Las lactonas macrocíclicas (avermectinas y milbemicinas) son productos o derivados químicos de microorganismos del suelo pertenecientes al género Streptomyces. Las avermectinas que se han comercializado son la ivermectina, la abamectina, la doramectina, la eprinomectina y la selamectina. Las milbemicinas comercializadas son la milbemicina oxima y la moxidectina. Las lactonas macrocíclicas tienen un espectro antiparasitario potente y amplio en dosis bajas. Son activas contra muchos nematodos inmaduros y maduros (incluidas las larvas hipobióticas) y contra artrópodos. La literatura publicada contiene informes de su utilización para el tratamiento de >300 especies de endoparásitos y ectoparásitos en una gama amplia de hospedadores. Además, una sola dosis terapéutica puede persistir en concentraciones suficientes como para ser eficaz contra nuevas infecciones de nematodos durante periodos prolongados tras el tratamiento.
Las lactonas macrocíclicas se absorben bien cuando se administran PO o por vía parenteral; las formulaciones de rociado presentan una mayor variabilidad. Independientemente de la vía de administración, las lactonas macrocíclicas se distribuyen extensamente por todo el organismo y se concentran en especial en el tejido adiposo. Sin embargo, la vía de administración y la formulación pueden afectar a la farmacocinética del fármaco. El tiempo de permanencia de las lactonas macrocíclicas administradas por vía SC se puede ver afectado por la condición corporal del animal.
Se alcanzan niveles eficaces en el tracto GI, los pulmones y la piel independientemente de la vía de administración. No obstante, hay una interacción muy compleja entre los compartimientos farmacocinéticos y la disponibilidad cuantitativa y cualitativa del fármaco/metabolito en un compartimiento. Por ejemplo, la asociación de lactonas macrocíclicas con la digestión afecta a la absorción; la disponibilidad sistémica y la eliminación de la ivermectina administrada PO pueden diferir significativamente con la cantidad o composición del alimento en las ovejas. Asimismo, la práctica de retirar el alimento antes del tratamiento PO amplía el perfil farmacocinético y aumenta de manera significativa la eficacia de los antihelmínticos.
Efectos ambientales
Aunque ha habido gran preocupación sobre el uso de aditivos químicos en los alimentos del ganado (p. ej., las consecuencias posibles de un estiércol libre de insectos), los efectos sobre los insectos estercoleros que no son un objetivo de los antiparasitarios, y la dispersión del estiércol, se convirtieron en la preocupación primaria con respecto a las lactonas macrocíclicas. Las lactonas macrocíclicas disponibles en el mercado se excretan principalmente en las heces, y se ha observado que tienen una gran variedad de acciones insecticidas contra los insectos que habitan en los excrementos.
Se han realizado estudios extensos sobre los efectos y sobre el destino de las lactonas macrocíclicas, y la mayoría de los datos que se han presentado han sido sobre la ivermectina. La ivermectina en las heces o suelo se degrada en cantidades importantes, aunque lentamente. En un ambiente invernal del hemisferio norte, la descomposición es lenta (semivida de 91-217 días); cuando se expone al aire libre en un ambiente estival, la ivermectina en el suelo tiene una semivida de 7-14 días.
Aunque las lactonas macrocíclicas son altamente tóxicas para algunas especies de organismos acuáticos, su fuerte unión a la tierra mitiga la exposición al agua a través de los escapes o del filtrado. Las lactonas macrocíclicas causan pocos efectos adversos en las algas de agua dulce y prácticamente ninguno sobre la germinación o crecimiento de las plantas; sin embargo, los residuos en las heces de los animales tienen el potencial de afectar al desarrollo de los artrópodos de diversas formas. Las larvas de los dípteros Cyclorrhapha son en general más sensibles a la ivermectina y a otras lactonas macrocíclicas que las larvas de Coleoptera. Los residuos de lactonas macrocíclicas encontrados en el estiércol no suelen afectar a los adultos maduros de Coleoptera, probablemente porque están menos expuestos a los residuos de las lactonas macrocíclicas que sus larvas coprófagas. Por lo general, parece que las milbemicinas disponibles comercialmente resultan menos perjudiciales sobre las larvas de escarabajos e insectos voladores analizados que las ivermectinas. No existen pruebas de que los residuos de ivermectina ejerzan un efecto directo sobre el desarrollo o la supervivencia de las lombrices de tierra; no obstante, los efectos sobre otros organismos que se alimentan de estiércol, en particular, sobre las larvas de insectos voladores y de escarabajos, podrían trastornar los procesos de sucesión.
Aunque las lactonas macrocíclicas tienen el potencial de alterar la ecología de la fauna del estiércol, no hay evidencia de que, administradas en formulación constante o en dispositivos de liberación continua, sus residuos produzcan efectos adversos a largo plazo sobre la degradación de las deyecciones o sobre los acúmulos de estiércol en el pasto. En la mayoría de los sistemas agrícolas, una gran proporción de las heces no contendrán residuos de lactonas macrocíclicas, y proporcionan así una gran reserva de hábitat seguro para los insectos del estiércol. Por consiguiente, no es probable que el uso de las lactonas macrocíclicas vaya a tener un impacto ecotoxicológico significativo a escala global o regional.
Eficacia constante
Una sola dosis terapéutica de una ivermectina puede persistir en concentraciones suficientes para resultar efectiva contra infecciones de nematodos sensibles durante periodos prolongados. El significado clínico de eficacia prolongada es importante. Una disponibilidad continua protege a los animales de la reinfección por algunas especies de nematodos (y artrópodos) durante varias semanas, lo cual ayuda a controlar las plagas que amenazan constante o intermitentemente al ganado. Se han descrito grandes variaciones en la persistencia de la eficacia de alguna lactona macrocíclica contra alguna especie de gusanos en particular. Las razones potenciales de estos resultados variables incluyen el diseño del estudio y factores relacionados con los parásitos y los hospedadores. La persistencia de la eficacia se ha investigado sobre todo frente a tres nematodos principales del ganado vacuno, Ostertagia ostertagi, Cooperia oncophora y Dictyocaulus viviparus, y en los nematodos de las ovejas Haemonchus contortus y Teladorsagia circumcincta. La duración de la persistencia de la eficacia varía según la lactona macrocíclica y la formulación utilizada, y puede ser (excluyendo formulaciones específicas de acción prolongada) de 14-45 días para Ostertagia, 0-35 días para Cooperia y 21-42 días para Dictyocaulus. La eficacia constante de la moxidectina oral (2-5 semanas) desempeña un papel especial sobre el control de la infección por Haemonchus en las ovejas y T circumcincta en ovinos y en el desarrollo de resistencias.
Ganado vacuno:
La ivermectina, eprinomectina, abamectina, doramectina y moxidectina están disponibles PO, SC y en formulación tópica para su uso en el ganado vacuno. Las formulaciones SC y PO se administran a 0,2 mg/kg, mientras que las aplicaciones tópicas se emplean a dosis de 0,5 mg/kg. La administración tópica (es decir, formulaciones vertidas) es más conveniente, pero los resultados son más variables entre animales que cuando la administración es SC o PO. La conducta de acicalamiento en las vacas tiene una influencia primordial en la distribución por vía plasmática de las lactonas macrocíclicas tópicas. Las concentraciones subterapéuticas indeseables en el ganado vacuno tratado y no tratado pueden contribuir al desarrollo de resistencias a los fármacos.
Una formulación oleosa de acción prolongada de ivermectina (3,15 % p/v de ivermectina) está disponible en Brasil y en la mayoría de los países de América Latina y África. Una dosis SC de bajo volumen (1 mL/50 kg, equivalente a ivermectina a 630 mcg/kg) trata eficazmente y controla profilácticamente muchos parásitos internos y externos del ganado vacuno durante un periodo de hasta 77 días. También se ha desarrollado una formulación parenteral de acción prolongada para la moxidectina. La solución inyectable (1 mg/kg, SC, detrás de la oreja) es una formulación a base de aceite que contiene un 10 % de moxidectina; está registrada en América Latina, Australasia y algunos países europeos. En estudios controlados, los periodos de protección contra algunas infecciones por nematodos usando esta formulación de moxidectina de acción prolongada fueron de 90-150 días según la especie. Recientemente, se ha registrado una formulación inyectable de acción prolongada de eprinomectina (1 mg/kg, SC, delante de la paleta) para su uso en ganado vacuno. El tratamiento proporciona un control parasitario persistente durante 100-150 días, según la especie parásita.
Las lactonas macrocíclicas tienen una eficacia muy elevada (>98 %) contra todas las fases (incluidas las formas inhibidas) de los nematodos comunes en el ganado vacuno. Los nematodos menos sensibles son Cooperia y Nematodirus spp. Debido a su elevada potencia y a la eliminación por la leche, las lactonas macrocíclicas están contraindicadas en animales de ordeño para consumo humano. La eprinomectina y la moxidectina en soluciones tópicas son excepciones y no necesitan periodo de supresión en muchos países.
Se ha desarrollado una amplia gama de sistemas quimioprofilácticos eficaces para prevenir brotes de gastroenteritis parasitarias y controlar las infecciones en los terneros en primera estación de pastoreo. Se ha demostrado en la Europa occidental que el tratamiento estratégico antihelmíntico durante la primera mitad de la estación de pastoreo con la administración cuidadosamente regulada de lactonas macrocíclicas es muy eficaz para el control de los nematodos gastrointestinales de terneros en el primer año en pastoreo. Debido a las diferencias en las prácticas de manejo, la infectividad de los pastos y el clima, resulta difícil identificar cuál de los programas resulta más efectivo. Cualquier programa quimioprofiláctico debería ser beneficioso, mientras se adapte a la situación epidemiológica y el manejo de la granja.
Pequeños rumiantes:
La ivermectina, la doramectina y la moxidectina están disponibles de manera variable en formulaciones PO, SC e IM para su empleo en pequeños rumiantes. De igual forma que para el ganado vacuno, las lactonas macrocíclicas tienen una eficacia muy elevada (>98 %) contra todas las fases, incluidas las formas inactivas de los nematodos de cabras y ovejas. Sin embargo, principalmente en el hemisferio sur, debido a las prácticas de manejo que conducen a la selección de resistencias a las lactonas macrocíclicas entre los nematodos de los pequeños rumiantes, su uso es más problemático ( ver Resistencia a los antihelmínticos). Aunque la moxidectina, en su dosis recomendada, inicialmente puede ser eficaz contra algunas cepas de parásitos resistentes a la ivermectina, existe una resistencia lateral entre las avermectinas y las milbemicinas, por lo que esta eficacia es temporal. La moxidectina oral tiene una eficacia persistente de hasta 5 semanas para Haemonchus contortus y Teladorsagia circumcincta. Los ganaderos de ovejas han utilizado la ivermectina en cápsulas de liberación controlada. El ritmo de liberación se mantiene durante 100 días, y es de 0,8 mg de ivermectina/día para las ovejas de 20-40 kg de peso y de 1,6 mg/día para las ovejas que pesan 41-80 kg.
Porcinos:
En los cerdos, la ivermectina y la doramectina se administran, SC, a la dosis de 0,3 mg/kg de peso corporal, o la ivermectina en la alimentación durante 7 días a la dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal/día para el tratamiento de todas las fases larvarias y adultas de los parásitos frecuentes en cerdos, incluido el nematodo renal Stephanurus. La excepción es Trichuris suis, para el cual la eficacia es ~80 %.
Caballos:
La ivermectina y la moxidectina son las dos lactonas macrocíclicas más comunes disponibles para el tratamiento de los caballos. En ciertas regiones, la abamectina también está disponible. La ivermectina y la abamectina se usan en caballos a dosis de 200 mcg/kg, mientras que la moxidectina se usa a 400 mcg/kg. La ivermectina, la abamectina y la moxidectina son eficaces contra una gama amplia de parásitos nematodos adultos y fases larvarias migratorias (incluidos los estrongílidos grandes y pequeños) y parásitos artrópodos (Gasterophilus spp). La única diferencia registrada entre los dos productos es que, a dosis terapéuticas, la ivermectina no ha mostrado efectividad significativa contra las fases retenidas y de desarrollo intramucoso de los ciatostomos, y la moxidectina parece ser menos potente ante los parásitos gástricos de la mosca (Gasterophilus spp). La persistencia de la moxidectina en la circulación puede proporcionar a los caballos 2-3 semanas de protección frente a las larvas infectivas de los ciatostomos. La moxidectina y la ivermectina pueden no ser los fármacos de elección para tratar infecciones con Parascaris equorum debido a resistencias emergentes.
Perros y gatos:
La ivermectina, la selamectina, la moxidectina y la milbemicina oxima se utilizan en los perros para prevenir la dirofilariosis canina y para controlar los nematodos gastrointestinales. Muchos parásitos caninos son sensibles a la ivermectina en las dosis utilizadas en otros animales; sin embargo, dado que estas concentraciones perjudican a algunos perros, en ellos la ivermectina se usa en dosis de 6 mcg/kg de peso corporal, administrados mensualmente, para impedir el desarrollo de Dirofilaria immitis, causante de la dirofilariosis. En dosis mayores (>100 mcg/kg) algunos perros de la raza Collie y otras razas presentan efectos adversos por la ivermectina. La milbemicina oxima se utiliza para prevenir la infestación por D immitis y para el tratamiento de tenias, ascáridos y gusanos látigo en los perros a dosis orales de 0,5 mg/kg. La moxidectina es también eficaz para prevenir la infestación por D immitis a una dosis de 3 mcg/kg, PO. El margen de seguridad de la milbemicina y la moxidectina en los perros, incluidos aquellos sensibles a las lactonas macrocíclicas, parece ser similar al de la ivermectina.
La selamectina, un monosacárido de la avermectina y la moxidectina están disponibles en formulaciones tópicas. La selamectina y la moxidectina también son verdaderos endectocidas en sus dosis recomendadas, ya que su actividad comprende nematodos intestinales comunes (p. ej., Toxocara), gusanos del corazón y parásitos externos (pulgas, piojos picadores y ácaros).
Otras especies:
La ivermectina y otros compuestos de ivermectina/milbemicina se han utilizado extensamente como agentes antiparasitarios en una gran variedad de mascotas exóticas, incluidos los hurones, los conejos, los roedores, las aves y los reptiles. Aunque la actividad de estos compuestos se estableció primero en estudios de parasitación en animales de laboratorio, su uso en roedores y mascotas exóticas se realiza frecuentemente a expensas de las indicaciones de los prospectos, y los protocolos de tratamiento se suelen establecer sobre la base de la experiencia clínica empírica, en vez de los estudios controlados.
