El hígado es el órgano delimitado más grande del cuerpo.
El hígado está irrigado únicamente por sangre arterial y venosa. La sangre arterial rica en oxígeno proporciona ~20-30 % de la perfusión hepática, estando la mayoría (70-80 %) irrigada por la vena porta.
El flujo sanguíneo al hígado en la arteria hepática adecuada proporciona ~25-30 % de la perfusión hepática y el 75-80 % de su oxigenación. La sangre arterial se carga en los sinusoides hepáticos y el plexo arterial peribiliar (PAPB). El PAPB proporciona vasculatura nutritiva, o vasa vasorum, para los conductos biliares y las venas portales. En estados saludables, la arteria hepática mantiene una presión de perfusión de ~70-90 mmHg.
El flujo sanguíneo al hígado desde la vena porta (flujo hepatopetal) atraviesa la vasculatura arborizante que drena las vísceras esplácnicas. Esta vasculatura proporciona el 70-75 % de la perfusión hepática total y libera sustancias hepatotróficas esenciales (desde el páncreas) que mantienen un tamaño lobular y hepatocítico normal. La circulación portal alimenta completamente a los sinusoides hepáticos, mezclándose con el volumen arterial menor. Como este sistema venoso recoge de forma pasiva sangre de una gran variedad de capilares viscerales, la resistencia vascular es elevada y reduce su presión de perfusión a ~5-8 mmHg.
Mientras que los pequeños afluentes iniciales de la vena porta tienen válvulas, el tronco principal de la vena porta no las tiene. En consecuencia, la resistencia corriente arriba en cualquier punto a lo largo de este sistema frustra la perfusión hepatopetal, desviando la sangre hacia un camino de menor resistencia (es decir, vía derivación portosistémica adquirida [DPSA]). Esto establece un flujo portal hepatófugo (flujo fuera del hígado).
En estados saludables, los sinusoides hepáticos tienen endotelio con numerosas fenestraciones dinámicas. Estos permiten el tamizado de la ultralinfa en el espacio de Disse (es decir, el espacio entre el endotelio sinusoidal y la superficie de microvellosidades del hepatocito). Es dentro de este espacio donde la ultralinfa hepática intercambia nutrientes y productos de desecho (del canal alimentario) con el hígado, y acepta productos sintetizados o metabolizados por los hepatocitos para su distribución dentro de la circulación sistémica.
Dentro de los sinusoides están las células de Kupffer, la mayor población de macrófagos fijos en el organismo (~80 %). Estas células proporcionan una primera línea de defensa crucial frente a partículas de restos, productos nocivos (toxinas bacterianas, endotoxinas) y agentes infecciosos que se trasladan desde el canal alimentario. Las células de Kupffer están dotadas de un amplio repertorio de capacidades metabólicas; además de la captación fagocítica, también sintetizan y liberan numerosas citocinas inflamatorias y mediadores, designan la primera respuesta a agentes infecciosos y endotoxinas, instigan respuestas inmunomediadas iniciales y respuestas a lesiones más crónicas y secuestran hierro. La acumulación de hierro en los macrófagos aumenta su reactividad; el hierro se acumula a partir del hierro libre circulante y los eritrocitos senescentes y se libera de los restos hemo en las citocinas P450 liberadas por los hepatocitos necróticos.
Dentro del espacio de Disse hay células estrelladas o de Ito. Cuando están inactivas, estas células almacenan ácido retinoico (vitamina A) en un fenotipo vacuolado por lípidos. Cuando se activan por mediadores celulares de Kupffer (es decir, especialmente el factor de crecimiento transformante B), las células de Ito se transforman en un fenotipo miofibroblástico, la fuente del depósito de colágeno fibrilar sinusoidal dentro del espacio de Disse. Estas células se convierten en la fuente principal de fibrosis sinusoidal disecante en la enfermedad hepática necroinflamatoria crónica, un proceso sostenido por la liberación de mediadores inflamatorios.
Debido a que la vena porta transporta sangre directamente desde la circulación esplácnica (es decir, sangre que sale de los intestinos, colon, páncreas y bazo), aporta nutrientes asimilados de los alimentos junto con una infinidad de materiales derivados de patógenos (es decir, bacterias, toxinas bacterianas, lipopolisacárido [LPS, también llamado endotoxina] de bacterias gramnegativas y otras toxinas ingeridas), junto con antígenos (es decir, bacterias asociadas y derivados de alimentos) translocados desde el intestino.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) u otros trastornos que alteran la integridad de las barreras intestinales o colónicas intensifican la translocación de moléculas nocivas (es decir, endotoxinas, citocinas inflamatorias, antígenos) y bacterias hacia el hígado. La elevada capacidad hepática para eliminar moléculas de origen intestinal, agentes patógenos y antígenos protege al organismo frente a una amplia dispersión sistémica.
La elevada capacidad de filtrado del hígado refleja su gran población de macrófagos residentes (células de Kupffer hepáticas) y muchas otras células que contribuyen a un amplio repertorio de protección inmunitaria.
Entre las células que pueblan el hígado normal, ~80 % son hepatocitos, el 3-5 % son colangiocitos (epitelio biliar), ~10-20 % son células endoteliales sinusoidales hepáticas (CESH), ~4 % son células de Kupffer y ~3 % son linfocitos (estimaciones basadas en estudios hepáticos en humanos y roedores).
La circulación hepática se suministra a través de ramas de la arteria hepática y la vena porta (consúltese la figura ).
La organización funcional del hígado se basa en el lóbulo hepático, que puede dividirse en tres zonas metabólicas (zona 1 = periportal, zona 2 = intermedia [transsinusoidal], zona 3 = centrolobulillar o periacinar) que designan un gradiente circulatorio que se origina en los tractos portales y drena a través de las vénulas y venas hepáticas.
Por cortesía de la Dra. Sharon Center.
Los sinusoides hepáticos son microcapilares especializados que transportan la sangre a través del hígado, bañando a los hepatocitos alineados en una matriz radiante lineal de cordones hepáticos (principalmente de una célula de ancho). Los sinusoides en la zona 3 son ordenados y lineales, con menos organización a medida que los cordones pasan a la zona 1.
La arquitectura sinusoidal está soportada por un andamio de matriz extracelular (MEC) que también proporciona cohesividad estructural intercelular. La MEC está compuesta por fibrillas de reticulina teñidas con tinciones de reticulina de plata. Las fibrillas de reticulina representan combinaciones variables (según la dirección zonal o regional) de proteoglucanos, glucoproteínas y colágenos.
En el hígado normal, los colágenos fibrilares de los tipos I y III contribuyen de forma destacada al andamiaje de los tractos portales y de las vénulas y venas hepáticas terminales, con una distribución menor a lo largo de los sinusoides hepáticos. Por el contrario, la MEC sinusoidal presenta predominantemente colágeno de tipo IV en red. La distribución proporcional de los colágenos, especialmente de los que sufren fibrogénesis, está notablemente alterada en la enfermedad hepática necroinflamatoria.
La administración dual de sangre arterial y venosa a los tractos portales se logra a través de las ramificaciones tributarias paralelas de la arteria hepática y la vena porta. Estos no son estrictamente dicotómicos, ya que un sistema puede tener menos ramificaciones que el otro en un lugar determinado. En un estado saludable, ~25 % del gasto cardiaco circula hacia el hígado. El ajuste de la perfusión transhepática es complejo, pero está influido principalmente por el tono sinusoidal bajo la influencia de las células contráctiles perisinusoidales (células estrelladas) y los ajustes realizados directamente por las células endoteliales sinusoidales hepáticas (CESH).
En el perro, los ajustes realizados por la musculatura estranguladora que rodea las ramas intrahepáticas medianas y más grandes de la vena hepática también influyen en la perfusión transhepática. La distribución de la vasculatura intrahepática (es decir, las venas portales, las arteriolas hepáticas) acompaña a los conductos tributarios del sistema biliar.
Embriológicamente, los tractos portales se desarrollan alrededor del eje de las ramas en desarrollo de la vena porta.
La formación de bilis se inicia en los hepatocitos, donde se acumula en los canalículos biliares (diminutos canales intercelulares definidos). Estos canales microscópicos se ramifican en un gradiente expansivo de conductos pequeños (conductos) a conductos más grandes, llevando finalmente bilis a los conductos biliares más grandes, al conducto biliar común y a la vesícula biliar.
Adaptado de Qayed E, Srinivasan S, Shahnavaz N, eds. Sleisinger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease Review and Assessment. 10th ed. Elsevier, 2016.
Los hepatocitos son células poliédricas que presentan tres dominios superficiales especializados:
Un borde sinusoidal frente al espacio perisinusoidal de Disse.
Un dominio lateral o intercelular que segrega un hepatocito de su hepatocito adyacente.
Una porción especializada del dominio intercelular que distingue el canalículo biliar, delimitado por uniones estrechas (regiones de membrana fuertemente adherentes).
El dominio sinusoidal está cubierto por abundantes microvellosidades frente al espacio perisinusoidal de Disse. Estas aumentan de forma importante la superficie de la membrana para los procesos de intercambio de absorción y secreción.
El eje vascular de los tractos portales es la vena porta con su MEC de apoyo que proporciona un andamiaje para la distribución intrahepática de las arteriolas hepáticas y los elementos del conducto biliar. La MEC y la adventicia (tejido conectivo de apoyo asociado con la vasculatura) de las regiones portales dan el aspecto hiperecoico de los tractos portales en la ecografía.
Las ramas de distribución de las regiones portales suelen mostrar perfiles de tamaño equivalente y duplicados de los elementos arteriales hepáticos y de los conductos biliares, por lo general acompañados de un único perfil de la vena porta. Esta estructura define la definición de tríadas portales (una tríada de características: arteria, conductos, vena porta).
Los tractos portales se distribuyen con un gradiente de tamaño decreciente progresivo desde las regiones profundas del lóbulo central del hígado hasta las regiones subcapsulares periféricas. En las regiones periféricas se extienden diminutos tractos porta más allá de los límites de la vena porta terminal, formando díadas portales que solo tienen un pequeño perfil arterial y dúctil (sin vena porta). Considerando todos los tractos portales distribuidos a través del hígado, el 70-80 % están en configuración de tríada y el 20-30 % están en una configuración de díadas, con un perfil arterial único ocasional (denominado arteriola huérfana).
Un punto de referencia anatómico comúnmente utilizado es la placa limitante del tracto portal (consúltese la figura lóbulo hepático). Esta es la zona donde la MEC del tracto portal se cruza con la placa limitante de los cordones hepáticos (hepatocitos) que definen el margen del tracto portal. Este punto de referencia se usa para definir si las células inflamatorias que invaden los tractos portales se consideran causantes de la zona 1 (o portal) de la hepatitis. Si este margen se rompe inequívocamente en numerosos tractos portales, con células inflamatorias entremezcladas con hepatocitos con o sin lesión hepatocelular focal, el diagnóstico de hepatitis portal es válido.
Las células endoteliales sinusoidales hepáticas (CESH) son células delicadas que recubren los capilares sinusoidales hepáticos de bajo cizallamiento. A pesar de representar las células no parenquimatosas más abundantes en el hígado (~15-20 % de las células hepáticas), las CESH constituyen solo ~3 % de la masa hepática. Al funcionar como una barrera de filtración de primera línea entre la sangre circulante y el dominio sinusoidal de los hepatocitos, estas células participan adicionalmente en funciones fisiológicas e inmunitarias cruciales.
La estructura única de las CESH distingue a los capilares sinusoidales como la superficie endotelial más permeable del cuerpo de los mamíferos. A diferencia de los microcapilares en otros lugares, los sinusoides hepáticos carecen de una membrana basal continua y presentan grandes fenestras dinámicas (orificios). Su estructura permeable facilita la recogida rápida de un ultrafiltrado de plasma (linfa) en el espacio de Disse.
Las CESH proporcionan funciones vitales metabólicas, secretoras, de almacenamiento, de depuración, de vigilancia, de eliminación e inmunitarias. Estas células muestran una de las mayores capacidades endocíticas del organismo, una función que orquesta la eliminación de los inmunocomplejos solubles, la albúmina y numerosos restos circulantes.
Las CESH también sintetizan y almacenan componentes de la MEC, sintetizan y metabolizan mediadores inflamatorios (incluidos, entre otros, el óxido nitroso, la endotelina, las prostaglandinas, las citocinas y las quimiocinas) y se comunican con otras células inmunorreactivas. Consecuentemente, las CESH influyen sustancialmente en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas dentro del hígado. Además, la doble vigilancia que ejercen las células de Kupffer y las CESH en el hígado proporciona la red de basureros más importante del organismo.
La actividad de vigilancia de las CESH está optimizada por las características de la célula colaborativa:
Porosidad sinusoidal única.
Expresión moderada de los receptores de patrón molecular asociado a patógenos (PMAP) (p. ej., receptor tipo Toll 4 que mitiga la exposición patológica a endotoxinas/LPS).
Presencia de receptores basureros prolíficos.
Capacidad endocítica dinámica.
Capacidad para reclutar leucocitos en zonas de lesión e inflamación.
Función como células presentadoras de antígeno importantes para la sensibilización antigénica de los linfocitos.
Considerando la infinidad de funciones e interacciones de las CESH y su papel esencial en la perfusión sinusoidal, es fácil comprender por qué la fibrosis sinusoidal altera la función hepática de manera compleja.
El espacio de Disse, situado entre las CESH y la superficie sinusoidal de microvellosidades de los hepatocitos, es un espacio extravascular extenso y único. El ultrafiltrado formado a partir de sangre sinusoidal en este espacio facilita los procesos de intercambio hepatocelular y representa la linfa hepática. La distribución del ultrafiltrado que queda en el espacio de Disse sigue una de cuatro vías posibles:
A los vasos linfáticos portales dentro de áreas con una red colectora adventicia suelta dentro del espacio de Mall.
A una red colectora de linfa adventicia de tejido suelto que rodea las ramas de la vena hepática en las regiones centrolobulillares (zona 3).
A las regiones de acumulación de la linfa adventicia poco estructurada debajo de la cápsula hepática (cápsula de Glissen), este líquido transita por espacios paracelulares a través de los cordones hepáticos.
A una reentrada en sangre sinusoidal a través de su estructura altamente porosa.
El ultrafiltrado logra que la acumulación del canal linfático fluya hacia los nódulos linfáticos regionales, abriéndose paso gradualmente hacia el quilo de la cisterna y el conducto torácico para volver a entrar en la circulación sistémica. Los trastornos que causan hipertensión sinusoidal intrahepática (consúltese la sección sobre formación de ascitis) puede conducir a una "supuración" de ultrafiltrado desde la cápsula hepática hacia la cavidad abdominal y, rara vez, hacia el tórax.
En estados saludables, la MEC en el espacio de Disse es producida predominantemente por las células estrelladas hepáticas, con contribuciones menores de las CESH. Este material constituye la subestructura de reticulina que sostiene y fija la arquitectura sinusoidal y lobular, evaluada morfológicamente en biopsias hepáticas con aplicación de una tinción de reticulina (tinción de plata). La composición y densidad de la MEC influye de forma importante en la biología de los hepatocitos, el endotelio sinusoidal, las células estrelladas y la heterogeneidad zonal normal de las poblaciones de células parenquimatosas y no parenquimatosas a través del hígado.
La heterogeneidad funcional de varias poblaciones de células hepáticas influye en la estructura y función hepática y es muy sensible a la perfusión sinusoidal alterada, la oxigenación y la dispersión de nutrientes. La MEC normal más cercana a las regiones centrolobulillares es rica en fibronectina, colágeno de tipo III y dermatán sulfato, mientras que la MEC más cercana a las regiones portales es rica en laminina, colágeno de tipo IV y sulfato de heparina.
La alteración en la estructura de la composición, la perfusión sinusoidal, el remodelado arquitectónico y la fibrosis causada por la lesión hepática influyen de manera importante en las funciones celulares a través del hígado. En algunos casos, la deriva en los fenotipos celulares y la heterogeneidad funcional, más que la pérdida de masa hepática, son la base de importantes trastornos funcionales hepáticos.
Las células estrelladas hepáticas históricamente se han denominado células de Ito, lipocitos hepáticos, células almacenadoras de grasa y células parasinusoidales. Por consenso, la nomenclatura preferida es la de células estrelladas hepáticas. Estas células están distribuidas irregularmente en el espacio de Disse y tienen un amplio repertorio funcional y plasticidad celular. Entre sus numerosas funciones están:
Almacenamiento de retinoides (vitamina A) y homeostasis.
Deposición y remodelado de la MEC (elaboración de componentes de la matriz y metaloproteinasas de la matriz, fagocitosis de restos celulares apoptóticos).
Respuesta a una serie de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP).
Influencia regenerativa (en el desarrollo y en respuesta a una lesión) a través de la elaboración de factores de crecimiento y citocinas.
Influencia reguladora sobre el tono vascular sinusoidal (angiotensina y receptores neurosensibles).
Participación en el metabolismo intermediario y respuesta a los xenobióticos (fármacos, tóxicos).
Funciones inmunorreguladoras (inducción de respuestas inmunitarias y tolerancia antigénica).
Las células estrelladas comprenden aproximadamente un tercio de las células no parenquimatosas en el hígado y ~10-15 % del total de células residentes. Morfológicamente, las células estrelladas tienen largos procesos citoplasmáticos que rodean los sinusoides hepáticos. Una sola célula estrellada suele rodear o interactuar con al menos dos sinusoides cercanos. Como tales, estas células pueden influir notablemente en el tono y la perfusión sinusoidal.
Mientras que otras poblaciones de células mesenquimatosas en el hígado pueden contribuir a la acumulación y remodelado de la MEC, las células estrelladas tienen una función dominante. Las células estrelladas activadas desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la fibrosis perisinusoidal caracterizada por la acumulación de colágenos de los tipos I y III en el espacio de Disse. Este depósito altera apreciablemente la formación de ultrafiltrados y los procesos normales de intercambio de hepatocitos a ultrafiltrados/sinusoidales esenciales para la función hepática normal.
Tras la activación, una célula estrellada se transforma morfológicamente de una célula vacuolada que almacena vitamina A a una que es fibrogénica, con un fenotipo miofibroblástico contráctil (que expresa alfa-SMA [alfa-actina del músculo liso]). Sin embargo, las células estrelladas no están implicadas principalmente en los estadios iniciales de la fibrosis periductal que se manifiesta en la colangitis, la colangiohepatitis o la obstrucción del conducto biliar extrahepático (EHBDO). Más bien, una pequeña población residente de células que rodean la vena porta, que suele manejar la integridad del tracto portal, prolifera y se diferencia en células parecidas a miofibroblastos que producen colágeno tipo 1.
Las células de Kupffer hepáticas son grandes macrófagos intravasculares situados contra el endotelio sinusoidal (consúltese la figura Acino hepático, normal). Estas células representan el 90 % de los macrófagos fijos en el organismo y ~35 % de la masa de células hepáticas no parenquimatosas. Prácticamente todos los hepatocitos están cerca de una célula de Kupffer. Aunque se consideran macrófagos fijos, estas células migran localmente a lo largo de los sinusoides hepáticos.
Las células de Kupffer están posicionadas de forma oportunista para influir en la homeostasis hepática, en las respuestas inmunitarias tolerogénicas y reactivas, y en el inicio y progresión de la enfermedad hepática. Estas células influyen en la homeostasis hepática a través de la mediación de la respuesta inmunitaria frente a materiales no patógenos (eliminación y tolerancia fagocítica), la participación en respuestas coordinadas dirigidas a la eliminación de patógenos, el reclutamiento de leucocitos y la presentación de antígenos a los linfocitos (provocando una respuesta tolerogénica o inmunorreactiva).
La función principal de las células de Kupffer es discriminar y eliminar materiales particulados y solubles de la circulación sinusoidal. Los materiales diana incluyen bacterias entéricas translocadas o restos relacionados con bacterias, endotoxinas, restos celulares degenerados del hospedador (p. ej., eritrocitos senescentes), células tumorales circulantes y una variedad de macromoléculas, incluidos los inmunocomplejos.
La limitación de la exposición a las endotoxinas implica una adaptación tolerogénica a la exposición casi constante a las endotoxinas de la circulación portal. Sin esta tolerancia adaptativa, las endotoxinas incitarían continuamente la expresión del receptor tipo Toll 4 (TLR-4) que puede iniciar una respuesta inflamatoria. Como se ha mencionado anteriormente, la presencia dual de células de Kupffer y de las células sanguíneas de cadena larga en el hígado proporciona funciones esenciales de vigilancia. Esta actividad y la capacidad fagocítica de las células de Kupffer está sustancialmente afectada por el remodelado de la arquitectura hepática y la fibrosis que interrumpen la circulación sinusoidal y por muchas formas de enfermedad hepática colestática (especialmente EHBDO).
La presentación de antígenos a los linfocitos por parte de las células de Kupffer, en combinación con las CESH y las células dendríticas circulantes, puede iniciar la inflamación hepática. Las células de Kupffer activadas muestran expresión patológica de TLR-4 y elaboran IL-2, factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa e IL-10 que inician o aumentan una respuesta inflamatoria. Estas células también pueden inducir linfocitos citotóxicos a menudo implicados o evolucionados a partir de la hepatitis crónica.
Con la activación patológica, las células de Kupffer aumentan de tamaño y muestran una actividad fagocítica que se puede observar en los cortes rutinarios de biopsia hepática. En algunas circunstancias, el aumento de tamaño de las células de Kupffer aparentemente puede alterar la reología normal del flujo sanguíneo a través de los sinusoides hepáticos. La activación de las células de Kupffer es frecuente en animales con enfermedad inflamatoria intestinal, en los cuales un medio de bacterias, productos bacterianos incluyendo endotoxinas y partículas y restos solubles experimentan una translocación entérica potenciada.
