Se desarrolla ascitis secundaria a hipertensión portal, con o sin hipoalbuminemia. Los trastornos hepáticos asociados con la ascitis desencadenan respuestas fisiológicas que mantienen la euvolemia y la perfusión esplácnica; estos impulsan la conservación del sodio y del agua.
La hipertensión portal (HP) refleja una dinámica circulatoria que impide el flujo craneal de la circulación portal al hígado (véase Anatomía del sistema hepatobiliar).
La hipertensión portal se considera mejor, en primer lugar, en términos de afectación hepática. Las causas se pueden clasificar en prehepáticas, hepáticas y poshepáticas:
Las causas prehepáticas de la HP implican patologías que impiden la perfusión venosa portal antes de la diseminación de la vena porta dentro del hígado. Las causas de la HP prehepática incluyen inflamación de la vena porta, estenosis o compresión, o masas o trombos intraluminales.
Las causas poshepáticas de la HP incluyen patologías externas al hígado que impiden la salida circulatoria sinusoidal a través de los sinusoides centrolobulillares y las venas hepáticas. Las causas incluyen la obstrucción del flujo sanguíneo desde el hígado a través de la vena hepática; esto puede comenzar a nivel del corazón (p. ej., insuficiencia cardiaca derecha, cor triatriatum dexter, hemangiosarcoma que afecta a la aurícula derecha), del pericardio (p. ej., pericarditis restrictiva, taponamiento pericárdico) o de la vena cava (p. ej., trombos, "giro" congénito o adquirido, o síndrome de la vena cava asociado a la dirofilariosis).
Las causas hepáticas de la HP incluyen procesos que dificultan el flujo craneal de la circulación portal dentro del hígado. Estos trastornos se subclasifican en relación con los sinusoides hepáticos: causas presinusoidales, sinusoidales y postsinusoidales.
Las causas presinusoidales incluyen la oclusión difusa del flujo de las venas portales intrahepáticas por trombos (infrecuente), la flebitis o esclerosis de la vena porta y la colangiopatía isquémica difusa grave debida a trombos arteriales (alteración de la perfusión del plexo vascular peribiliar que da lugar a la pérdida de nutrientes de los vasa vasorum de las venas portales). Esta última lesión produce atrofia y desaparición de la vena porta. Sin embargo, la causa más común de HP presinusoidal grave es la fibrosis difusa del tracto portal asociada con una malformación de la placa ductal (MPD) de tipo proliferativo.
Este trastorno congénito se caracteriza por el depósito de una matriz extracelular exuberante que expande los tractos portales en particiones fibroductales pobladas por infinidad de perfiles de conductos biliares malformados. Se suele observar una perfusión arterial dominante (numerosas arteriolas serpiginosas con paredes musculares gruesas) y una escasez de siluetas de la vena porta. Los tractos portales fibrilares no compatibles en expansión imponen una resistencia grave al sistema portal de baja presión, lo que da lugar al desarrollo de DPSA y ascitis. La hipertensión portal secundaria a la obstrucción crónica del conducto biliar extrahepático (EHBDO) implica factores de resistencia presinusoidal y sinusoidal.
Las causas sinusoidales de la HP hepática incluyen las secuelas de la hepatitis crónica que pueden dar lugar a la colagenización y capilarización de los sinusoides hepáticos y al tejido conectivo variable que afecta a la estructura de la tríada portal. También puede alterar la circulación a las vénulas hepáticas (área centrolobulillar), el remodelado de la médula hepática y sinusoidal (es decir, formación de nódulos regenerativos con transición a cirrosis), la oclusión vascular de las venas hepáticas o portales o sinusoides (p. ej., trombos, neoplasias, vasculitis), o la diseminación sinusoidal difusa de células neoplásicas o materiales de almacenamiento que dificultan la perfusión transhepática (errores innatos del metabolismo, trastornos del almacenamiento de glucógeno, pero no la vacuolización típica del glucógeno y no la lipidosis hepática adquirida).
En raras ocasiones, la arterialización de la perfusión sinusoidal por una malformación arteriovenosa intrahepática causa HP y ascitis como resultado de una perfusión sinusoidal hipertensiva. Esto da lugar a la circulación venosa portal hepatófuga, el desarrollo de DPSA y el aumento de la formación de ultralinfa que causa ascitis.
La HP hepática postsinusoidal puede reflejar una lesión intrahepática que impide la salida circulatoria a través de las vénulas y venas hepáticas o una lesión u oclusión de estos vasos. La más frecuente es el colapso sinusoidal regional grave que da lugar a un síndrome de oclusión sinusoidal (SOS), es decir, una lesión hepática centrolobulillar asociada al cobre, a los AINE o mediada por tóxicos. Las causas vasculares primarias incluyen una lesión venooclusiva que refleja lesión endotelial u oclusión de la luz venosa debida a degeneración, trombos o compresión por lipogranulomas o metaplasia mieloide oclusiva grave (es decir, a veces denominada hematopoyesis extramedular agnogénica).
En la enfermedad hepática remodelante crónica causante de HP, la resistencia intrahepática al flujo sinusoidal inicia la hipertensión esplácnica.
La resistencia vascular intrahepática refleja el remodelado estructural y la pérdida de canales vasculares que restringen y desvían la perfusión sinusoidal. El remodelado hepático y la disección de la fibrosis sinusoidal comprometen mucho el acceso a la ultralinfa de los hepatocitos; esto restringe las funciones de limpieza hepática y el acceso sistémico a proteínas y metabolitos sintetizados por el hígado. La inflamación crónica y la fibrosis transforman el endotelio sinusoidal en uno con un fenotipo menos fenestrado, caracterizado por colagenización sinusoidal y capilarización sinusoidal.
El endotelio sinusoidal disfuncional con una respuesta desequilibrada a los vasoconstrictores frente a los vasodilatadores da lugar a un aumento dinámico del tono sinusoidal. Junto con esta respuesta fisiológica, las dimensiones sinusoidales estrechas (remodelado y fibrosis) aumentan la resistencia vascular. Este proceso se intensifica en los trastornos necroinflamatorios por daño sinusoidal, desviación, desorganización, formación de microtrombos y oclusión mecánica por las células de Kupffer activadas.
La resistencia sinusoidal elevada aumenta la formación de ultralinfa hepática, superando finalmente la capacitancia linfática. Esto distiende los canales linfáticos (portal, perivenoso [central] y subcapsular), contribuyendo a la ascitis (es decir, a menudo supura de los nódulos linfáticos subcapsulares en la cápsula de Glisson [cápsula mesotelial del hígado]). La perfusión arterial neovascularizada evita los nódulos regenerativos, limitando la exposición circulatoria de los hepatocitos. Los sinusoides capilarizados y colagenizados y las vías neovascularizadas permiten un rendimiento circulatorio transhepático más rápido, causando una derivación sinusoidal intrahepática directa.
Todas las causas de HP hepática crítica desarrollan un aumento de la perfusión arterial hepática. Esto refleja la respuesta amortiguadora de la arteria hepática (HABR), una compensación fisiológica normal que responde a la disminución de la perfusión venosa portal. Por el contrario, la pérdida de perfusión arterial no produce un aumento compensatorio de la perfusión portal y puede ser letal. En la HP, la HABR induce un flujo hepatófugo (hacia atrás) de sangre hacia el sistema portal sin válvulas con la eventual formación de derivaciones portosistémicas adquiridas (DPSA).
El desarrollo de DPSA suele producirse durante las 4-6 semanas de la HP crítica, cuando el gradiente de presión venosa hepática (el gradiente de presión entre la vena hepática y la presión de la vena porta) es >10 mmHg, equivalente a una presión portal >12 mmHg. Aunque las DPSA descomprimen la hipertensión esplácnica hasta cierto punto, la presión nunca se normaliza completamente. Las DPSA representan una dilatación de los canales vasculares preexistentes pero cerrados entre la circulación portal y sistémica y un aumento de la angiogénesis estimulado por el factor de crecimiento endotelial vascular.
El desarrollo de HP tiene importantes consecuencias sistémicas, incluyendo el desarrollo de vasodilatación esplácnica (mecánicamente asociada con un aumento de la producción de óxido nítrico [NO] en la vasculatura esplácnica). La vasodilatación esplácnica desafortunadamente aumenta el flujo sanguíneo hacia el sistema venoso portal, provocando hipotensión arterial sistémica y una disminución del volumen sanguíneo efectivo o central. Esto implica mecanismos endógenos compensatorios que conservan el sodio corporal y el agua (es decir, sistemas vasoactivos neurohumorales, que incluyen la activación de renina, la síntesis de angiotensina y la liberación de vasopresina). Hemodinámicamente, esto expande el volumen sanguíneo y el gasto cardiaco, lo que provoca un estado circulatorio hiperdinámico. Otras compensaciones fisiológicas finalmente culminan en un desequilibrio circulatorio y la formación de ascitis.
La HP esplácnica afecta a todos los órganos abdominales, siendo los más críticos los riñones y el aparato digestivo. La perfusión renal puede verse afectada negativamente, causando una mayor sensibilidad de los riñones a la hipovolemia o cambios bruscos en el gasto cardiaco y en la tasa de filtración glomerular. Las consecuencias de la HP incluyen el desarrollo de derrame ascítico, vasodilatación esplácnica, riesgo de hemorragia asociada a las DPSA y desarrollo de una vasculopatía portal-entérica.
Un síndrome de vasculopatía entérica portal, también conocido como gastroenteropatía hipertensiva, puede conducir a una hemorragia gastrointestinal insidiosa en perros con HP grave. Esto se suele acompañar de congestión linfática intestinal y cierto grado de enteropatía perdedora de proteínas. Aunque la HP está estrechamente asociada con la gastroenteropatía hipertensiva, otros factores también contribuyen a esta complicación (es decir, la activación de citocinas y la liberación de factores de crecimiento y hormonas). El aumento del flujo sanguíneo gástrico e intestinal, junto con la congestión venular, dificulta la microperfusión visceral. Esto da lugar a vasculatura ectásica dilatada (arteriolas, capilares, venas submucosas y subserosas) con mayor riesgo de diapédesis y hemorragia espontánea.
También se cree que la circulación hiperdinámica característica de la HP inhibe los mecanismos de defensa de la mucosa gástrica, lo que impide la liberación de factores de crecimiento y provoca la liberación de mediadores proinflamatorios. Estos cambios hacen que la mucosa gástrica y duodenal sea más vulnerable a las lesiones con riesgo de hemorragia espontánea. Aunque rara vez se han descrito cambios histológicos en los perros afectados, se han observado lesiones similares a las observadas en humanos. Estas incluyen la observación de vasos ectásicos de la mucosa o submucosa sin coágulos intraluminales o degeneración fibrinoide. La distribución de las lesiones en perros suele afectar al estómago, el duodeno o el colon.
La formación de ascitis refleja la dinámica circulatoria que impide el flujo craneal de sangre a través del hígado asociada con un desequilibrio adquirido de la homeostasis del sodio y del agua. Esto se relaciona de forma variable con una concentración de albúmina inferior a la normal. El derrame abdominal asociado a enfermedad hepática suele ser un trasudado modificado o puro, este último asociado a HP concomitante e hipoalbuminemia (es decir, concentración sérica de albúmina <2 g/dL).
Los fármacos utilizados para atenuar la hipertensión portal deberían reducir la HP sin potenciar la vasodilatación sistémica. Ningún fármaco puede detener completamente los desequilibrios hemodinámicos iniciados y sostenidos por la HP esplácnica. Los betabloqueantes no selectivos siguen siendo la piedra angular del tratamiento de la hipertensión esplácnica con DPSA. El fármaco más utilizado en humanos para reducir la hipertensión esplácnica y el riesgo de hemorragia por DPSA (y vasculopatía entérica hipertensiva) es el propranolol.
Los objetivos terapéuticos incluyen una disminución moderada de la frecuencia cardiaca en reposo con conservación de la presión arterial sistémica (presión arterial media >90 mmHg). El propranolol se ha utilizado en perros con cirrosis descompensada y ascitis resistente a diuréticos (dosis bajas de 0,05 mg/kg, PO, cada 12 horas, titulación ascendente lenta).
Sin embargo, los estudios de investigación de la HP en perros secundaria a cirrosis biliar crónica (inducida por EHBDO crónica) no demostraron una disminución de la presión esplácnica con el propranolol. Los betabloqueantes no selectivos antagonizan los receptores adrenérgicos beta1 en el corazón y los receptores adrenérgicos beta2 en la periferia. El efecto beta1 disminuye la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco, y posteriormente disminuye el flujo hacia la circulación esplácnica. El efecto beta2 da lugar a una actividad adrenérgica alfa1 sin oposición, que causa vasoconstricción esplácnica y una mayor disminución del flujo portal.
El propranolol no debe probarse en animales con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, asma o insuficiencia cardiaca congestiva, ya que puede empeorar la broncoconstricción y disminuir el gasto. En humanos, el carvedilol, otro betabloqueante no selectivo con propiedades antioxidantes, proporciona una mayor atenuación de la presión portal. En la actualidad, este fármaco está clasificado como tratamiento de primera línea para la HP descompensada según los metaanálisis de los ensayos clínicos publicados.
Los estudios cardiovasculares experimentales en perros sanos y el tratamiento de perros con insuficiencia mitral con carvedilol a 0,2-0,3 mg/kg, PO, cada 12 horas, durante varias semanas, no han descrito efectos adversos. Se desconoce una dosis para perros con insuficiencia hepática; el tratamiento inicial a no más de 0,05-0,105 mg/kg, PO, cada 12 horas, puede ser una dosis inicial razonable. Otras intervenciones farmacológicas estudiadas en humanos siguen siendo controvertidas y no se ha demostrado en ensayos controlados con placebo que aporten mayores beneficios.
Las estrategias terapéuticas para el control de la ascitis incluyen la restricción de sodio en la dieta y la administración de diuréticos para aumentar la eliminación urinaria de sodio. Cuando es necesario, también se usa la abdominocentesis terapéutica. El primer paso es la restricción de sodio en la dieta a una ingesta de ≤100 mg de sodio/418,4 kJ (100 kcal) en la dieta (25 mg/kg/día; <0,1 % de materia seca en los alimentos). Sin embargo, solo restringir el sodio suele ser insuficiente y demasiado lento para instaurar un tratamiento eficiente. Por ello, se suele recomendar también el uso de diuréticos.
El tratamiento diurético debe disminuir lentamente la ascitis sin causar deshidratación, alcalosis metabólica o hipopotasemia. Se recomienda reducir la ascitis en ≤1-1,5 % del peso corporal total/día utilizando inicialmente un tratamiento combinado con furosemida (1-2 mg/kg, PO, cada 12 horas) y espironolactona (dosis de carga de 2-4 mg/kg durante 2-3 dosis, después 1-2 mg/kg, PO, cada 12 horas).
La revaluación cada 7-10 días permite ajustar cuidadosamente las dosis de diuréticos. La combinación de un diurético del asa (furosemida) con espironolactona (antagonista de la aldosterona) disminuye el riesgo de hipopotasemia iatrogénica. Se debe evitar el tratamiento simultáneo con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (es decir, telmisartán, enalapril, benazepril) junto con la espironolactona, ya que esto puede causar hipotensión clínica e insuficiencia renal aguda.
Si la ascitis tarda en movilizarse con restricción de sodio y diuréticos, la medición de la excreción fraccional urinaria de sodio puede ayudar a determinar si la restricción dietética y la dosificación de diuréticos son adecuadas.
Si la ascitis provoca una distensión abdominal a tensión que compromete el gasto cardiaco, la ventilación, el apetito o la comodidad del paciente, puede realizarse una abdominocentesis terapéutica. En humanos se administran 8 g de albúmina humana por cada 5 L de derrame extraído para contrarrestar el desarrollo de disfunción circulatoria posdiuresis ~12 horas después de la extracción del derrame.
La disfunción circulatoria posdiuresis refleja el reequilibrio de los líquidos corporales, lo que puede empeorar la hipoalbuminemia (eliminada por abdominocentesis). Esto puede culminar en hipotensión sistémica y vasoconstricción esplácnica y renal. Las últimas respuestas aumentan el riesgo de síndrome hepatorrenal (vasoconstricción renal reversible asociada a insuficiencia hepática complicada con ascitis).
Dado que no hay acceso a albúmina específica para perros y gatos, se utilizan fluidos poliiónicos con la abdominocentesis terapéutica. La abdominocentesis de gran volumen nunca debe realizarse sin la administración simultánea de diuréticos. Los objetivos del tratamiento deben ser eliminar suficiente volumen para mejorar la comodidad del paciente (reduciendo la presión abdominal) y mejorar la perfusión renal, el gasto cardiaco y la respuesta al tratamiento con diuréticos. Una vez movilizado el derrame ascítico, a menudo pueden utilizarse diuréticos de forma intermitente con restricción simultánea de sodio en la dieta para controlar la acumulación de ascitis.
En humanos, las infusiones de albúmina a dosis altas (1-1,5 g de albúmina/kg por semana durante meses) son muy eficaces para prevenir nuevos episodios de ascitis refractaria, encefalopatía hepática (EH), síndrome hepatorrenal e infecciones bacterianas, y se ha demostrado que disminuyen admisiones y mejoran la tasa de supervivencia del paciente.
En el caso de las DPSA asociadas con hemorragia espontánea (por lo general en el aparato digestivo), se debe considerar una combinación de transfusión de plasma, fármacos vasoactivos, antimicrobianos y, rara vez, cirugía para ligar las DPSA afectadas. La intervención quirúrgica conlleva un alto riesgo y es un procedimiento de salvamento. En humanos con hipertensión esplácnica grave, la inserción de una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) reduce drásticamente la presión esplácnica y el riesgo de hemorragia por DPSA. Sin embargo, la inserción de una TIPS aumenta el riesgo de EH debido al aumento de la derivación portosistémica que descomprime la hipertensión esplácnica.
