La hepatitis crónica que no se centra en las estructuras biliares es más común en los perros que en los gatos Varias razas están predispuestas, como el Bedlington Terrier, el Labrador Retriever, el Cocker Spaniel, el Doberman Pinscher, el Skye Terrier, el Caniche estándar, el West Highland White Terrier, el Springer Spaniel, el Chihuahuas y el Bichon Maltés. Aunque existe una etiología identificable para algunas categorías de hepatitis crónica, en la mayoría de los casos la causa sigue sin identificarse. El aumento de las reservas hepatocelulares de cobre y hierro en las células de Kupffer es frecuente en perros con hepatitis crónica. El grado de acumulación de metal y su localización acinar ayudan a determinar su relevancia para la lesión tisular.
Otras afecciones asociadas incluyen la hepatitis infecciosa canina, la hepatitis crónica secundaria a procesos infecciosos y la exposición crónica a xenobióticos (incluidos ciertos fármacos, toxinas biológicas y sustancias químicas). Se prefiere una terminología que refleje la etiología específica o la predilección por la raza, como hepatitis crónica asociada a fármacos, hepatitis crónica infecciosa, hepatitis asociada al cobre, etc. El término hepatitis crónica idiopática indica que no se ha determinado la causa.
Los cambios histopatológicos suelen ser similares en todos los casos de hepatitis crónica, independientemente de la causa subyacente, e incluyen una inflamación linfoplasmocitaria con infiltrados que se extienden al parénquima hepático, necrosis unicelular o fragmentaria variable y, en la enfermedad avanzada, desarrollo de fibrosis en puente y regeneración nodular. La zona acinar de afectación varía con la causa subyacente.
Hepatopatía asociada al cobre
La hepatopatía asociada al cobre es una causa principal de hepatitis crónica en perros, y su prevalencia ha aumentado desde 1997, cuando los suplementos de cobre en los alimentos comerciales para perros se modificaron a una forma más biodisponible. La evaluación retrospectiva de biopsias hepáticas de Labrador Retrievers y Doberman Pinschers desde 1980 hasta 2013 indicó que los perros de estas razas, con y sin hepatitis crónica, tenían concentraciones de cobre hepático significativamente más altas en los últimos 10 años del estudio. El tratamiento de la homeostasis corporal del cobre se basa en numerosos transportadores de cobre, acompañantes y proteínas de unión, así como en la salida del canal biliar. La hepatopatía asociada al cobre se caracteriza mejor en los Bedlington Terriers, que presentan una mutación (deleción del exón 2) de la proteína transportadora de cobre COMMD1. Los programas de cría cuidadosos y guiados por biopsia hepática y pruebas genéticas (prueba de mutación genética por PCR) han reducido notablemente la frecuencia de la enfermedad en los Bedlington Terriers. Sin embargo, algunos Bedlington Terriers con hepatopatía asociada al cobre confirmada por biopsia carecen de esta mutación genética específica.
La incapacidad para excretar cobre en la bilis produce una hepatitis crónica y, finalmente, cirrosis e insuficiencia hepática. Los perros afectados desarrollan concentraciones elevadas de cobre en el hígado hacia el año de edad (normal: <400 mcg/g de hígado seco o 400 ppm), que aumentan progresivamente durante los primeros 6 años de vida (los valores pueden ser >12 000 ppm). La lesión hepática se refleja en el aumento de la actividad de la ALT y se ha observado en perros con niveles de cobre hepático tan bajos como 600 ppm.
Históricamente se han caracterizado tres fases de la enfermedad en los Bedlington Terriers. La necrosis hepática aguda se produce en perros <6 años de edad, presentándose con hepatomegalia, vómitos, letargo, anorexia, ictericia, anemia hemolítica inducida por el cobre y hemoglobinuria. La anemia hemolítica asociada al cobre se produce solo en la necrosis hepática masiva, que libera grandes cantidades de cobre a la circulación sistémica. La muerte suele producirse en las 48-72 h siguientes al comienzo de los signos clínicos. En este grupo de perros, los supervivientes no tratados sufrieron episodios recurrentes de enfermedad crítica inducida por el estrés (p. ej., parto, asistencia a exposiciones caninas, viajes). Otra presentación clínica consiste en una hepatitis crónica asociada a características clínicas, como pérdida de peso crónica, EH, ascitis e ictericia. Algunos perros desarrollan un síndrome de Fanconi adquirido (glucosuria, aminoaciduria, acidosis metabólica, pH inapropiadamente alcalino de la orina), que indica toxicidad tubular renal por cobre. La última presentación clínica se reconoció en perros jóvenes y clínicamente sanos, demostrando simplemente un aumento de la actividad de la ALT y un aumento de las concentraciones de cobre hepático (en la biopsia del hígado). Esta presentación evoluciona hacia necrosis hepática aguda o hepatitis crónica. Un perro afectado raramente permanece asintomático hasta que otro proceso patológico causa una lesión hepática aumentada por un exceso de reservas hepáticas de cobre.
Se recomienda realizar pruebas genéticas para la selección de los Bedlington Terrier reproductores. Sin embargo, el diagnóstico definitivo de la hepatopatía asociada al cobre requiere biopsia hepática en perros adultos con tinciones cualitativas de cobre conciliadas con mediciones cuantitativas de cobre.
Muchos otros perros de raza pura y mestizos de todas las edades también pueden desarrollar hepatopatía asociada al cobre. Los Labrador Retrievers se ven afectados con mayor frecuencia y tal vez con mayor gravedad; no está claro si la alta popularidad de la raza influye en esta observación. Los Doberman Pinschers, los West Highland White Terriers y algunos perros relacionados con los Dálmatas también pueden desarrollar concentraciones de cobre hepáticas muy elevadas, acompañadas de una lesión hepática grave. No se ha identificado una causa genética en ninguna de estas razas. Es importante enfatizar que la hepatopatía asociada al cobre puede ser la causa primaria de hepatitis en cualquier perro (de raza pura o mestiza) y puede ser diagnosticada definitivamente solo por biopsia hepática. No se ha evidenciado predisposición de sexo.
Las características histológicas de la hepatopatía asociada al cobre incluyen un foco en la región centrolobulillar (zona 3), el hallazgo de gránulos eosinofílicos dentro del compartimento citosólico de los hepatocitos y dentro de los macrófagos en áreas de necrosis unicelular. Se desarrollan pequeños granulomas después de la necrosis de los hepatocitos y la liberación de gránulos de cobre en el parénquima circundante. El colapso parenquimatoso asociado a lesiones de la zona 3 se verifica con la tinción de reticulina (colapso centrolobulillar) y el depósito de colágeno fibrilar con la tinción de tricrómico de Masson (depósito de tejido conectivo centrolobulillar). Con una lesión avanzada, se observan nódulos regenerativos y regiones de extinción parenquimatosa. El papel prominente del cobre en la conducción de la lesión tisular se comprueba al encontrar gránulos de cobre (tinción de rodanina) en casi todos los hepatocitos dentro de los nódulos regenerativos.
El tratamiento de la hepatopatía asociada al cobre requiere quelación del cobre con la restricción simultánea de la ingesta de cobre de las fuentes dietéticas y de agua. La restricción de cobre en la dieta se puede lograr mediante la administración de una dieta de prescripción formulada para perros con EH (proporcionando 2,2-2,5 g de proteína/kg de peso corporal). Estas fórmulas bajas en proteína pueden suplementarse con fuentes proteicas bajas en cobre para aumentar la ingesta de proteína en la dieta a 3,5 g de proteína/kg de peso corporal. Las fuentes suplementarias de proteína se seleccionan usando las tablas de alimentos del USDA (clasificación basada en la concentración de cobre), con las cantidades de alimentos seleccionados calculados usando la herramienta de análisis nutricional 2.0 (http://archive.myfoodrecord.com/ nutrición humana). El cobre en el agua debe contener <0,1 ppm (0,1 mcg de cobre/L); si las tuberías de cobre transportan agua, el lavado del sistema durante 5 min eliminará el cobre lixiviado.
La administración de antioxidantes es importante, porque el cobre induce daño hepático a través de una lesión oxidativa. El tratamiento de quelación con D-penicilamina (15 mg/kg, PO, dos veces al día, administrada 30 min antes de la alimentación, durante ≥4-6 meses) es el tratamiento de referencia. A partir de entonces, se puede instaurar una terapia crónica reduciendo la D-penicilamina a la mitad y administrando el fármaco en días alternos mientras se mantiene la restricción de cobre en la dieta. Como alternativa, el perro puede tratarse con acetato de zinc (véase más adelante). Se recomienda la administración simultánea de piridoxina (25 mg/d) durante el tratamiento con D-penicilamina, ya que este fármaco tiene efecto antipiridoxina (vitamina B6). Si no se tolera la quelación con D-penicilamina, se puede utilizar clorhidrato de trientina (5-7 mg/kg, PO, dos veces al día, 30 min antes de la alimentación). Se debe tener precaución con la trientina utilizada en la dosis inicialmente más alta recomendada, ya que ha inducido insuficiencia renal aguda en perros con hepatopatía grave por almacenamiento de cobre.
Un enfoque alternativo para tratar la hepatopatía por almacenamiento de cobre es la administración diaria de zinc por vía oral (acetato, gluconato, sulfato) para inhibir la captación de cobre en el tracto GI (el zinc induce la metalotinina de los enterocitos, que se une irreversiblemente al cobre y prohíbe su absorción; el cobre se elimina posteriormente con los enterocitos degenerados en las heces). Aunque el tratamiento con zinc aumenta teóricamente las opciones dietéticas, el estudio de la eficacia del tratamiento con zinc en personas con enfermedad de Wilson confirma un control poco fiable de la absorción de cobre en la dieta. El tratamiento con zinc no debe administrarse simultáneamente con la terapia de quelación, ya que esto frustrará la eficacia de cada tratamiento. Algunos perros no toleran bien el zinc por vía oral, ya que suele provocar vómitos, náuseas e inapetencia. Si el tratamiento con zinc parece más adecuado para el tratamiento crónico en un perro específico, se administra una fase de carga de zinc elemental a 5-10 mg/kg/día en dos dosis, 30 min antes de las comidas. Las concentraciones plasmáticas de zinc se controlan para asegurar que el zinc circulante no se acerque a los valores tóxicos (>800 ppm). Después de varios meses, la dosis puede reducirse a 2-3 mg/kg/día divididos, dos veces al día, pero sin un estudio de la captación de cobre radiomarcado, la eficacia del tratamiento en un perro individual sigue siendo desconocida.
La vitamina E (10 UI/kg/día, PO) y la SAMe disponible biológicamente (20 mg/kg/día, PO, con el estómago vacío) son antioxidantes recomendados que también tienen efectos antiinflamatorios y potencialmente antifibróticos. La vitamina C está contraindicada en la hepatopatía por almacenamiento de cobre, porque puede favorecer los efectos nocivos de los metales de transición.
Después de la terapia de quelación, es esencial continuar limitando la ingestión de cobre en los alimentos y el agua de por vida. La adherencia a una dieta restringida en cobre y a una fuente de agua puede evitar la necesidad de quelación continua o tratamiento con zinc.
Hepatitis crónica con o sin incremento de cobre hepático en los West Highland White Terriers
Aunque se ha demostrado que los West Highland White Terriers acumulan un exceso de cobre hepático, no todos los que tienen altas concentraciones de cobre hepático desarrollan hepatitis. Algunos perros con concentraciones hepáticas muy elevadas de cobre mueren de vejez sin lesiones necroinflamatorias del hígado. Aunque los West Highland White Terriers con hepatitis crónica suelen tener altas concentraciones de cobre en los tejidos, se diferencian de los Bedlington Terriers con hepatopatía por almacenamiento de cobre en que: 1) no se ha determinado el modo de herencia, 2) la acumulación máxima de cobre se produce a los 6 meses de edad y luego puede disminuir, 3) las concentraciones generales de cobre hepático son más bajas que en los Bedlington Terriers, y 4) no se ha descrito anemia hemolítica.
La hepatitis focal puede observarse en perros adultos jóvenes asintomáticos. La hepatitis crónica se asocia con anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, ictericia y posteriormente ascitis. El aumento de las enzimas hepáticas se desarrolla primero con la enfermedad focal, seguido de un aumento de las concentraciones de ABST y luego hiperbilirrubinemia a medida que avanza la gravedad de la lesión hepática. Los cambios histopatológicos incluyen hepatitis necroinflamatoria multifocal con granulomas asociados al cobre y necrosis unicelular, con enfermedad avanzada que culmina en cirrosis. Los tratamientos se dirigen principalmente al cobre si se comprueba histológicamente una asociación entre la inflamación y la acumulación de cobre. (Para recomendaciones de tratamiento, véase hepatitis asociada al cobre, Hepatopatía asociada al cobre y hepatitis crónica canina, Hepatitis crónica canina).
Hepatitis crónica idiopática
La hepatitis crónica idiopática se define como una enfermedad hepática necroinflamatoria crónica que se perpetúa a sí misma, asociada con un infiltrado inflamatorio no supurativo. Para calificar como un síndrome idiopático, debe haberse buscado rigurosamente la causa subyacente y no haber podido determinarla. La hepatitis autoinmunitaria se incluye en esta clasificación. Se deben realizar prueba de anticuerpos antinucleares, prueba de enfermedades infecciosas endémicas (pruebas de títulos o antígenos), investigación de la exposición a fármacos y tóxicos, así como los antecedentes dietéticos, ambientales y familiares. Los perros de mediana edad o adultos mayores se ven afectados con mayor frecuencia; no hay predilecciones de raza o sexo.
Las características clínicas incluyen anorexia o hiporexia variable, letargo, debilidad, vómitos, diarrea, pérdida de peso, ictericia, PU/PD y, en la enfermedad grave o avanzada, coagulopatías, ascitis y EH. Los primeros hallazgos de laboratorio son aumentos persistentes o cíclicos en la actividad de ALT, AST, FA y GGT. Con el avance de la enfermedad, el aumento de las concentraciones de ABST es seguido de hiperbilirrubinemia. Otros hallazgos pueden incluir anemia no regenerativa, leucocitosis e hiperglobulinemia. En el estadio avanzado de la enfermedad, la hipertensión portal causa el desarrollo de DPSA y los marcadores de laboratorio asociados de microcitosis eritrocitaria, hipocolesterolemia, hipoalbuminemia, TTPA y/o TP prolongados y cristaluria de biurato de amonio. En esta etapa, pueden manifestarse signos evidentes de EH. En la fase inicial de la enfermedad, el tamaño del hígado es normal y puede que no haya lesiones ecográficas demostrables. En la fase avanzada de la enfermedad, las radiografías pueden mostrar un hígado pequeño con lesiones nodulares detectadas en la ecografía. Las evaluaciones ecográficas también pueden revelar ascitis y DPSA en perros con lesión hepática avanzada.
El diagnóstico definitivo requiere biopsia hepática para detallar la distribución acinar de la lesión hepática, el tipo de infiltrados inflamatorios, la presencia de remodelado lobular y fibrosis y la acumulación de cobre y/o hierro. Los aumentos crónicos, sostenidos e inexplicables de las enzimas hepáticas suelen recomendar la realización de biopsia hepática. Las muestras de biopsia deben enviarse para realizar cultivos bacterianos aerobios y anaerobios y cuantificar el cobre, el hierro y el zinc. Las tinciones de cobre deben correlacionarse con las mediciones cuantitativas de cobre para evitar interpretaciones erróneas. Las biopsias hepáticas deben ser lo suficientemente grandes para detallar al menos 15 tríadas portales contiguas, y las biopsias deben tomarse de varios lóbulos hepáticos diferentes. Las muestras recogidas solo de "lesiones masivas" aparentes pueden conducir a diagnósticos erróneos. La aplicación de tinciones especiales revelará la localización acinar de la lesión hepática (tinción de reticulina), presencia de depósitos de colágeno de fibrosis (tinción de tricrómico de Masson), grado de acumulación de hierro en macrófagos, células de Kupffer y hepatocitos (tinción con azul de Prusia) y la extensión y localización de la acumulación hepatocelular de cobre (tinción con rodanina).
Se recomienda tratamiento de soporte (nutricional, suplementos vitamínicos) y terapias específicas para disminuir la inflamación y la fibroplasia y para restaurar el estado antioxidante del hígado. Los antibióticos se prescriben inicialmente de forma empírica hasta que los resultados de la biopsia y los cultivos tisulares estén disponibles, y luego se ajustan o suspenden en función de los resultados del cultivo. Los tratamientos adicionales incluyen ácido ursodesoxicólico como hepatoprotector y colerético antiinflamatorio (15-20 mg/kg, PO, dos veces al día, administrado con alimentos), fosfatidilcolina poliinsaturada como antifibrótico (PhosChol® [la fuente específica utilizada contiene un 52 % del componente antifibrótico activo dilinoleoilfosfatidilcolina] 25-50 mg/kg/día, administrado PO con alimentos), vitamina E como antifibrótico y antioxidante (10 UI/kg/día, administrado con alimentos), y SAMe biodisponible como antioxidante (20-40 mg/kg/día, PO, con el estómago vacío).
Los inmunosupresores se usan solo tras una cuidadosa consideración y exclusión de causas infecciosas o tóxicas y cuando se caracteriza un proceso patológico activo (inflamación no supurativa o piogranulomatosa) en la biopsia hepática. La prednisolona o prednisona se suele iniciar a una dosis de 2-4 mg/kg/día, durante 7-10 días y se ajusta a la baja hasta un nivel de mantenimiento de 0,5-1 mg/kg, administrado cada 24 h o en días alternos, según respuesta del paciente. Si hay ascitis o DPSA se emplea dexametasona en lugar de prednisona o prednisolona, porque es un glucocorticoide sintético que carece de efectos mineralocorticoides. La dosis se ajusta teniendo en cuenta su semivida biológica más prolongada (72-96 h) y su mayor potencia (7-10 veces más que la prednisolona o la prednisona), de modo que la dexametasona se usa a 0,1-0,2 mg/kg, PO, administrada cada 3 días después de una dosis de carga diaria durante 3 días. Se usa un agente inmunomodulador adicional al glucocorticoide para permitir la titulación de la dosis de glucocorticoide a la dosis eficaz más baja. Esto reduce la dosis de cada inmunosupresor, disminuyendo sus efectos adversos y consiguiendo un efecto inmunosupresor multimodal. Los efectos adversos de los glucocorticoides en la enfermedad hepatobiliar crónica incluyen la retención de sodio y agua (que puede exacerbar o promover la ascitis), los efectos catabólicos (que pueden promover la EH), la ulceración GI y la hemorragia entérica (que pueden precipitar la EH), la pancreatitis, la predisposición a las infecciones secundarias, la intolerancia a la glucosa y el hiperadrenocorticismo iatrogénico (HV de tipo glucógeno).
La azatioprina se usa con mayor frecuencia en dosis de 1-2 mg/kg/día durante 3-5 días, y luego en días alternos. Pueden no observarse efectos beneficiosos hasta las 8 semanas. Como la azatioprina puede causar supresión de la médula ósea y toxicidad gastroentérica, pancreática y, en raras ocasiones, hepática, son imprescindibles las evaluaciones de seguimiento frecuentes. Si la azatioprina causa supresión aguda de la médula ósea (en el plazo de 1 mes), el tratamiento se suspende hasta la recuperación y luego se reinicia con una reducción de la dosis del 25-50 %. Si la toxicidad en la médula ósea se identifica solo después de la administración crónica (meses), la azatioprina debe suspenderse permanentemente. La pancreatitis y la hepatotoxicidad idiopática son efectos adversos raros que también obligan a suspender el fármaco. El micofenolato de mofetilo se usa en perros que no toleran la azatioprina o, alternativamente, como inmunosupresor inicial. La dosis recomendada es de 10-20 mg/kg, PO, dos veces al día, durante 7-10 días, luego cada 24 h, seguido de la titulación de la dosis según la respuesta del paciente. La ciclosporina es otro inmunosupresor alternativo usado en terapia combinada. Algunos perros previamente tratados bien con azatioprina recidivan tras cambiar a ciclosporina. Otros perros que empezaron con ciclosporina como inmunosupresor primario han respondido bien. En ausencia de ensayos clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la hepatitis inmunomediada canina, el tratamiento se individualiza para cada perro basándose en la monitorización secuencial y, a veces, en la biopsia hepática de seguimiento. No se recomienda interrumpir el tratamiento inmunosupresor en perros con hepatitis crónica; si los fármacos se suspenden, deben retirarse gradualmente, con una estrecha monitorización (perfiles bioquímicos séricos).
Debido a que la remisión completa es difícil de evaluar clínicamente, puede ser necesario efectuar una biopsia de seguimiento. En la mayoría de los casos, la actividad de la ALT sérica sirve como marcador indirecto de la actividad de la enfermedad. El pronóstico es muy variable. Algunos perros viven ≥5 años después del diagnóstico inicial. Los perros con ascitis requieren restricción de sodio en la dieta y tratamiento con furosemida y espironolactona ( ver Hipertensión portal y ascitis en pequeños animales). Los perros con EH requieren una modificación de las proteínas de la dieta y pueden beneficiarse de la lactulosa y la administración de metronidazol a dosis bajas.
Si la hepatitis inmunomediada se considera el diagnóstico definitivo, se debe considerar cuidadosamente antes de la administración de vacunaciones rutinarias. La estimulación inmunitaria inespecífica puede estimular adversamente la hepatitis y causar un brote de la enfermedad.
Hepatitis crónica específica de la raza
Labrador Retriever:
Esta raza popular está predispuesta a la hepatitis crónica comúnmente asociada a la acumulación patológica de cobre hepatocelular (véase hepatitis asociada al cobre, Hepatopatía asociada al cobre). Sin embargo, esta raza también puede desarrollar una hepatitis linfoplasmocitaria primaria que parece implicar mecanismos inmunomediados. Las manifestaciones clínicas en el momento del diagnóstico (en orden de mayor frecuencia) incluyen ictericia, inapetencia, vómitos, letargo y pérdida de peso, y algunos perros muestran malestar abdominal, PU/PD o ausencia de signos relacionados con la hepatitis. Las hallazgos laboratoriales más habituales son hematocrito normal, leucocitosis, aumento de ALT (10 veces), aumento de FA (5 veces), aumento moderado o nulo de AST y GGT, hiperbilirrubinemia, TTPA prolongado y glucosuria transitoria si existe al mismo tiempo una hepatopatía grave asociada al cobre. Las imágenes ecográficas suelen mostrar nódulos parenquimatosos hipoecoicos e hiperecoicos, microhepatía subjetiva y, con menor frecuencia, márgenes hepáticos irregulares y ascitis. Una hepatitis linfoplasmocitaria con necrosis y remodelación unicelular puede concentrarse en el tracto portal o estar diseminada de forma difusa. Si la acumulación patológica de cobre es la causa principal de la lesión hepática, las respuestas inflamatorias se concentran en la región centrolobulillar. Cuando ambos trastornos coexisten, se observan infiltrados linfoplasmocitarios marcados dentro de los sinusoides de todas las zonas acinares. La hepatopatía asociada al cobre no se suele asociar con un infiltrado linfoplasmocitario marcado. En perros con lesiones coexistentes no está claro si la sensibilización a los epítopos de los hepatocitos dañados por la toxicidad del cobre es la etiopatogenia subyacente primaria de la respuesta inmunomediada.
Las decisiones sobre el tratamiento se basan en la biopsia hepática con tinciones hepáticas de rutina y especiales y en la cuantificación del cobre tisular. La quelación del cobre y la ingestión restringida de cobre (comida y agua) establecen una remisión completa en perros con sobrecarga de cobre manifiesta (>800 mcg/g de peso seco de tejido, pero que carecen de una reacción inflamatoria no supurativa). La respuesta al tratamiento es rápida y espectacular si se diagnostica precozmente, pero es obligatorio el tratamiento de por vida de la hepatopatía asociada al cobre ( ver Hepatopatía asociada al cobre). Los Labrador Retrievers con hepatitis crónica no supurativa inmunomediada no asociada con la retención hepática de cobre requieren tratamiento de por vida como en la hepatitis crónica idiopática (véase anteriormente). La respuesta al tratamiento puede ser espectacular y es especialmente eficaz cuando el diagnóstico se establece al principio del proceso de la enfermedad.
Doberman Pinschers:
Una hepatitis idiopática, crónica e inmunomediada, reconocida en Doberman Pinschers a mediados de la década de 1980, afectaba predominantemente a perras adultas de mediana edad. La retención de cobre parece desempeñar un papel en algunos perros, lo que actualmente contribuye a la hepatitis observada en esta raza.
En perros con enfermedad avanzada, las características clínicas incluyen enfermedad cíclica que implica anorexia, pérdida de peso, vómitos, diarrea, PU/PD, ictericia, coagulopatías (melena, epistaxis), esplenomegalia, microhepática, ascitis y EH. Las características de laboratorio pueden incluir anemia no regenerativa, leucocitosis, trombocitopenia, aumento de las actividades de FA y ALT, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, TTPA prolongado y un derrame abdominal transudativo puro o modificado. La ecografía puede identificar lesiones nodulares en el hígado.
La biopsia hepática es necesaria para el diagnóstico definitivo y las recomendaciones de tratamiento.
El tratamiento en perros con hepatitis no supurativa inmunomediada incluye inmunomodulación con prednisona (1-2 mg/kg/día durante varias semanas, titulada lentamente a 0,5 mg/kg/día y, si es posible, a días alternos) y antioxidantes, con o sin azatioprina. En perros con fibrosis en desarrollo, se recomienda la fosfatidilcolina poliinsaturada PhosChol® (25-50 mg/kg, PO, con alimentos). El apoyo nutricional depende de la presencia de EH y de la necesidad de restricción de cobre. El pronóstico es malo para los perros diagnosticados con hepatitis no supurativa avanzada. Los perros diagnosticados precozmente pueden lograr la remisión durante varios años con prednisona, vitamina E, antioxidantes y ácido ursodesoxicólico. El pronóstico para perros con hepatopatía aparente asociada al cobre puede ser bueno si se diagnostica precozmente en el proceso de la enfermedad (véase hepatitis asociada al cobre, Hepatopatía asociada al cobre).
Hepatopatía del Cocker Spaniel:
La hepatopatía crónica del Cocker Spaniel se asocia con una hepatopatía vacuolar degenerativa (glucógeno, lípidos y degeneración hidrópica) asociada con una inflamación no supurativa de bajo grado y activación de los miofibrocitos sinusoidales que conduce a la deposición sinusoidal de finos zarcillos de colágeno fibrilar. La enfermedad suele estar avanzada en la presentación inicial. El diagnóstico definitivo por biopsia hepática demuestra nódulos regenerativos y una marcada distorsión de la arquitectura hepática compatible con cirrosis micronodular y macronodular. No hay predisposición de sexo y la mayoría de los perros son diagnosticados como adultos jóvenes (4-4,6 años, rango 2-11 años). La mayoría de los perros carecen de signos de enfermedad hepática previos al desarrollo de hipertensión portal, ascitis (trasudado puro o modificado), hipoalbuminemia, aparición súbita de EH y DPSA. Los signos clínicos en el momento de la presentación pueden incluir (con una frecuencia decreciente) inapetencia, letargo, diarrea, pérdida de peso, melena, vómitos y amaurosis. En algunos perros la hepatopatía se descubre durante la ecografía abdominal por otro problema de salud. Las características clinicopatológicas incluyen un aumento moderado a normal de la actividad enzimática hepática, hipoalbuminemia, hipocolesterolemia y aumento de los ABST en ausencia de hiperbilirrubinemia. El fibrinógeno normal, los tiempos de coagulación, la proteína C reactiva normal o aumentada y la actividad antitrombina por debajo de lo normal indican una falta de inducción de marcadores de fase aguda y un fenotipo inflamatorio. Algunos perros tienen cobre de moderado a abundante (en la tinción específica de cobre), que puede representar una retención de cobre secundaria a la colestasis (retención de cobre leve) o una lesión más primaria asociada al cobre (cobre >800 ppm). En estos últimos perros, los focos de daño hepatocelular se coordinan con regiones de densa retención de cobre.
La tinción sinusoidal intensa con actinina alfa del músculo liso confirma la transformación de las células estrelladas en reposo (células de Ito) que suelen almacenar ácido retinoico (vitamina A) en miofibrocitos activados. Aunque la lesión ha sido etiquetada como "hepatitis disecante lobular" y "hepatitis" del Cocker Spaniel, la mínima inflamación y necrosis y la falta de marcadores clinicopatológicos de inflamación sugieren que "hepatopatía" es una terminología mejor. La hepatopatía crónica del Cocker Spaniel estudiada en Suecia hace casi 20 años investigó si una anomalía genética estaba implicada la deficiencia de alfa1 antitripsina (AAT). La AAT es un importante inhibidor de la proteasa sérica que se sintetiza en el hígado y se exporta a la circulación sistémica. El estudio de la configuración de la proteína AAT plasmática y la inmunohistoquímica de la AAT en biopsias de hígado canino implican un fenotipo enzimático único asociado con los glóbulos de AAT evidente en los hepatocitos de algunos Cocker Spaniels, pero no de todos ellos. Desafortunadamente, la retención de AAT en los hepatocitos dañados o disfuncionales también puede ocurrir como un epifenómeno de transcripción de proteínas comprometida como consecuencia de una lesión hepatocelular (pero por lo general no la retención de glóbulos) como se demuestra en los perros afectados. Sin embargo, se desconoce si la AAT desempeña un papel en este síndrome relacionado con la raza. En las personas, el tratamiento de la deficiencia de AAT es el trasplante de hígado.
El tratamiento es de apoyo y sintomático usando un protocolo equilibrado como el descrito para la hepatitis crónica. El tratamiento precoz con glucocorticoides a dosis inmunomoduladoras (p. ej., antes del diagnóstico de enfermedad hepática, los glucocorticoides prescritos para trastornos del oído o de la piel) aparentemente han prolongado la supervivencia en los perros afectados. Sin embargo, en perros con hipoalbuminemia o ascitis, los glucocorticoides se toleran mal y pueden causar melena, ascitis, EH, etc. Si se realiza un ensayo con glucocorticoides, se debe utilizar dexametasona en lugar de prednisona para evitar los efectos mineralocorticoides. Se recomienda el uso de ácido ursodesoxicólico, vitamina E, SAMe, fosfatidilcolina poliinsaturada (PhosChol®), y un apoyo nutricional individualizado. Una uretrostomía permanente puede ser necesaria en perros machos que desarrollan cálculos de biurato de amonio. El tratamiento de los perros gravemente afectados puede ser satisfactorio durante años. La necesidad de quelación del cobre se basa en tinciones específicas y en la cuantificación del cobre. Se recomienda el tratamiento de la EH (modificación de la dieta, lactulosa, dosis bajas de metronidazol o antimicrobianos no absorbibles administrados oralmente) y el tratamiento de la ascitis (restricción de sodio, diuréticos, abdominocentesis terapéutica cuidadosa) como se ha descrito previamente. Los perros que reciben glucocorticoides como tratamiento por problemas de salud previos antes del diagnóstico de hepatopatía y los perros tratados con glucocorticoides con o sin azatioprina después del diagnóstico pueden haber mejorado la supervivencia. Otros tratamientos de apoyo descritos incluyen ácido ursodesoxicólico, antioxidantes y antifibróticos. Aunque no hubo corrección de la hipoalbuminemia en la mayoría de los perros, se describió la supervivencia más allá de los 3 años del diagnóstico.
Skye Terriers:
Tres informes de hepatitis en Skye Terriers, uno de los cuales caracterizó la enfermedad en nueve perros relacionados, no describieron predilección por edad o sexo y los signos clínicos variaron desde una insuficiencia hepática asintomática hasta una fase terminal en el momento del diagnóstico inicial. Se describieron tres trastornos hepáticos distintos: una inflamación leve sin evidencia de cirrosis o acumulación de cobre, una cirrosis macronodular avanzada con colestasis y una marcada acumulación de cobre. El tratamiento se basa en la biopsia hepática, como se ha descrito previamente para estos trastornos.
Hepatopatía del Bichon Maltés de zona 3 (centrolobulillar):
Los Bichones Malteses tienen una alta prevalencia de malformaciones vasculares hepáticas congénitas (DMV, MVP). Los perros con DMV superan con creces a los que tienen MVP. Dentro de las familias, el hallazgo de ABST elevados en el 60-90 % de los perros confirma una alta prevalencia. Los clínicos y los aficionados a la raza se han visto confundidos por un artículo publicado que propone que la cuantificación de ABST en los Bichones Malteses está confundida por analitos que interfieren. Las biopsias hepáticas de Bichones Malteses con concentraciones elevadas de ABST refutan firmemente esa suposición, con >250 casos estudiados (60 % sin MVP) que demuestran lesiones de hipoperfusión portal. Una lesión hepática inflamatoria y degenerativa de la zona 3 (centrolobulillar) se desarrolla en un subgrupo de perros con el rasgo DMV/MVP; la lesión a menudo coexiste con marcados aumentos persistentes o cíclicos de la actividad sérica de ALT. Las lesiones histológicas varían en gravedad y pueden ser progresivas, culminando finalmente en cirrosis. Esta hepatopatía se asocia a menudo con enfermedad intestinal inflamatoria concomitante y puede derivarse de la liberación esplácnica de citocinas inflamatorias y células inflamatorias. Las lesiones histológicas en los perros con aumento de ALT sérica y concentraciones elevadas de ABST suelen consistir en un infiltrado linfoplasmocitario con o sin eosinófilos adyacentes a las vénulas hepáticas (centrolobulillar, zona 3). Los perros desarrollan una hepatopatía degenerativa con lipogranulomas (agregados espumosos de macrófagos) adyacentes a las vénulas hepáticas que parecen ocluir parcial o totalmente la luz vascular. Existe un espectro de gravedades histológicas dentro de las secciones de biopsia de cada perro. Las lesiones graves provocan hipertensión portal intrahepática postsinusoidal y desarrollo de DPSA. Aunque la cirrosis se ha confirmado en unos pocos perros, la ascitis se detecta clínicamente en casi el 75 % de los afectados. En los perros con ascitis, la ecografía suele revelar nódulos parenquimatosos hepáticos, un contorno nodular de la superficie hepática compatible con la remodelación hepática y un estrechamiento de las vénulas hepáticas en la exploración vascular de flujo de color. Unos pocos perros puede tener hepatopatía asociada al cobre (tinción con rodanina y cobre tisular cuantificado >1200 ppm). Los perros con hepatopatía degenerativa de la zona 3 concomitante con una MVP suelen responder mal a la resolución quirúrgica de la derivación con ameroide.
El tratamiento se centra en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal asociada (dietas hipoalergénicas, dietas caseras formuladas por nutricionistas o dietas disponibles comercialmente), metronidazol (7,5 mg/kg, PO, dos veces al día [dosis baja debido a hipoperfusión portal]) y glucocorticoides que evitan el uso de fármacos con efectos mineralocorticoides (p. ej., dexametasona, cada 3 días, dosis antiinflamatorias). La vitamina E (10 UI/kg/día) y la SAMe (20 mg/kg/día) se recomiendan por sus beneficios antioxidantes y antifibróticos. Dado que un subgrupo de perros gravemente afectados ha desarrollado tromboembolias que afectan a las vénulas hepáticas y/o a las venas portales, se ha prescrito aspirina en minidosis (0,5 mg/kg, PO, una vez al día a dos veces al día) para algunos perros hasta que la inflamación disminuya (se supone que en base a la disminución de la actividad de las enzimas hepáticas con el mantenimiento de los marcadores sintéticos). La inflamación también se ha tratado con éxito con budesónida en algunos perros. En perros tratados con glucocorticoides, la dosis se ajusta a la respuesta (enzimas, características clínicas) para minimizar los efectos adversos indeseables. Algunos perros requieren terapia inmunomoduladora combinada para lograr el control de la inflamación o debido a los escasos efectos glucocorticoides. En estos, la azatioprina o la ciclosporina se usan en combinación con los glucocorticoides o para reemplazarlos. La ascitis se trata con restricción de sodio y administración combinada de furosemida y espironolactona. Una dosis de carga de espironolactona (2-4 mg/kg, PO, administrada una vez) seguida de 1-2 mg/kg, PO, dos veces al día. La furosemida se dosifica a 1 mg/kg, PO, una vez al día a dos veces al día. El tratamiento con diuréticos se suspende cuando la ascitis está en remisión y se reinicia en caso de recidiva, con restricción continua de sodio.
