Nucleósidos de purina utilizados en animales

El aciclovir (acicloguanosina) y su profármaco l-valil éster, valaciclovir representan una nueva generación de compuestos antivirales, debido sobre todo a su exclusivo mecanismo de acción. El aciclovir es un miembro de una clase de análogos de nucleósidos acíclicos caracterizados por necesitar tres pasos de fosforilación para su activación. El primer paso en este proceso es catalizado más eficazmente por la timidina cinasa vírica, y la eficiencia con la que el virus completa este primer paso es clave para la eficacia de esta clase de agentes antivirales. Dado que el primer paso de la fosforilación es catalizado por la timidina cinasa vírica, más que por el hospedador, el aciclovir se considera relativamente seguro para la administración sistémica. Una vez activado en la forma trifosfato, el aciclovir constituye un mejor sustrato e inhibidor de la ADN polimerasa vírica, en comparación con la del hospedador. La unión a la ADN polimerasa es irreversible, y una vez que el aciclovir se incorpora al ADN vírico, la cadena de ADN se interrumpe.

El aciclovir es relativamente seguro (la coadministración del probenecid aumenta su seguridad) y útil frente a diversas infecciones ocasionadas por virus de ADN, especialmente por la familia de los herpesvirus. Sin embargo, las resistencias están aumentando. El aciclovir es incapaz de eliminar las infecciones latentes y se ha observado que es relativamente ineficaz y tiene una baja potencia frente al herpesvirus felino 1 (FHV-1). Además, el aciclovir tiene una biodisponibilidad relativamente baja en los gatos y la administración sistémica puede causar supresión de la médula ósea en esta especie. Por tanto, no se recomienda la administración sistémica en gatos. No se han establecido las indicaciones o dosis apropiadas para el uso de aciclovir en perros.

El aciclovir se ha utilizado en el tratamiento y prevención de la mieloencefalopatía por herpesvirus equino (MHE). La biodisponibilidad oral de una dosis única de aciclovir es escasa en los caballos, pero la larga semivida de eliminación del fármaco sugiere una acumulación apreciable del fármaco y pueden producirse concentraciones séricas más elevadas con muchos meses de dosificación oral.1 Sin embargo, la baja biodisponibilidad de una sola dosis, la marcada variabilidad entre pacientes y la necesidad de varios días para alcanzar concentraciones plasmáticas eficaces confieren al aciclovir administrado oralmente una utilidad clínica limitada frente a un brote de MHE. La administración intravenosa de aciclovir mejora las deficiencias farmacocinéticas de la formulación oral en caballos; sin embargo, el elevado coste, la corta duración de las concentraciones plasmáticas terapéuticas y la necesidad de administrar el fármaco en infusión continua durante 1 hora para minimizar la toxicidad presentan desafíos. Por tanto, el uso IV de aciclovir no se ha descrito en casos clínicos de MHE o HVE-1.

Los efectos adversos tras la administración oral o IV de aciclovir en caballos son infrecuentes. El aciclovir también se ha utilizado para tratar la enfermedad pulmonar secundaria al herpesvirus equino 1 (HVE-1) en potros, así como la fibrosis pulmonar multinodular equina (FPME) secundaria a infección por el HVE-5 en caballos, sin evidencia definitiva de eficacia.

Se sabe que el aciclovir causa nefrotoxicidad y neurotoxicidad tras la administración parenteral. La nefrotoxicidad se produce cuando la precipitación de cristales de aciclovir en los túbulos renales conduce a una nefropatía obstructiva. Los factores que contribuyen incluyen la insuficiencia renal preexistente, la administración rápida en bolo IV, la administración de dosis elevadas y la administración concomitante de otros agentes nefrotóxicos.

El aciclovir está disponible en forma de pomada oftálmica (fuera de EE. UU.), pomada y crema tópicas, compuesto para administración IV y diversas formulaciones para administración oral. La aplicación de pomada oftálmica de aciclovir al 0,5 % 5 veces al día ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad ocular debida al FHV-1 en gatos, pero esta preparación no fue eficaz 3 veces al día. El aciclovir tópico no resultó ser mejor que el placebo en el tratamiento de los sarcoides equinos. Actualmente no hay formulaciones de aciclovir oftálmicas registradas para su uso en EE. UU. Las formulaciones tópicas de aciclovir aprobadas en EE. UU. no son adecuadas para la administración oftálmica y, por tanto, deben combinarse preparaciones oftálmicas específicas. El profármaco deoxiaciclovir se absorbe más fácilmente desde el tracto digestivo que el aciclovir.

El ganciclovir, otro antiviral similar análogo del nucleósido purina, es una guanina sintética eficaz frente al citomegalovirus en el ser humano. Su mecanismo de acción es similar al del aciclovir. El ganciclovir está disponible como preparación IV y como preparación oftálmica. El ganciclovir (solución oftálmica al 0,15 %, 1 gota en el ojo afectado, 5 veces al día hasta que la úlcera haya cicatrizado y después 1 gota, 3 veces al día durante 7 días más) se ha demostrado experimentalmente eficaz en el tratamiento del herpesvirus ocular canino 1 con disminución de la eliminación del virus y mejoría clínica y sin evidencia de efectos adversos. El ganciclovir es altamente inhibidor del FHV-1 in vitro; sin embargo, no se han realizado estudios de farmacocinética, seguridad o eficacia in vivo. Se ha observado que el ganciclovir alcanza concentraciones adecuadas para la inhibición del HVE-1 en caballos cuando se administra a dosis de 2,5 mg/kg, IV, cada 8 horas durante 1 día, y después cada 12 horas durante 1 semana en forma de bolo IV lento. Obsérvese, sin embargo, que el ganciclovir se ha asociado con una alta tasa de efectos adversos después del uso sistémico en humanos, lo que da lugar a citopenias y neurotoxicidad.

La amantadina, y su derivado rimantadina, son agentes antivirales sintéticos que parecen actuar sobre un paso previo a la replicación viral tras la unión del virus a los receptores celulares. Su efecto conduce aparentemente a la inhibición o retraso del proceso de desencapsidación que precede a la transcripción primaria. La amantadina también puede interferir en las primeras etapas de transcripción del ARNm viral. En las concentraciones usuales inhibe la replicación de diferentes cepas del virus influenza A, virus influenza C, virus Sendai y virus de la pseudorrabia. Se absorbe casi completamente desde el tracto GI y ~90 % de la dosis administrada oralmente se excreta inalterada en la orina durante varios días (datos en humanos).1 El principal uso clínico de la amantadina ha sido prevenir la infección con varias cepas del virus de la gripe A. In vitro, se ha demostrado que la amantadina suprime la replicación del virus de la influenza equina a concentraciones plasmáticas de 300 ng/mL, mientras que su derivado más potente, la rimantadina, suprime la replicación viral en 30 ng/mL.2 La amantadina solo está disponible en formulaciones orales en EE. UU.

Cuando se administran por vía IV a caballos, las dosis de 15 mg/kg pueden dar lugar a convulsiones mortales que se producen sin previo aviso, y la reducción de la dosis a 10 mg/kg puede provocar convulsiones en individuos con un bajo umbral convulsivo. En humanos se han descrito casos raros de elevación irreversible de las enzimas hepáticas con el uso de amantadina, pero no de rimantadina.

Se ha observado una notable variación individual en la biodisponibilidad de la formulación oral en caballos, lo que hace imposible determinar la dosis apropiada sin un control terapéutico del fármaco. La rimantadina demostró una farmacocinética más estable cuando se administró por vía oral a caballos (30 mg/kg, PO, cada 12 horas), sin efectos adversos observados.3 El uso profiláctico de rimantadina condujo a una disminución apreciable de la temperatura rectal y de los sonidos pulmonares, en comparación con el placebo, durante un estudio de provocación con influenza A2 en caballos.3 La amantadina se ha utilizado ampliamente por sus propiedades antagonistas del receptor NMDA en el tratamiento del dolor crónico en grandes y pequeños animales.

En 2006, la FDA prohibió el uso fuera de registro de las clases de inhibidores de adamantano y neuraminidasa en pollos, pavos y patos debido a la posible aparición de cepas resistentes de influenza A, incluyendo el virus de la influenza aviar H5N1 en la población humana. Se ha descrito resistencia a los antivirales adamantanos en cepas de influenza A en humanos y aves de producción. Aunque el uso de fármacos fuera de registro no está prohibido en otras especies, estos antivirales han de considerarse como clases reservadas de fármacos para preservar su eficacia en la población humana, no deben usarse en animales destinados al consumo y solo deben usarse en casos de infección documentada y únicamente cuando otros agentes o medidas se consideran inadecuados para la supervivencia del paciente.

El cidofovir se usa por vía tópica para el herpesvirus ocular en gatos. Este fármaco es un análogo del nucleósido monofosfato cisteína que es un inhibidor competitivo de las ADN polimerasas y, por tanto, de la síntesis de ADN. En general, el cidofovir tiene una actividad más amplia frente a diversos virus de ADN en comparación con otros fármacos de la clase de los nucleósidos. Además, dado que el cidofovir se acumula intracelularmente, se puede administrar con menor frecuencia debido a una semivida de eliminación más prolongada. Su mecanismo de acción no es selectivo, por lo que los efectos secundarios significativos impiden su administración sistémica. Cuando se administra por vía sistémica, el cidofovir puede causar nefrotoxicidad. Aunque actualmente no hay una formulación oftálmica disponible, se ha utilizado una solución oftálmica al 0,5 % de formulación magistral inyectable en gatos con enfermedad ocular secundaria a la infección por el herpesvirus felino 1 (FHV-1).

El penciclovir es muy similar al aciclovir en lo referente a mecanismo de acción y espectro. Sin embargo, a diferencia del aciclovir, el penciclovir ha demostrado ser muy eficaz frente al herpesvirus felino 1 (FHV-1) in vitro e in vivo. Aunque es mucho menos potente que el aciclovir, el penciclovir se acumula a concentraciones mucho más altas dentro de la célula. El penciclovir está disponible solo como pomada tópica y no se recomienda el uso oftálmico de la preparación tópica. Se han estudiado la farmacocinética del penciclovir y la eficacia in vitro frente al herpesvirus equino 1 (HVE-1) en caballos; sin embargo, no se han realizado estudios de seguridad y eficacia in vivo y no se ha establecido la dosis.

El famciclovir es el profármaco del penciclovir. El metabolismo del famciclovir a penciclovir es multifacético y complejo en humanos. La farmacocinética del famciclovir se ha estudiado en gatos y se ha observado que el fármaco tiene una cinética no lineal que se sospecha que es el resultado de la saturación del paso de oxidación hepática en su metabolismo. Esta variabilidad en la farmacocinética ha dado lugar a una amplia gama de recomendaciones de dosis para gatos. Se ha descrito que la dosis de 90 mg/kg, PO, cada 12 horas es eficaz para el tratamiento del FHV-1.1 El famciclovir parece ser mucho más seguro que el aciclovir y el valaciclovir en gatos. Sin embargo, se debe tener precaución y reducir la dosis en gatos con insuficiencia renal, y se deben controlar los análisis rutinarios de sangre en todos los pacientes. La farmacocinética del famciclovir se ha descrito en perros; sin embargo, las indicaciones, las dosis, la seguridad y la eficacia no se han establecido en esta especie.

El valaciclovir es el L-valil éster profármaco del aciclovir que se desarrolló para mejorar la biodisponibilidad del aciclovir proporcionando un sustrato para el transporte mediado por portadores a los enterocitos. Tras su absorción, el valaciclovir se convierte en aciclovir por la ruta hidrolasa hepática.

Debido a su potencial mutagénico, el valaciclovir no se recomienda para su uso en animales de abasto. Al igual que con el aciclovir, se ha descrito que el valaciclovir causa nefrotoxicidad y supresión de la médula ósea. Además, debido a que sufre metabolismo hepático a aciclovir, también se ha descrito hepatotoxicidad. El valaciclovir nunca debe administrarse a los gatos, ya que se ha descrito supresión de la médula ósea y necrosis hepática y renal potencialmente mortal después de la administración sistémica. Además, dado que el herpesvirus felino 1 (FHV-1) se considera resistente al aciclovir y al valaciclovir, estos fármacos no se contemplan como clínicamente útiles en gatos.

En caballos, el valaciclovir (27-40 mg/kg, cada 8 horas, durante 2 días; después, 18-20 mg/kg, cada 8 horas, durante 1-2 semanas) se ha utilizado preferentemente en el tratamiento y la prevención de la mieloencefalopatía por herpesvirus equino (MHE) debido a su mejor biodisponibilidad. Se ha demostrado que el valaciclovir disminuye la eliminación de virus, la temperatura rectal, la viremia y la gravedad de la ataxia cuando se administra de forma profiláctica a caballos antes de la exposición al herpesvirus equino 1 (HVE-1). Cuando se administró después de la provocación con HVE-1, se observó que el valaciclovir disminuía la gravedad de los signos clínicos, en comparación con el placebo. Se han descrito efectos adversos con poca frecuencia en caballos cuando el fármaco se administra a las dosis recomendadas. El valaciclovir está disponible únicamente en forma de comprimidos.

La vidarabina, o ara-A, se usa por vía tópica para tratar el herpes oftálmico, y por vía sistémica para la encefalitis por herpesvirus y las infecciones por herpesvirus en neonatos. Este fármaco es un derivado de la adenosina, que es fosforilado por enzimas celulares, transformándose en un compuesto trifosfato que inhibe muchas polimerasas de ADN virales y humanas, y por tanto la síntesis de ADN. Las enzimas del herpesvirus son ~20 veces más sensibles al fármaco que el ADN del hospedador. No es selectivo en su mecanismo de acción, por lo que su toxicidad para el hospedador es notable, especialmente después de la administración sistémica. Puede producir depresión de la médula ósea y efectos secundarios en el SNC al alcanzar concentraciones elevadas en sangre. También está disponible una solución oftálmica de vidarabina, que se tolera mejor que otros análogos de nucleósidos (p. ej., idoxuridina) y se ha utilizado en gatos con enfermedad ocular secundaria al herpesvirus felino 1 (FHV-1).

La zidovudina (azidotimidina, comúnmente conocida como AZT) es un análogo de la timidina. En la célula infectada por el virus, el grupo ácido-3' es empleado por la transcriptasa inversa retroviral e incorporado dentro de la transcripción del ADN, lo que evita la replicación viral. El mecanismo de acción es la inhibición de la ADN polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa). La transcriptasa inversa convierte el genoma del ARN vírico en ADN de doble cadena antes de integrarse en el genoma celular. Dado que estas acciones se producen al principio de la replicación, la AZT tiende a ser eficaz para las infecciones agudas; sin embargo, es relativamente ineficaz para las células infectadas crónicamente. Las polimerasas celulares alfa-ADN solo se inhiben con concentraciones 100 veces superiores a las que se necesitan para inhibir la transcriptasa inversa, por lo que el AZT resulta bastante seguro para las células del hospedador. La polimerasa celular gamma-ADN, sin embargo, se inhibe a concentraciones más bajas.

La zidovudina es eficaz contra una variedad de retrovirus a bajas concentraciones. La resistencia a la AZT está asociada con mutaciones puntuales que dan lugar a sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa. El uso prolongado de la AZT puede facilitar la resistencia viral. El riesgo de resistencia parece estar correlacionado también con el recuento de las células CD4 y el estado de infección. La sensibilidad viral a la AZT puede reaparecer después de la interrupción durante un periodo de tiempo del uso del fármaco.

La granulocitopenia y la anemia son los efectos adversos principales de la AZT en pacientes humanos. El riesgo de intoxicación aumenta en pacientes humanos con recuentos bajos de linfocitos (linfocitos T CD4 positivos), dosis altas y tratamiento prolongado. El factor de estimulación de los granulocitos está indicado en el tratamiento de la granulocitopenia. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central son más probables al inicio del tratamiento. El riesgo de supresión de la médula ósea se incrementa con los fármacos que inhiben la glucuronidación o la excreción renal, y se puede incrementar en los gatos.

Después de una dosis única de AZT a 25 mg/kg en gatos por vía intragástrica y oral, la biodisponibilidad es de ~75-100 %.1 La semivida de eliminación es de ~1,5 horas y el volumen de distribución es de 0,82 L/kg. Las concentraciones de fármaco permanecen por encima de la mitad de la concentración efectiva máxima (CE₅₀) de 0,19 mcg/mL para el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) durante al menos 24 horas después de la administración IV u oral. Aunque esta concentración es mayor que la asociada con la supresión mieloide de las células humanas, los efectos adversos en los gatos se limitan a inquietud transitoria, ansiedad leve y hemólisis.

Los estudios en gatos de la eficacia de la AZT (5-10 mg/kg, cada 12 h, durante 42 días) contra el FeLV, indican que la AZT impide la infección retroviral si se administra inmediatamente después de la exposición viral y que puede reducir la replicación si se administra a los animales infectados previamente. En algunos de los gatos infectados, se desarrollaron anticuerpos seroneutralizantes, de modo que los gatos comenzaron a resistir los desafíos virales posteriores. No hubo alteración de la progresión de la enfermedad en los gatos cuando el tratamiento se suspendió hasta 28 días después de la infección, aunque el nivel de viremia fue mucho más bajo que en los gatos no tratados. Sin embargo, estos efectos no se han replicado en gatos con FeLV natural. En un estudio, la AZT pareció no ser tóxica en gatos no infectados; sin embargo, 3 de 12 gatitos infectados desarrollaron anorexia e ictericia y vomitaron después de 40 días de tratamiento.2 La zidovudina puede causar anemia por cuerpos de Heinz. En los gatos que se están tratando con AZT debe realizarse hemogramas completos seriales. Se han realizado estudios farmacocinéticos mínimos en perros. No se han descrito estudios farmacocinéticos de eficacia o de seguridad en otras especies veterinarias.