Los métodos alternativos de tratamiento del cáncer están cada vez más disponibles en medicina veterinaria. En lugar de inhibir indiscriminadamente las células implicadas en el ciclo celular, muchos fármacos más nuevos se dirigen a procesos celulares específicos. Estas nuevas formas de terapia funcionan de muchas maneras, incluyendo un mejor reconocimiento inmunológico, alteración de la formación de vasos sanguíneos o mediante la explotación de vías específicas que son aberrantes o sobreexpresadas en las células neoplásicas. El uso generalizado de estos nuevos tratramientos solos o en combinación con la quimioterapia convencional ha transformado el enfoque del tratamiento de muchos pacientes con cáncer.
AINE como agentes antineoplásicos dirigidos en animales
Los AINE representan una clase de modificadores de la respuesta biológica que actúan inhibiendo la actividad de la enzima COX-2, frecuentemente sobreexpresada, presente en muchos tipos de tumores. Varios estudios han propuesto que estos fármacos pueden actuar reduciendo la proliferación celular, aumentando la apoptosis, inhibiendo la angiogénesis y modulando la función inmunitaria. El piroxicam es el fármaco más investigado en los perros; sin embargo, cualquiera de los nuevos AINE con más inhibición selectiva de la COX-2 (como el firocoxib, el deracoxib o el meloxicam) teóricamente puede producir efectos iguales o mejores. La utilidad clínica de los inhibidores de la COX-2 se ha demostrado en el carcinoma de células de transición canino, los carcinomas de células escamosas, carcinomas mamarios, y otros tipos de tumores en perros y gatos. Los AINE a menudo se combinan en protocolos antiangiogénicos.
Quimioterapia metronómica en animales
La quimioterapia metronómica (quimioterapia continua a dosis bajas) es un abordaje novedoso en el que se administran dosis bajas de agentes quimioterapéuticos orales a intervalos cortos, a menudo diariamente. Este enfoque de tratamiento se dirige a la neovasculatura del tumor aprovechando la exquisita sensibilidad de las células progenitoras endoteliales y el endotelio inmaduro a dosis moderadas de agentes alquilantes. Los estudios indican que los factores antiangiogénicos, como la trombospondina 1, aumentan durante la quimioterapia metronómica. Además, la inmunosupresión tumoral mediada por linfocitos T reguladores puede estar modulada por protocolos metronómicos.
La estabilización de la enfermedad se considera un resultado satisfactorio de la quimioterapia en dosis bajas, porque la citotoxicidad directa a las células neoplásicas no es la intención de la quimioterapia metronómica. Los estudios preliminares en la literatura veterinaria sugieren que este modo de quimioterapia es una alternativa prometedora a las dosis máximas toleradas de quimioterapia convencional, particularmente en el contexto de una enfermedad microscópica, y tiene el beneficio adicional de efectos adversos limitados. La quimioterapia metronómica a menudo se puede combinar con otros tratamientos dirigidos.
Uso del inhibidor del receptor de la tirosina cinasa en animales
La selección de vías específicas que son aberrantes o desreguladas en los cánceres ha dado lugar a terapias novedosas en una variedad de cánceres humanos. Ejemplos de tal diana son los receptores tirosina cinasa (RTK), que median los procesos implicados en el crecimiento, la progresión y la metástasis tumoral. Estos fármacos son inhibidores competitivos del sitio de unión al ATP intracelular, por lo que evitan la fosforilación del receptor y la posterior transducción de señales.
Se han descrito mutaciones en c-kit, un gen RTK implicado en la diferenciación y proliferación de mastocitos, en ~25 % de los tumores de mastocitos caninos. El toceranib está aprobado por la FDA para el tratamiento de los mastocitomas caninos, y se han descrito tasas de respuesta biológica del 70-90 % en perros con mastocitomas con mutaciones reconocidas de la c-kit. Además, el toceranib tiene actividad frente a otros miembros de la familia de las cinasas divididas de las RTK, como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y otros.
La evidencia preliminar indica que el toceranib tiene actividad contra una variedad de carcinomas y osteosarcoma metastásico, lo que conduce a la regresión del tumor o, más a menudo, a una estabilización prolongada de la enfermedad. Se ha descrito que las dosis de toceranib de 2,4 a 2,9 mg/kg, PO, cada 48 horas (menos de la dosis del prospecto de 3,25 mg/kg, PO, cada 48 horas) producen una inhibición suficiente de la diana con una toxicidad sustancialmente reducida. El toceranib también se ha utilizado con éxito en gatos con diversos carcinomas en estudios pequeños. Los efectos adversos frecuentes incluyen diarrea, anorexia, vómitos, letargo, dolor muscular o debilidad, pérdida de peso, hepatotoxicidad (especialmente en gatos), sangre oculta en heces y mielosupresión leve.
Uso de vacunas contra el cáncer en animales
El desarrollo de una vacuna terapéutica para estimular la inmunidad activa contra el cáncer ha sido durante mucho tiempo un objetivo tanto en la oncología humana como en la veterinaria. Este planteamiento se hizo realidad con la aprobación del USDA de una vacuna contra el melanoma canino. Esta vacuna terapéutica aprovecha la respuesta inmunitaria inducida por la tirosinasa humana, una enzima en la vía de formación de la melanina. La vacuna canina contiene un gen de la tirosinasa humana insertado en un plásmido bacteriano, que se administra por vía transdérmica. Los anticuerpos y las respuestas de los linfocitos T producidos por la tirosinasa xenogénica reaccionan de forma cruzada con la tirosinasa sobreexpresada en las células del melanoma canino.
Los estudios iniciales informaron de una supervivencia prolongada en perros con melanoma oral maligno en estadio avanzado tratados con radioterapia o cirugía del tumor primario, seguido de la administración de la vacuna. La experiencia en caballos ha demostrado la detención o disminución del tamaño del tumor, acompañada del desarrollo de inmunorreactividad antitirosinasa. Los estudios en perros no han demostrado un beneficio clínico definitivo de la vacuna frente al melanoma y las investigaciones están en curso. No se han atribuido efectos adversos graves a la vacuna; sin embargo, ocasionalmente se produce un eritema leve y transitorio en el punto de inyección.
Las vacunas terapéuticas autólogas frente al cáncer usan el propio tumor del paciente para proporcionar antígenos únicos asociados al tumor. A menudo se combinan con adyuvantes para estimular al sistema inmunitario a romper la tolerancia a esos antígenos con el objetivo de provocar la destrucción inmunitaria del cáncer, en particular la enfermedad metastásica microscópica. Aunque la mayoría de estos esfuerzos han tenido solo un éxito anecdótico, los avances en inmunología y biotecnologías han impulsado la investigación continua. Varios grupos de biotecnología ofrecen actualmente preparaciones de vacunas autólogas dentro e independientemente de los ensayos clínicos. No obstante, estos tratamientos por lo general se consideran de investigación en medicina veterinaria.
Uso de inmunoestimulantes en animales
Los tratamientos dirigidos a potenciar los mecanismos innatos de defensa antitumoral del hospedador han sido un área de investigación activa durante décadas. Los inmunomoduladores inespecíficos, incluyendo bacterias intactas o componentes de la pared bacteriana, el acemanano, la interleucina-2, la interleucina-12, el interferón alfa, el levamisol y la cimetidina, se han utilizado para potenciar la respuesta inmunitaria y mejorar los resultados tras la cirugía o la quimioterapia antineoplásica.
La fosfatidiletanolamina (L-MTP-PE) encapsulada en liposomas es quizás el inmunomodulador inespecífico mejor estudiado en medicina veterinaria. Este componente sintético de la pared bacteriana se ha utilizado eficazmente con la quimioterapia para conferir una ventaja de supervivencia en perros con hemangiosarcoma esplénico y osteosarcoma. Las formulaciones patentadas de fracciones de la pared celular micobacteriana también han recibido la aprobación del USDA para el tratamiento de tumores mamarios mixtos caninos y adenocarcinomas mamarios, así como sarcoides equinos. El sistema inmunitario innato intacto se estimula a través de los linfocitos T y los receptores tipo toll en los macrófagos. La elaboración de citocinas, particularmente la interleucina 1 por los macrófagos, se considera el principal impulsor de la respuesta inmunitaria.
El imiquimod es un tratamiento tópico que provoca una respuesta inmunitaria innata a través del receptor 7 tipo toll, que induce la interleucina 12. El fármaco ha tenido éxito en el tratamiento de tumores cutáneos superficiales, como los carcinomas multifocales in situ (similares a la enfermedad de Bowen) en gatos, así como en los sarcoides, los carcinomas de células escamosas y las placas auriculares en los caballos. El imiquimod induce una potente respuesta inflamatoria y son frecuentes el eritema y el edema locales, que a menudo requieren la eliminación del fármaco después de varias horas. En los caballos con sarcoides tratados solo con crema de imiquimod al 5 % se ha descrito una disminución del tamaño del tumor en el 75 % de los animales, y el 60 % experimentó una resolución completa de las lesiones después de 8-32 semanas de tratamiento.
En estudios clínicos, 5 de 7 perros (71 %) con carcinomas mamarios experimentaron una remisión completa cuando se trataron con imiquimod, al igual que 9 de 17 caballos (53 %) con sarcoides. A menudo se necesitan tratamientos repetidos para lograr el control local. El efecto sobre el desarrollo de la enfermedad metastásica, que es importante cuando los tumores primarios se pueden controlar con cirugía, todavía no se conoce.
Los efectos adversos del imiquimod descritos en perros fueron fiebre leve, somnolencia, disminución del apetito e inflamación local, que a veces se asociaba con tumefacción y dolor marcados. En los caballos, la anafilaxia y la inflamación respiratoria grave se produjeron en unos pocos casos al principio del desarrollo del fármaco; estos efectos parecen haber sido eliminados por la reformulación del producto.
Uso de anticuerpos monoclonales en animales
El uso de la inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales ha crecido sustancialmente en oncología humana. Los anticuerpos monoclonales pueden adherirse a antígenos específicos en las células cancerosas, marcando así las células cancerosas para su destrucción por el sistema inmunitario o alterando las vías funcionales dentro de las células neoplásicas. Los anticuerpos monoclonales pueden también conjugarse con otros agentes antineoplásicos (como agentes quimioterapéuticos, radionúclidos u otras toxinas) para permitir una administración más dirigida de la terapia citotóxica a las células cancerosas sin afectar a los tejidos normales. La introducción de anticuerpos monoclonales anti-CD20 en oncología humana ha revolucionado el tratamiento del linfoma de linfocitos B, dando lugar a resultados notablemente mejores en comparación con la quimioterapia sola.
Uso de nuevos fármacos en animales
El verdinexor ha recibido la aprobación condicional de la FDA para el tratamiento del linfoma canino. El verdinexor es un antivírico que también se une a la proteína exportina 1, impidiendo su exportación desde el núcleo. La exportina 1 normalmente transporta proteínas supresoras de tumores desde el núcleo al citoplasma como un proceso de mantenimiento celular, pero cuando esta exportación se impide, estas proteínas se acumulan en el núcleo y estimulan la apoptosis en las células cancerosas.
Se han de administrar comprimidos de verdinexor por vía oral a una dosis inicial de 1,25 mg por kilogramo (mg/kg) de peso corporal dos veces por semana con al menos 72 horas entre dosis. Si se tolera después de 2 semanas, se debe aumentar la dosis a 1,5 mg/kg dos veces por semana con al menos 72 horas entre dosis. Los efectos adversos frecuentes incluyen anorexia, diarrea, letargo, pérdida de peso y vómitos. Otros efectos adversos descritos en >10 % de los pacientes incluyen proteinuria y bajo peso específico de la orina, elevación de las enzimas hepáticas y tos. En perros con linfoma, la estabilización de la enfermedad se ha descrito con más frecuencia que las respuestas objetivas. En estudios clínicos, el verdinexor ha demostrado actividad frente a carcinomas mamarios caninos, mastocitomas, melanomas, osteosarcomas y carcinomas de células de transición. Sin embargo, la autorización condicional exige que el uso de verdinexor se limite a la indicación aprobada de linfoma canino.
Un tratamiento antineoplásico local para perros con mastocitomas cutáneos no metastásicos ha recibido la aprobación de la FDA. El tiglato de tigilanol es un éster diterpénico de cadena corta derivado de las semillas del árbol blushwood australiano (Fontainea picrosperma). Después de la inyección intratumoral, se produce oncólisis en las células en contacto directo con el fármaco. Al mismo tiempo, la activación de las cascadas de señalización de la proteína cinasa C dentro del tumor provoca una respuesta inflamatoria que dura 48-96 horas, que da lugar a hipoxia y reclutamiento localizados del tumor, así como a la activación de células inmunitarias innatas, principalmente neutrófilos y macrófagos.
Los efectos adicionales de la proteína cinasa C incluyen la destrucción de la vasculatura tumoral que culmina con la formación de heridas en el lugar del tumor en >90 % de los casos. En un estudio clínico, las heridas asociadas a tumores tratadas con tiglato de tigilanol cicatrizaron en 28 días en el 57 % de los perros y en 84 días en el 96 % de los perros sin evidencia de mastocitoma residual.
Los efectos adversos más comunes descritos para el tiglato de tigilanol incluyen dolor en el punto de inyección, edema, hematomas o irritación, así como cojera en la extremidad tratada, vómitos, diarrea, anorexia, adenopatía regional, hipoalbuminemia y pérdida de peso. El veterinario que administre el fármaco debe tener cuidado al manipularlo para evitar pinchar inadvertidamente la piel de cualquier personal veterinario, ya que incluso pequeñas cantidades de tiglato de tigilanol pueden causar heridas sustanciales y prolongadas.
