática en estadio avanzado (p. ej., caracterizada por la presencia de nódulos regenerativos, remodelado parenquimatoso, capilarización sinusoidal, desarrollo de derivaciones portosistémicas adquiridas) carecen de procesos normales de intercambio sinusoidal a hepatocito (exposición de solutos y captación de sustrato).
Los estudios que comparan el fraccionamiento de la bilirrubina en perros sanos, perros con ictericia hemolítica prehepática y perros con ictericia hepática, no confirmaron diferencias entre la concentración plasmática de BrNC entre los grupos y ninguna utilidad diagnóstica para el cálculo de la proporción de fraccionamiento (es decir, la proporción entre la concentración de BrNC y la concentración de bilirrubina total) en la diferenciación diagnóstica de la ictericia hemolítica de la hepatobiliar. Aunque esto no se ha estudiado formalmente en gatos, las observaciones clínicas en pacientes felinos respaldan una conclusión similar.
Los estudios caninos adicionales definieron un aclaramiento hepático 20 veces mayor de BrNC en perros en comparación con los humanos. Estos estudios encontraron que ~60-70 % del pigmento de la bilirrubina se deriva de la degradación de los eritrocitos, ~5 % de una eritropoyesis ineficaz y un 25-35 % del catabolismo de la hemoproteína hepática. La mayor contribución del pigmento de bilirrubina en muchos perros con enfermedad hepática fue la hemólisis eritrocitaria, similar a la de los perros con anemia hemolítica. Sin embargo, algunos perros con enfermedad hepática tenían cantidades sustanciales de bilirrubina derivada del catabolismo hepático de las proteínas del grupo hemo.
Los estudios caninos también documentan la capacidad de los túbulos corticales renales caninos para conjugar la bilirrubina, aunque solo se estudiaron muestras de dos perros. La conjugación tubular estuvo notablemente ausente en las muestras de tres gatos. Estas observaciones se comparan con la detección frecuente de bilirrubina urinaria en perros no ictéricos y la ausencia de bilirrubina urinaria en la mayoría de los gatos no ictéricos.
Detección de bilirrubina en orina
Dado que la BrC es soluble en agua y no está tan fuertemente unida a la albúmina como la BrNC, puede sufrir algún grado de eliminación renal y diseminación extravascular. El hallazgo de bilirrubinuria en ausencia de albuminuria indica hiperbilirrubinemia conjugada.
Algunos clínicos abogan por la prueba con tabletas reactivas, especialmente para orina felina, para una detección más sensible de la bilirrubina urinaria en comparación con la metodología de la tira reactiva. La prueba emplea una sal de diazonio sólida única que reacciona con la bilirrubina en un medio ácido. Una reacción positiva produce una reacción de tinción azul en la tableta de reactivo. Una prueba de orina con tira reactiva negativa para bilirrubina y una prueba de orina positiva con la tableta de reactivo pueden indicar hiperbilirrubinemia en un gato no ictérico.
Sin embargo, es más rentable simplemente medir la concentración de bilirrubina total en plasma o suero, si esto todavía no se ha documentado. Por lo demás, esta prueba se recomienda para descartar un resultado falso positivo de la tira reactiva de bilirrubina causado por la interferencia del color de la orina; este problema puede ser más común con los urinálisis automatizados recientemente popularizados.
BUN y creatinina en la enfermedad hepática en pequeños animales
No hay cambios característicos en las concentraciones de BUN o creatinina en los trastornos hepáticos, excepto que las bajas concentraciones están asociadas con derivación portosistémica y alimentación con dieta restringida en proteínas (solo BUN, no creatinina) formulada para disminuir los signos clínicos de la encefalopatía hepática (EH).
La concentración de BUN refleja numerosas variables, incluido el estado de hidratación, el soporte nutricional, el aumento de la hemoglobina o el recambio de proteínas (hemorragia entérica o de la cavidad corporal, transfusión de sangre, hemólisis, catabolismo tisular), y la capacidad hepática para desintoxicar el amoníaco. La anorexia, una dieta baja en proteínas, la diuresis de líquidos o la insuficiencia hepática pueden provocar concentraciones de BUN de normales o bajas a inferiores a lo normal, mientras que el aumento de las concentraciones de BUN en relación con la creatinina (relación BUN:creatinina discordante) refleja deshidratación (contracción del volumen intravascular), hemorragia entérica, hemorragia de cavidades corporales, hemólisis, transfusión de sangre o consumo de una dieta rica en proteínas.
En comparación con el nitrógeno ureico en suero, las concentraciones séricas de creatinina están menos condicionadas por la ingesta de proteínas en la dieta y no están influidas por hemorragias entéricas, hemorragias en la cavidad corporal o transfusiones de sangre, a menos que se produzca una contracción del volumen intravascular (deshidratación). Las concentraciones de BUN y creatinina por debajo de lo normal a normales que se encuentran en animales con derivación portosistémica reflejan la doble influencia de la disminución de la desintoxicación por amoníaco (BUN) y la baja masa muscular corporal debida al estado juvenil (creatinina). Un factor adicional es el aumento del recambio de agua que incrementa la tasa de filtración glomerular hasta el doble, lo que contribuye a la poliuria/polidipsia (PU/PD).
La disminución de la síntesis hepática de creatinina también contribuye a bajas concentraciones de creatinina en animales con insuficiencia hepática, considerando que la creatinina depende de la síntesis hepática de creatina en la ruta de la transmetilación. La utilidad diagnóstica de la urea y la creatinina como marcadores de insuficiencia hepática o derivación portosistémica se suprime por la insuficiencia renal concomitante (lesión renal aguda o crónica o uropatía obstructiva).
Glucosa en la enfermedad hepática en pequeños animales
La incapacidad para almacenar glucógeno hepático o convertir el glucógeno en glucosa es más común en neonatos y perros jóvenes de razas pequeñas con derivaciones portosistémicas congénitas sometidos a retirada prolongada de alimentos (>12 horas) o que estén anoréxicos.
La hipoglucemia no es frecuente en la enfermedad hepática adquirida, con la excepción de la cirrosis terminal, la insuficiencia hepática fulminante y, en un subconjunto de perros, las derivaciones portosistémicas congénitas graves. Otras causas de hipoglucemia, como sepsis, insulinoma, sobredosis iatrogénica de insulina, trastornos poco frecuentes del almacenamiento de glucógeno o causas paraneoplásicas (neoplasia hepática primaria de gran tamaño [carcinoma hepatocelular canino] u otros tumores) deben considerarse diagnósticos diferenciales.
Rara vez, la insuficiencia adrenal adquirida es la base de la hipoglucemia persistente en perros de razas miniatura con derivaciones portosistémicas congénitas. Estas no responden a la suplementación con dextrosa simple y requieren tratamiento con glucocorticoides.
Colesterol en la enfermedad hepática en pequeños animales
La enfermedad hepática se asocia con varios trastornos de la función del colesterol.
Todas las células, excepto los eritrocitos sin núcleo, sintetizan colesterol con el producto destinado al uso intracelular. El colesterol incorporado en las lipoproteínas plasmáticas se sintetiza solo en el hígado y el intestino delgado distal. En estados saludables, la síntesis de novo de colesterol excede la cantidad absorbida de los alimentos. La bilis proporciona la principal vía excretora del colesterol, eliminando tanto el colesterol intacto como el colesterol catabolizado durante la síntesis de ácidos biliares.
La hipocolesterolemia y la hipercolesterolemia pueden asociarse cada una a diferentes trastornos hepatobiliares. La hipocolesterolemia se asocia con numerosos procesos patológicos, incluidos factores endocrinos, metabólicos, inflamatorios, neoplásicos y nutricionales, así como con insuficiencia hepática y derivaciones portosistémicas.
Los trastornos no hepáticos causantes de hipocolesterolemia incluyen afecciones asociadas con respuestas inflamatorias de fase aguda:
Enfermedades infecciosas y sepsis.
hipoadrenocorticismo
Hipertiroidismo (gatos).
Mala digestión o malabsorción debida a enfermedad intestinal difusa o insuficiencia pancreática exocrina.
Inanición asociada a caquexia extrema.
Anemias regenerativas crónicas (aumento de la utilización del colesterol por la proliferación de células eritroides).
Varios tipos de neoplasia (p. ej., mieloma múltiple, sarcoma histiocítico).
Hemorragia grave (por lo general hemorragia entérica).
Las causas hepáticas de hipocolesterolemia, incluyendo la derivación portosistémica (congénita o adquirida) y la insuficiencia hepática grave (p. ej., cirrosis terminal e insuficiencia hepática fulminante), se asocian a insuficiencia sintética y a menudo a la presencia de DPSA. La derivación portosistémica provoca hipocolesterolemia a través de la rotura del circuito de retroalimentación del FXR.
El descubrimiento de la hipercolesterolemia requiere una consideración cuidadosa de los posibles trastornos no hepáticos, incluidos los siguientes:
hipotiroidismo
Diabetes mellitus.
pancreatitis
Síndrome nefrótico.
Hiperadrenocorticismo o tratamiento con glucocorticoides.
Hipercolesterolemia idiopática.
Tratamiento con ciclosporina.
Efecto posprandial (rara vez).
Entre los trastornos hepáticos, suele encontrarse hipercolesterolemia en la EHBDO y con menos frecuencia en animales con colestasis intrahepática difusa asociada con colangitis destructiva con ductopenia progresiva y después de una lesión aguda durante una marcada respuesta regenerativa.
Análisis de orina en la enfermedad hepática en pequeños animales
La concentración de orina está diluida en pacientes hepáticos con poliuria y polidipsia donde la densidad de la orina es <1,020. Otra característica asociada a la enfermedad hepática es el descubrimiento de cristaluria de biurato de amonio en pacientes con cortocircuito portosistémico (congénito o DPSA) o animales con insuficiencia hepática aguda fulminante.
Los animales con errores congénitos de transporte del ácido úrico (como el Dálmata, el Bulldog, el Terrier Ruso Negro, otras razas ocasionalmente, gatos ocasionalmente) también desarrollan cristaluria de biurato de amonio. En estos casos, la prueba de ácidos biliares totales o las determinaciones de amoníaco en sangre son imprescindibles para diferenciar la causa subyacente.
Los perros con derivación portosistémica tienen concentraciones séricas elevadas de ácidos biliares (evaluando el análisis de muestras pareadas antes y 2 horas después del consumo de las comidas) y, de forma menos fiable, hiperamonemia en las mediciones de amoníaco en sangre. Los pacientes con mutaciones en el transporte de ácido úrico no presentan ninguna de estas anomalías, con la excepción de los perros de razas pequeñas con displasia microvascular, donde los ácidos biliares séricos totales (ABST) están aumentados, pero no las concentraciones de amoníaco en sangre.
La bilirrubinuria es frecuente en los perros debido a su capacidad para conjugar la bilirrubina en los túbulos renales. Sin embargo, la bilirrubinuria en los gatos es siempre anormal y justifica un mayor escrutinio de las concentraciones de bilirrubina plasmática.
Encontrar cristaluria de biurato de amonio en un animal con ABST elevados es casi patognomónico de hiperamonemia y derivación portosistémica. Se debe inspeccionar un mínimo de tres muestras de orina recogidas a intervalos diarios separados para optimizar la vigilancia del descubrimiento de cristales. En los animales con dietas restringidas en proteínas específicamente formuladas para la insuficiencia hepática puede ser difícil encontrar cristales de biurato de amonio debido a la alta eficacia de estas dietas para controlar la hiperamonemia.
Algunos perros con hepatotoxicidad aguda debida al cobre, xilitol, intoxicación por fármacos y otros tóxicos o con enfermedad hepática debida a agentes infecciosos (p. ej., leptospirosis, otras causas de pielonefritis) que desarrollan una lesión renal concomitante pueden manifestar el síndrome de Fanconi adquirido. Este se caracteriza por orina no concentrada, glucosuria euglucémica, pérdida de otros filtrados reabsorbidos en el túbulo renal proximal (es decir, aminoácidos) y, por lo general, un sedimento urinario activo (cilindros granulares). El diagnóstico diferencial ha de considerar a los perros con síndrome de Fanconi congénito (p. ej., Basenji, rara vez el Husky Siberiano). Aunque el descubrimiento de un síndrome de Fanconi adquirido en perros con enfermedad hepática significa una lesión grave, la recuperación es posible con los cuidados de apoyo apropiados.
