Tratamiento anticonvulsivo o antiepiléptico de mantenimiento

El fenobarbital tiene un largo historial de seguridad, eficacia y bajo coste, e idoneidad para monitorizar las concentraciones séricas. En el tratamiento de mantenimiento a largo plazo en gatos y perros, el fenobarbital puede administrarse a dosis de 2-4 mg/kg/día, PO, dos veces al día. En todas las especies, se necesitan ~2 semanas para alcanzar una concentración plasmática estable, porque la absorción oral es sumamente variable y su semivida es larga. Los niveles del fármaco se monitorizan 2 semanas después de iniciar del tratamiento, 2 semanas después de cualquier cambio de dosis y por lo general cada 6-12 meses una vez que se logra el control de las convulsiones. Las concentraciones séricas terapéuticas son de 15-45 mcg/mL. La dosis debe ajustarse en función de los niveles séricos y el historial de control de las convulsiones. Se puede desarrollar tolerancia al tratamiento con fenobarbital en perros que se han tratado continuamente durante meses o años y puede dar lugar a una disminución del control de las convulsiones; sin embargo, un aumento (25 %) en la dosis por lo general dará lugar a un mejor control de las convulsiones.

El fenobarbital causa dependencia física y, por lo tanto, su suspensión brusca puede causar convulsiones de "abstinencia de barbitúricos". La hepatotoxicidad y la insuficiencia hepática en los perros se han asociado con concentraciones séricas elevadas (>35 mcg/mL), por lo que es necesario controlar los niveles séricos cada 6-12 meses. Los efectos adversos como sedación, polidipsia, poliuria y polifagia son frecuentes, pero pueden disminuir en las primeras semanas. Otros efectos adversos menos frecuentes son hiperexcitabilidad idiosincrásica, dermatitis, anemia, neutropenia, trombocitopenia, hiperplasia gingival y osteomalacia. El fenobarbital también se ha utilizado en perros, para tratar el síndrome de descontrol episódico (furia) cuando la actividad convulsiva se puede demostrar mediante registro electroencefalográfico.

El fenobarbital oral se ha utilizado en rumiantes a razón de 11 mg/kg/día y en caballos a 3-11 mg/kg/día. Las concentraciones séricas se deben comprobar periódicamente.

El bromuro parece estabilizar las membranas celulares neuronales interfiriendo en el transporte de cloro a través de dichas membranas celulares y potenciando el efecto del GABA por hiperpolarización de las membranas. Se pueden utilizar los bromuros (sal sódica o potásica) como tratamiento de primera elección AED en perros con epilepsia, como tratamiento coadyuvante en perros con crisis epilépticas refractarias o cuando los efectos adversos relacionados con el fenobarbital u otros AED son inaceptables. En los países donde los bromuros no están disponibles como formas farmacéuticas (EE. UU.) puede obtenerse en calidad analítica de una compañía de suministros químicos, aunque se recomienda precaución en su manipulación y envasado. Los bromuros se pueden formular en solución a diferentes concentraciones (100 mg/mL, 200 mg/mL, 250 mg/mL son las más convenientes) o en comprimidos o cápsulas.

La semivida de eliminación en los perros es extremadamente larga (24 días); por tanto, se necesitan ~4 meses para lograr una cinética en estado estacionario. El bromuro se excreta por vía renal y por eso no debe emplearse en perros con insuficiencia renal sin un seguimiento cuidadoso de monitorización. En caso de azoemia, se pueden usar diferentes AED, o la dosis inicial de bromuro debe reducirse a la mitad y monitorizar las concentraciones séricas. Dado que no sufre metabolismo hepático, el bromuro es útil en perros con enfermedad hepática.

Como tratamiento coadyuvante con fenobarbital, el bromuro potásico se puede administrar a dosis de 20-40 mg/kg/día, PO o en dosis dividida en dos o mas dosis; la dosificación con bromuro sódico es ligeramente mas baja, de 17-30 mg/kg/día, PO. Cuando se utilizan los bromuros como tratamiento único frente a la epilepsia en perros, pueden ser necesarias dosis mas altas (50-80 mg/kg/día). Los perros con una dieta rica en sal pueden necesitar dosis de 50-80 mg/kg/día para mantener las concentraciones séricas adecuadas, porque la ingestión elevada de cloro aumenta la pérdida de bromuro en la orina y disminuye las concentraciones séricas de bromuro. Muchos ensayos de laboratorio no pueden distinguir entre los iones bromuro y cloruro séricos, por lo que los valores de cloro sérico pueden aparecer como falsamente altos.

Dado que una dosis diaria de mantenimiento puede tardar 4 meses en alcanzar la concentración sérica estable, hay situaciones (p. ej., convulsiones graves, convulsiones mensuales, la necesidad de cambiar rápidamente de fenobarbital a bromuro debido a la toxicidad del fenobarbital) en las que debe administrarse una dosis de ataque de bromuro. Una dosis de ataque oral de 400-600 mg/kg de bromuro se divide en cuatro dosis y se administra con alimentos durante un periodo de 1-4 días. Las dosis menores, de 50 mg/kg, dos veces al día durante 4-6 días, pueden reducir los efectos adversos (p. ej., náuseas y vómitos) causados por el rápido aumento de las concentraciones séricas de bromuro. La dosis de mantenimiento regular puede iniciarse al mismo tiempo que la dosis de ataque o inmediatamente después. El régimen de dosis de ataque puede suspenderse si el perro está demasiado sedado, o se pueden intentar dosis diarias divididas más pequeñas. Se puede enviar una muestra de suero al cabo de las 2 semanas posteriores a la dosis de ataque para determinar si se ha alcanzado un nivel terapéutico. (Sin embargo, si el coste es un problema, es mejor monitorizar una muestra a los 4 meses, cuando se han alcanzado concentraciones en estado estacionario). El rango terapéutico para el bromuro es 1-2 mg/mL (10-20 mmol/L) con el tratamiento coadyuvante de fenobarbital, o 1-3 mg/mL (10-30 mmol/L) para el bromuro como monoterapia. Sin embargo, el régimen posológico debe adaptarse a cada animal; el límite superior del rango terapéutico solo está limitado por los efectos adversos del bromuro.

Los bromuros suelen ser bien tolerados por los perros, pero entre sus potenciales efectos adversos se incluyen el gusto amargo, la irritación gástrica, las náuseas (sobre todo con la forma potásica), la poliuria, polidipsia y polifagia, la sedación, la ataxia y la pancreatitis. Debe administrarse con alimentos; la cantidad y el tipo de alimento suministrado deben mantenerse constantes, ya que el contenido variable de sal en la dieta afectará a la eliminación del bromuro a través de los riñones. El tratamiento con bromuros debe ajustarse a cada animal basándose en una cuidadosa monitorización terapéutica del fármaco y una cuidadosa observación por parte del propietario para detectar los primeros signos de toxicidad. Los informes de debilidad de las extremidades posteriores deben investigarse como una posible intoxicación por bromuro midiendo la concentración sérica de este y suspendiendo el bromuro durante varios días para ver si la debilidad mejora. La intoxicación grave por bromuro (bromismo) se caracteriza por letargo, desorientación, delirios y ataxia que progresa a tetraplejia y coma. La intoxicación por bromuro puede observarse a cualquier concentración en un perro inusualmente sensible, pero es rara cuando el bromuro se usa solo y cuando las concentraciones séricas son <1,5 mg/mL (15 mmol/L). Cuando se usa en combinación con fenobarbital, se puede observar intoxicación por bromuro a concentraciones de 2-3 mg/mL (20-30 mmol/L). Los signos graves de toxicidad se tratan fácilmente mediante la administración IV de cloruro de sodio al 0,9 %, que promueve la excreción renal del ion bromuro.

El bromuro es un AED de mantenimiento eficaz en los gatos, pero la incidencia de efectos adversos no justifica su uso rutinario a menos que no haya otra opción. Aproximadamente el 25-50 % de los gatos a los que se les administró bromuro desarrollaron signos de enfermedad bronquial caracterizada por tos y marcado infiltrado pulmonar observado en las radiografías. En algunos casos, los cambios asmáticos fueron mortales, pero en la mayoría de los casos los signos se resolvieron después de suspender el bromuro.

Los bromuros se han empleado en caballos como EAD de mantenimiento pero no hay estudios publicados sobre su eficacia clínica. Los estudios farmacocinéticos han sugerido que una dosis de ataque de bromuro potásico de 120 mg/kg/día durante 5 días y dosis de mantenimiento de ~90-100 mg/kg/día, probablemente darán lugar a concentraciones séricas de bromuro eficaces.

La primidona es un barbitúrico que tiene tres metabolitos: fenobarbital, primidona y feniletilmalonamida. El metabolito fenobarbital es probablemente el mas activo, por ello el uso de primidona puede no ser una ventaja frente al uso de fenobarbital. No obstante, en una publicación se ha descrito que los perros que no se controlan bien con fenobarbital podrían responder mejor a la primidona (p. ej., en crisis psicomotoras). La dosis inicial (únicamente en perros) es de 5-15 mg/kg/día dividida en tres dosis, que se va aumentando paulatinamente hasta un máximo de 35 mg/kg/día. Las concentraciones séricas eficaces están determinadas por la concentración sérica de fenobarbital (15-45 mcg/mL). Si la primidona se cambia a fenobarbital, aproximadamente 65 mg de fenobarbital puede sustituirse por 250 mg de primidona.

Es más probable que la primidona cause hepatotoxicidad que el fenobarbital, y se ha asociado con necrosis hepática y lipidosis y obstrucción de los canalículos biliares. Se deben monitorizar los valores de ALT, fosfatasa alcalina sérica y/o ácidos biliares. Otros efectos adversos y signos de sobredosis, son similares a los del fenobarbital.

La primidona no se recomienda en gatos por problemas de toxicidad. Sin embargo, los estudios preliminares sugieren que la primidona a dosis de 40 mg/kg/día durante 90 días, podría ser aceptable en los gatos.

El diazepam no es adecuado para el tratamiento de mantenimiento oral en los perros, porque se absorbe poco, tiene una semivida corta de 2,5-3,2 h y se desarrolla rápidamente tolerancia a sus efectos anticonvulsivos. No obstante, los gatos no solo tienen una semivida mas prolongada (15-20 h) que los perros, sino que además no desarrollan tolerancia a los efectos anticonvulsivos. Por eso, el diazepam suele utilizarse como tratamiento de mantenimiento en los gatos, con dosis de 0,25-0,5 mg/kg, PO, dos-tres veces al día. Se ha descrito insuficiencia hepática aguda en gatos que recibieron diazepam por problemas de comportamiento; por lo tanto, se debe evaluar un perfil químico previo al tratamiento antes de usar diazepam, y se debe vigilar estrechamente a los gatos durante las primeras 2 semanas de uso.

Este anticonvulsivo a base de pirrolidina tiene un mecanismo de acción desconocido. Se ha utilizado como un AED complementario para perros y gatos y en ocasiones se usa como monoterapia. En los perros, tiene una excelente biodisponibilidad oral, no parece sufrir metabolismo hepático, se excreta principalmente sin cambios en la orina y tiene una semivida de ~4 h. Parece ser muy seguro y no se han descrito efectos adversos (ataxia, sedación, vómitos) en los rangos de dosis habituales. El levetiracetam se administra inicialmente a 20 mg/kg, PO, tres veces al día, en perros; 10-20 mg/kg, PO, tres veces al día, en gatos. Si se producen efectos adversos, la dosis debe reducirse a 20 mg/kg, dos veces al día, y aumentarse gradualmente a 20 mg/kg, tres veces al día. Los estudios sugieren que el 60 % de los perros responden inicialmente; sin embargo, después de 4-8 meses, hay una pérdida de efecto en ⅔ de los que respondieron previamente debido al desarrollo de tolerancia. En los perros, la dosis puede aumentarse cada 2 semanas con incrementos de 20 mg/kg si no se ha observado beneficio terapéutico. Experimentalmente, se han observado efectos adversos de salivación, inquietud, vómitos y ataxia a dosis >400 mg/kg/día en perros, pero se resolvieron a las 24 h siguientes de la interrupción del fármaco. La monitorización terapéutica no suele ser necesaria cuando se usa este fármaco, y no parece haber una correlación entre la concentración sérica del fármaco y la eficacia terapéutica. En el estatus epiléptico se puede utilizar por vía IV.

Este anticonvulsivo de base sulfamida, limita la propagación y la difusión de las convulsiones y suprime el foco de actividad epileptógena. Se ha empleado como EAD de primera elección y como fármaco complementario antiepiléptico en perros en los que no se controlan adecuadamente las convulsiones con fenobarbital y bromuros. Aunque una parte es metabolizada por el sistema enzimático P450, una gran parte se excreta sin transformar por la orina. Los perros que reciben un tratamiento coadyuvante que provoque inducción enzimática microsomal hepática (es decir, fenobarbital) requieren casi el doble de la dosis de zonisamida para alcanzar y mantener las concentraciones séricas que los perros que reciben zonisamida sola. Por tanto, la dosis de zonisamida en perros que reciben fenobarbital es de 10 mg/kg, PO, dos veces al día. En los perros que no reciben fármacos que provocan inducción enzimática microsomal hepática, la dosis es de 5 mg/kg, PO, dos veces al día. La dosis en gatos ha variado desde 5 mg/kg, PO, dos veces al día, a 5-10 mg/kg/día, PO. El rango terapéutico recomendado es de 10-40 mg/mL; las concentraciones pueden medirse ~7-10 días después de iniciar el tratamiento o de alterar la dosis. Los efectos adversos suelen ser leves, como ataxia transitoria, pérdida de apetito, letargo y vómitos. Aunque el fármaco parece seguro, se debe advertir a los propietarios de que, debido a la base sulfamida, pueden producirse potencialmente efectos adversos (p. ej., queratoconjuntivitis seca, discrasia de la médula ósea, hepatopatía, vasculitis y acidosis metabólica). Se ha atribuido a la zonisamida una hepatopatía no mortal en un perro.

Es análogo sintético del neurotransmisor inhibidor del ácido gamma-amino butírico (GABA) inhibe la actividad convulsiva a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de los canales de sodio neuronales y la potenciación de la liberación y acción de GABA. Se absorbe bien en los perros por administración oral y sufre metabolismo hepático y renal. En los perros, la dosis inicial es de 10-15 mg/kg, PO, tres veces al día. Pueden ser necesarias dosis mayores (30-60 mg/kg, PO, tres-cuatro veces al día), pero pueden producir sedación y ataxia. Si se produce una sedación excesiva, se debe comenzar con una dosis menor y aumentarla gradualmente. Por lo general no es necesaria una monitorización de este fármaco. No se han descrito interacciones. La gabapentina se ha usado en gatos a dosis de 5-10 mg/kg, dos-tres veces al día.

El felbamato es un AED dicarbamato que ejerce sus efectos anticonvulsivos a través de múltiples mecanismos, incluyendo la potenciación de la inhibición neuronal mediada por GABA, la inhibición de los canales de calcio y sodio dependientes de voltaje y el bloqueo del N-metil-d-aspartato mediado por estimulación neuronal. Se excreta principalmente (70 %) por vía renal en los perros, y el resto del fármaco sufre metabolismo hepático. La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg, PO, tres veces al día, pero la dosis puede aumentarse cada 14-21 días en incrementos de 15 mg/kg si no se ha observado beneficio terapéutico. La principal ventaja del felbamato es la falta de sedación, y los efectos adversos son raros. Los efectos adversos potenciales son hepatotoxicidad, mielosupresión reversible, temblores generalizados y posiblemente queratoconjuntivitis seca; se recomienda la monitorización habitual de la anemia y la disfunción hepática en perros. En los seres humanos, el felbamato se ha asociado con anemia aplásica y toxicidad hepática. No existe información clínica sobre el uso de felbamato en gatos.

El ácido valproico (10-60 mg/kg, tres veces al día) se ha empleado como tratamiento coadyuvante del fenobarbital y de la primidona en perros con crisis refractarias. También se ha utilizado para tratar problemas de comportamiento agresivo ( ver Agentes psicotrópicos). Entre los efectos adversos mas frecuentes están las molestias gastrointestinales transitorias, alopecia, sedación y vómitos. La insuficiencia hepática es poco frecuente. El uso de ácido valproico en perros es limitado debido a su rápido metabolismo.

El clonazepam, al contrario que el diazepam, puede usarse en perros como tratamiento oral de mantenimiento, porque la tolerancia anticonvulsiva se desarrolla mas lentamente, la saturabilidad de su metabolismo reduce la tasa de eliminación con concentraciones terapéuticas y se absorbe mejor oralmente (sobre todo en las fórmulas micronizadas). Para el tratamiento de mantenimiento en perros, puede usarse solo a 0,5 mg/kg, tres veces al día, pero es mejor utilizarlo como coadyuvante del fenobarbital a dosis de 0,1-0,5 mg/kg/día. A veces el clonazepam provoca diarrea, pero puede evitarse comenzando con una dosis una vez al día e ir aumentando la frecuencia a tres veces al día a lo largo de varios días.

No se recomienda el uso de carbamacepina en perros debido a la rápida inducción enzimática hepática que elimina rápidamente el fármaco. Aunque las concentraciones plasmáticas se redujeron rápidamente en perros en 1 semana con un régimen de dosis de 30 mg/kg, tres veces al día, el informe de un caso describió un control adecuado de las convulsiones a pesar de que las concentraciones plasmáticas del fármaco eran indetectables posiblemente debido tanto a un metabolito activo o a una reacción al medicamente altamente sensible. La carbamacepina se ha empleado en el tratamiento de comportamientos agresivos en el gato ( ver Agentes psicotrópicos).

El clorazepato dipotásico (0,5-1 g/kg, tres veces al día) se ha propuesto como tratamiento coadyuvante del fenobarbital en perros. Pueden aparecer signos de abstinencia graves, incluso convulsiones letales, después de la interrupción brusca del tratamiento crónico con clorazepato, a pesar de la relativamente baja tolerancia del clorazepato. La administración de fenobarbital altera el depósito de clorazepato, de modo que la cantidad de nordiazepam en circulación, entre los intervalos de dosificación, se reduce significativamente. El control adecuado de las convulsiones en perros epilépticos, por lo tanto, puede requerir dosis más altas de clorazepato cuando se coadministra con fenobarbital. Sin embargo, el clorazepato puede aumentar las concentraciones de fenobarbital, dando lugar a efectos adversos.

En estos momentos, ya no se recomienda el uso de fenitoína (difenilhidantoína) como terapia de mantenimiento en perros, gatos o potros, debido a sus propiedades farmacocinéticas indeseables. Su metabolismo es demasiado rápido en los perros, lo que reduce su eficacia, y demasiado lento en los gatos, lo que aumenta el riesgo de toxicidad (salivación, vómitos, pérdida de peso). En los potros, la fenitoína tiene concentraciones plasmáticas erráticas. Todavía puede usarse en el estatus epiléptico en perros en inyección IV lenta de 2-5 mg/kg.

La mefenitoína, aunque está relacionada con la fenitoína, ha resultado eficaz en perros (10 mg/kg, tres veces al día) debido a su tasa de eliminación más lenta. Puede combinarse con fenobarbital o con bromuro. La sedación es su único efecto adverso, pero se recomienda una monitorización hematológica periódica porque se han descrito discrasias sanguíneas y hepatotoxicidad en personas.

El topiramato es un nuevo AED, bien tolerado por las personas y utilizado cada vez más para el dolor neuropático. En un informe fue clasificado como un AED coadyuvante para perros, aunque su eficacia no se conoce todavía. Dado que la semivida de eliminación es corta en los perros (2-4 h), probablemente no sea un anticonvulsivo eficaz, pero se ha sugerido una dosis de 5-10 mg/kg, dos veces al día. Hasta la fecha no se han realizado estudios clínicos y actualmente solo se dispone de información limitada.