Se sospecha primero de una enfermedad hepática en base al aumento de la actividad enzimática hepática. Sin embargo, la actividad enzimática hepática anormalmente aumentada es mucho más habitual que la prevalencia de enfermedad hepática. Un amplio espectro de trastornos no hepáticos puede influir en la actividad de las enzimas hepáticas. Es importante reconocer que las mediciones de las enzimas hepáticas no son pruebas de la función hepática, sino que reflejan la integridad de la membrana de los hepatocitos, la necrosis del epitelio biliar o del hepatocito, la colestasis o el fenómeno de inducción.
El patrón de anomalías de las enzimas hepáticas en relación con la reseña, la anamnesis, la concentración de bilirrubina total, los valores séricos de ácidos biliares y las afecciones/medicaciones comórbidas proporciona la primera indicación de un trastorno específico del hígado. Una valoración completa de las alteración enzimática hepática considera: 1) el patrón predominante de cambio enzimático (enzimas de filtración hepatocelular frente a enzimas colestáticas), 2) la magnitud del incremento de la actividad enzimática por encima del rango de referencia normal (leve es <3 veces el rango de referencia superior, moderada es 3-9 veces, marcada es >10 veces), 3) la tasa de cambio (aumento o resolución) con muestreo secuencial y 4) la naturaleza del curso del cambio (fluctuación frente a aumento o disminución progresiva). Hasta el 2,5 % de los animales clínicamente "normales" pueden tener valores enzimáticos anormales en el límite.
Reconocer si las anomalías enzimáticas son persistentes o cíclicas ayuda a categorizar las causas probables. La investigación de la función hepática determinando los ácidos biliares séricos totales (ABST) en ayunas y posprandiales o la determinación de ácidos biliares/creatinina en orina (orina recogida 4-8 h después de la ingestión de las comidas) puede acelerar la decisión de realizar una biopsia hepática cuando los signos clínicos permanecen vagos y las enzimas solo están levemente incrementadas. Los estudios de imagen ayudan a detectar trastornos primarios subyacentes que han afectado secundariamente al hígado, causando un aumento de la actividad enzimática. La evaluación ecográfica puede ayudar a determinar el método de biopsia hepática; las biopsias con aguja no son recomendables en animales con microhepatía, ascitis o lesiones hepáticas focales de difícil muestreo.
Los rangos de referencia apropiados para la edad de la actividad de las enzimas hepáticas son esenciales para interpretar los valores de laboratorio en cachorros y gatitos. Las actividades plasmáticas de las enzimas FA y GGT en perros y gatos neonatos son notablemente más altas que las de los adultos. Las diferencias reflejan adaptaciones fisiológicas durante la transición desde las etapas de la vida fetal y neonatal, la ingestión de calostro, la maduración de las vías metabólicas, los efectos del crecimiento, las diferencias en el volumen de distribución y composición corporal, y la ingesta nutricional. Las actividades séricas de FA, AST, CK y LDH en los neonatos suelen aumentar mucho durante las primeras 24 h de vida. En los gatitos las actividades séricas de FA, CK y LDH superan los valores de los adultos hasta las 8 semanas de edad. La FA sérica aumenta notablemente en cachorros y gatitos de un día de vida después de la ingestión de calostro, como también se observa en terneros recién nacidos, corderos, cerdos y potros.
Aminotransferasas:
La AST y la ALT se suelen medir para detectar lesión hepática; sin embargo, ambas enzimas están presentes en concentraciones elevadas en el hígado y otros tejidos. La actividad de la AST es mayor en el riñón, el corazón y el músculo esquelético que en el hígado, mientras que la actividad de la ALT es mayor en el hígado. Dado que la actividad de la ALT hepática es 10 000 veces mayor que la actividad enzimática plasmática en animales sanos, tiene una gran utilidad diagnóstica para detectar "lesiones hepáticas". La localización citosólica de las transaminasas permite su liberación inmediata con cambios incluso menores en la integridad de la membrana hepatocelular. Desafortunadamente, la fuga indiscriminada limita su utilidad diagnóstica. No obstante, la duración y la magnitud de las actividades de las transaminasas medidas secuencialmente pueden predecir la actividad y la gravedad de la enfermedad y estimar aproximadamente el número de células afectadas.
Las transaminasas hepáticas aumentan con la lesión muscular, así como con la actividad física vigorosa en los perros. La persistencia de las transaminasas en el plasma contribuye a su elevada actividad sostenida en ciertos trastornos. Dado que el catabolismo de las transaminasas se produce por endocitosis absortiva en el borde sinusoidal de los hepatocitos, el aclaramiento enzimático lento puede mantener la actividad enzimática plasmática en la insuficiencia hepática asociada con la fibrosis hepática, la regeneración nodular y el desarrollo de DPSA.
Alanina aminotransferasa:
Los mayores incrementos de ALT se observan e los casos de necrosis e inflamación hepatocelular. Después de una necrosis aguda grave de los hepatocitos, la actividad de la ALT sérica aumenta bruscamente en 24-48 h hasta valores a menudo >100 veces lo normal, alcanzando su punto máximo durante los primeros 5 días de la lesión. Si la lesión se resuelve, la actividad de la ALT disminuye gradualmente hasta la normalidad durante 2-3 semanas. Aunque este patrón se considera clásico, algunas hepatotóxicos graves no se asocian con un aumento de la actividad de la ALT, porque inhiben la transcripción génica o interfieren con la biosíntesis de ALT (p. ej., hepatotoxicidad por aflatoxina B1, hepatotoxicidad por microcistina). La disminución de la ALT también puede representar una escasez de hepatocitos viables en la hepatitis crónica terminal o en la enfermedad hepática aguda grave.
Algunos ejemplos de hepatotóxicos necrotizantes clásicos son el tetracloruro de carbono, el paracetamol y la nitrosamina. Una sola exposición al tetracloruro de carbono causa un aumento agudo de la ALT que se resuelve durante la semana siguiente. La hepatotoxicidad inducida por paracetamol causa un aumento notable de ALT y AST en 24 h, que puede disminuir en 72 h hasta valores casi normales. Este tóxinco es muy dosis-dependiente en perros y gatos. Los gatos son sumamente sensibles, con signos hematológicos dominantes después de la ingestión de tan solo 125 mg. Sin embargo, en los perros, una dosis de 200 mg/kg puede poner en peligro su vida, y la sensibilidad aumenta si ha habido exposición previa al fenobarbital. La necrosis hepatocelular inducida por nitrosaminas aumenta la actividad de la ALT plasmática, pero no significativamente, hasta después de 1 semana de exposición crónica intermitente. La actividad de la ALT persiste durante semanas hasta que se resuelve la necrosis. La degeneración hepatocelular de bajo grado, observada en algunos perros con derivaciones portosistémicas congénitas, refleja un retraso en el aclaramiento enzimático y un fracaso de los hepatocitos de bajo grado; la mayoría de estos perros tienen pequeños lipogranulomas que reflejan un descenso/necrosis de un solo hepatocito en ausencia de una respuesta inflamatoria.
La necrosis hepática aguda causada por la hepatitis infecciosa canina aumenta 30 veces la actividad de la ALT plasmática, alcanzando un máximo en 4 días. A partir de entonces, la actividad crónica sostenida de la ALT persiste a medida que se desarrolla hepatitis crónica en perros incapaces de eliminar el virus. La lesión hepática inducida por tóxicos suele hacer que la actividad de la ALT plasmática aumente, alcance su punto máximo y vuelva a la normalidad antes que en el caso de la a hepatitis vírica infecciosa. La hepatitis crónica, una lesión hepática necroinflamatoria persistente o cíclica asociada al cobre o idiopática en perros, se asocia con necrosis y fibrosis de gravedad variable. La actividad cíclica de la enfermedad se refleja en los "brotes" de las enzimas plasmáticas. A veces, la actividad de la ALT plasmática es >10 veces de la normal. Las fluctuaciones enzimáticas contrastan con los perfiles asociados a eventos lesivos individuales. En los perros con hepatitis la actividad de la ALT sérica disminuye a medida que se resuelve la lesión, pero la actividad de la FA sérica puede aumentar como resultado de las respuestas regenerativas (proliferación de células progenitoras, respuesta de células ductales u ovales). Los perros tratados con glucocorticoides pueden desarrollar un leve aumento de la actividad de la ALT que se resuelve a las pocas semanas de la retirada de los glucocorticoides.
A pesar de la alta sensibilidad de la ALT para identificar trastornos hepáticos, su falta de especificidad para diferenciar la enfermedad hepática clínicamente significativa, las anomalías histológicas específicas o la disfunción hepática requiere que se interprete junto con otras pruebas diagnósticas.
Aspartato aminotransferasa:
La AST está presente en concentraciones importantes en una amplia variedad de tejidos, especialmente el músculo. El aumento de la actividad de la AST puede reflejar cambios reversibles o irreversibles en la permeabilidad de la membrana hepatocelular, necrosis celular, inflamación hepática y, en perros, inducción de enzimas microsomales. Después de una necrosis hepática grave difusa aguda, la AST sérica aumenta bruscamente durante los primeros 3 días hasta valores de 10 a 30 veces por encima de lo normal en perros y hasta 50 veces por encima de lo normal en gatos. Si la necrosis se resuelve, la actividad de la AST disminuye gradualmente durante 2-3 semanas. En la mayoría de los casos, la AST es paralela a los cambios en la actividad de la ALT.
Aunque el aumento de la actividad de la AST en ausencia de una actividad anormal de la ALT implica una fuente enzimática extrahepática (especialmente en la lesión muscular), existen excepciones clínicas que pueden relacionarse con la gravedad y la localización zonal del daño hepático. En algunos gatos con enfermedad hepática, la AST es un marcador más sensible de lesión hepática que la ALT (p. ej., necrosis hepática, colangiohepatitis, enfermedad mieloproliferativa, linfoma infiltrativo hepático y EHBDO). En algunos perros hay una tendencia similar. Dado que la AST se localiza dentro de las mitocondrias y está libre dentro del citosol de los hepatocitos, un mayor incemento de la AST que en la ALT puede reflejar lesión mitocondrial. Los perros tratados con glucocorticoides pueden desarrollar un leve aumento de la actividad de la AST que se resuelve varias semanas después de la retirada de los glucocorticoides.
Fosfatasa alcalina:
El aumento de la actividad de la FA en perros es la anomalía más común en las pruebas bioquímicas rutinarias; su alta sensibilidad y baja especificidad pueden suponer un reto diagnóstico si no se dispone de biopsia hepática. La actividad de la FA en perros tiene la especificidad más baja de las enzimas hepáticas utilizadas rutinariamente como resultado de su complejidad asociada con la inducción de diferentes isoenzimas.
En perros y gatos, los tejidos que contienen mayor actividad de FA (en orden descendente) son el intestino, riñón (corteza), placenta (solo en perros), hígado y hueso. Se pueden extraer distintas isoenzimas séricas de FA de algunos de estos tejidos en cada especie; por ejemplo, isoenzimas óseas (B-FA), hepáticas (L-FA) e inducidas por glucocorticoides (G-FA) en el suero canino. En los perros, la L-FA y la G-FA son las principales responsables de la elevada actividad de la FA sérica, mientras que la L-FA es la principal responsable en los gatos. El aumento de la actividad de la FA se desarrolla hasta en un 75 % de los gatos hipertiroideos, según la cronicidad de la afección, contribuyendo sustancialmente la B-FA.
Las magnitudes comparativamente pequeñas de la actividad de la FA en gatos con enfermedad hepática (2-3 veces la normal) en relación con los perros (por lo general >4-5 veces) reflejan la menor actividad específica de la FA en el hígado felino y su semivida más corta. No obstante, la actividad de la FA sigue siendo clínicamente útil para diagnosticar la enfermedad hepática felina si se mantiene la perspectiva adecuada para la especie.
La utilidad de la actividad de la FA sérica como indicador diagnóstico en los perros se complica por la acumulación común de isoenzimas L-FA y G-FA, que pueden estar ambas inducidas por las hormonas esteroidogénicas.
Dado que la isoenzima B-FA aumenta de forma secundaria a la actividad de los osteoblastos, se detecta en animales jóvenes en crecimiento y en animales con tumores óseos, hiperparatiroidismo renal secundario y osteomielitis. Sin embargo, la menor contribución de la B-FA a la actividad de la FA sérica total no suele dar lugar a un diagnóstico erróneo de enfermedad hepática colestásica. La remodelación ósea secundaria a una neoplasia puede no afectar sustancialmente a la actividad de la FA sérica o puede causar solo un incremento leve (2-3 veces) en los perros. En gatos jóvenes en crecimiento, el aumento de la actividad B-FA puede simular la actividad enzimática observada en la enfermedad hepatobiliar.
Aunque la ALT se libera inmediatamente del citosol hepatocelular en la necrosis hepática aguda, esto no sucede con las pequeñas cantidades de FA unidas a la membrana. Se necesitan varios días para que la inducción de la enzima asociada a la membrana se "acelere" y pase a circulación sistémica. El aumento de la FA sérica refleja un aumento de novo de la síntesis hepática, lesión canalicular, colestasis y solubilización de su anclaje a la membrana (por sales biliares). Los mayores incrementos en la actividad de la FA sérica (L-FA y/o G-FA ≥100 veces lo normal) se desarrollan en perros con trastornos colestásicos difusos o focales, carcinoma hepatocelular masivo, carcinoma del conducto biliar y aquellos expuestos a hormonas esteroidogénicas.
Aunque la actividad sérica de la FA puede ser normal o estar solo moderadamente aumentada en perros con neoplasia metastásica que afecta al hígado, también puede aumentar drásticamente en perros con neoplasia mamaria. La actividad de FA sérica elevada se desarrolla en ~55 % de las perras con tumores mamarios malignos y el 47 % con tumores mamarios benignos, observándose la mayor actividad de FA en perras con tumores malignos mixtos. No obstante, la FA sérica no tiene valor como marcador diagnóstico o pronóstico en el cáncer de mama; no está claro si la remisión de la enfermedad (quirúrgica, quimioterapia) va seguida de una regresión en la actividad de la FA sérica o si la actividad de la FA sérica funciona como un marcador paraneoplásico.
Después de una necrosis hepática grave aguda, la actividad de la FA aumenta de 2 a 5 veces en perros y gatos, se estabiliza y luego disminuye gradualmente durante 2-3 semanas. La actividad sostenida de la FA se suele correlacionar con una respuesta ductal reparativa (hiperplasia de células progenitoras o ovales). En los gatos, la EHBDO da lugar a un aumento de la FA al doble en 2 días, hasta 4 veces en 1 semana y hasta 9 veces en 2-3 semanas. A partir de entonces, la actividad se estabiliza y disminuye gradualmente, pero no suele llegar al rango normal; la disminución de la actividad enzimática se coordina con el desarrollo de la cirrosis biliar ( ver Obstrucción del conducto biliar extrahepático en pequeños animales). Los trastornos inflamatorios que afectan a las estructuras biliares o canaliculares o los trastornos que comprometen el flujo biliar aumentan la actividad de la FA sérica secundariamente a la inflamación/rotura de la membrana y a la acumulación local de ácidos biliares. Tanto en perros como en gatos se desarrollan incrementos similares en la actividad de la FA sérica en la colestasis intrahepática (metabólica, bioquímica, sepsis) u obstrucción que afecta a las estructuras biliares extrahepáticas. Por consiguiente, la actividad de la FA no puede diferenciar entre trastornos colestáticos intrahepáticos y extrahepáticos.
Muchas afecciones extrahepáticas y hepáticas primarias se asocian con un aumento de la L-FA. En los gatos la LH ( ver Lipidosis hepática felina) se asocia con un marcado aumento de la actividad de la FA e ictericia. El aumento de la FA parece reflejar una disfunción o compresión canalicular. Aunque en los gatos la FA rara vez se ve afectada por los anticonvulsivos o los glucocorticoides, puede aumentar con la diabetes mellitus, el hipertiroidismo y la pancreatitis.
En los perros, la inflamación hepática primaria, así como la infección sistémica o la inflamación y la exposición a hormonas esteroidogénicas, pueden inducir una hepatopatía vacuolar (HV) asociada al glucógeno. Cuando es grave, la HV tiene un efecto colestático que parece causar compresión canalicular. Aunque la HV asociada a glucógeno se caracterizó inicialmente como una lesión iniciada por glucocorticoides, ahora se ha establecido que casi el 50 % de los perros con HV asociada a glucógeno carecen de exposición manifiesta a sustancias esteroidogénicas. Los perros con enfermedades crónicas pueden producir isoenzimas G-FA secundarias a la liberación de glucocorticoides inducida por el estrés. Estos perros con HV asociada al glucógeno (sin exposición a glucocorticoides exógenos) pueden demostrar supresión normal de la dexametasona y las pruebas de respuesta a la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Sin embargo, en algunos perros, la FA elevada con una HV asociada al glucógeno indica la existencia de una hiperplasia adrenal atípica asociada con una producción anormal de hormonas sexuales. No existe una relación consistente entre la magnitud de la actividad de FA sérica, la presencia de actividad de G-FA elevada o lesiones histológicas. Desafortunadamente, la G-FA no es útil para caracterizar el síndrome porque puede convertirse en la isoenzima predominante de la FA en perros tratados con glucocorticoides y en perros con hiperadrenocorticismo espontáneo o iatrogénico, neoplasia hepática o no hepática, inflamación hepática o numerosas enfermedades crónicas diversas, incluyendo enfermedad hepática primaria.
La magnitud de la actividad de la FA inducida por la administración de glucocorticoides depende del tipo de fármaco y de la dosis administrada, así como de la respuesta individual. La producción de G-FA no implica que un perro tratado con cortisona tenga un hiperadrenocorticismo iatrogénico, un eje hipofisario-adrenal suprimido o una HV clínicamente importante asociada al glucógeno. En comparación, el hígado felino es relativamente insensible a los glucocorticoides, con rara aparición de HV asociada al glucógeno o aceleración de la acumulación de vacuolas lipídicas en los hepatocitos.
En los perros, la actividad de la FA sérica total y la isoenzima L-FA también pueden estar inducidas por la administración de ciertos anticonvulsivos (fenobarbital, primidona y fenitoína) y otros fármacos; en esta circunstancia, la actividad de la FA suele aumentar de 2 a 6 veces lo normal. Por el contrario, la FA y la L-FA séricas no aumentaron en los gatos tras la administración de fenobarbital (0,25 granos, dos veces al día) durante 30 días.
Gamma-glutamil transferasa:
La gamma-glutamil transferasa (GGT) es una glucoproteína unida a la membrana que desempeña un papel crucial en la desintoxicación celular (implicada en la disponibilidad de glutatión), lo que confiere resistencia frente a varios tóxicos y fármacos. Las concentraciones tisulares de GGT en perros y gatos son más altas en el riñón y el páncreas, con cantidades menores en el hígado, la vesícula biliar, los intestinos, el bazo, el corazón, los pulmones, el músculo esquelético y los eritrocitos. Sin embargo, la actividad de la GGT sérica se deriva en gran medida del hígado, aunque existe una variación considerable de especies en su localización dentro de este órgano.
La necrosis aguda, grave y difusa se asocia con ausencia de cambios o con incrementos leves (de 1 a 3 veces lo normal) en la actividad de la GGT, que se resuelven en ~10 días. En perros con EHBDO, la actividad de la GGT en suero aumenta de 1 a 4 veces por encima de lo normal en 4 días, y de 10 a 50 veces en 1-2 semanas. A partir de entonces, los valores pueden estabilizarse o continuar aumentando hasta 100 veces. En los gatos con EHBDO, la actividad de la GGT sérica puede aumentar hasta el doble en 3 días, de 2 a 6 veces en 5 días, de 3 a 12 veces en 1 semana y de 4 a 16 veces en 2 semanas. Los glucocorticoides y otros inductores de enzimas microsomales pueden estimular la producción de GGT en perros, de forma similar a su influencia sobre la FA. La administración de dexametasona (3 mg/kg/día) o prednisona (4,4 mg/kg/día, IM) puede aumentar la actividad de la GGT en 1 semana, de 4 a 7 veces por encima de lo normal y hasta 10 veces en 2 semanas. Los perros tratados con fenitoína o primidona desarrollan solo un aumento moderado de la actividad de la GGT sérica (hasta de 2 a 3 veces), a menos que desarrollen una hepatotoxicidad anticonvulsiva que a menudo se asocia con una marcada actividad enzimática.
Los gatos con enfermedad hepática necroinflamatoria avanzada, EHBDO o colestasis intrahepática inflamatoria pueden desarrollar un aumento mayor de la actividad de la GGT en relación con la FA. Los glucocorticoides y otros inductores enzimáticos en perros no influyen clínicamente en la GGT sérica en gatos. El rango normal de actividad de la GGT sérica en los gatos es mucho más estrecho e inferior que en los perros; por lo tanto, los ensayos deben ser lo suficientemente sensibles para detectar una baja actividad de GGT.
Los valores de GGT pueden aumentar notablemente en perros y gatos con neoplasia hepática o pancreática primaria. Sin embargo, la GGT no parece ser adecuada para la vigilancia de metástasis hepáticas en ninguna de las dos especies.
Como la FA, la GGT carece de especificidad para diferenciar entre enfermedad hepática parenquimatosa y enfermedad biliar obstructiva. No es tan sensible en perros como la FA, pero tiene mayor especificidad. En los gatos con enfermedad inflamatoria hepática, es más sensible pero menos específica que la FA; ambas enzimas deben interpretarse simultáneamente. La probabilidad de que la LH se haya desarrollado de forma secundaria a enfermedad hepática necroinflamatoria, EHBDO o enfermedad pancreática puede predecirse examinando los incrementos relativos de GGT y ALP. Los trastornos necroinflamatorios que afectan a las estructuras biliares, la tríada portal o el páncreas se suelen asociar a un mayor aumento de la GGT que de la FA. Con la exclusión de estos trastornos subyacentes, los gatos con LH suelen tener un aumento mayor de FA en relación con la GGT; esto tiene una utilidad diagnóstica importante para discernir la causa subyacente de la LH.
Los animales neonatos de varias especies, incluidos los perros, pero no los gatos, desarrollan una elevada actividad de la GGT sérica secundaria a la ingestión de calostro.
