La predicción de cómo se comporta un fármaco en el organismo puede lograrse mediante un modelo matemático del curso temporal del fármaco en el organismo, o la farmacocinética. De forma simplista, la farmacocinética describe lo que el organismo le hace al fármaco, mientras que la farmacodinámica describe lo que el fármaco le hace al organismo. La farmacocinética se determina siguiendo los cambios en las concentraciones plasmáticas del fármaco después de que se administre una dosis del fármaco, al menos por la vía deseada, e idealmente también después de la administración IV (100 % de biodisponibilidad). El curso temporal de las concentraciones plasmáticas del fármaco se "modela" matemáticamente de modo que se puedan determinar los acontecimientos fisiológicos que afectan a los cambios en la concentración del fármaco. La mayoría de los estudios farmacocinéticos se llevan a cabo en animales sanos, pero los protocolos de dosificación deben individualizarse para ajustarse a las diferencias fisiológicas (edad, sexo, especie y raza), farmacológicas (interacciones farmacológicas) o patológicas (p. ej., enfermedad renal o hepática) o para los animales que reciben múltiples fármacos.
La respuesta farmacodinámica a un fármaco suele reflejar el número de receptores con los que interactúa el fármaco (teoría fármaco-receptor). En la mayoría de los casos, las concentraciones tisulares del fármaco son paralelas a las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Después de la administración intravenosa, los parámetros farmacocinéticos más relevantes que afectan a un fármaco y proporcionan una base para la pauta posológica son el volumen de distribución aparente y el aclaramiento plasmático, los cuales determinan la tasa de eliminación constante y la semivida de eliminación. Los parámetros adicionales incluyen la tasa de distribución constante y la semivida y, si el fármaco también se administra oralmente, la tasa de absorción constante y la semivida.
Después de administrar un fármaco mediante una inyección IV rápida (p. ej., en bolo), el fármaco se distribuirá inmediatamente al compartimento vascular "central", que incluye órganos muy perfundidos. También, inmediatamente, las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyen por dos razones: la distribución del fármaco desde el plasma a los tejidos y retorno, y la eliminación del organismo debido a su eliminación irreversible (es decir, metabolismo o excreción). Como tal, la disminución de las concentraciones plasmáticas del fármaco inicialmente es rápida, pero una vez que la distribución alcanza un "pseudo" equilibrio tal que la cantidad de fármaco que se mueve hacia los tejidos es igual a la que regresa al plasma, la concentración plasmática del fármaco disminuirá solo debido a la eliminación del organismo (metabolismo y excreción). Cada movimiento de fármaco es de "primer orden", es decir, una fracción o porcentaje constante (en lugar de una cantidad) de movilización por unidad de tiempo. Como tal, el curso temporal del fármaco en el plasma se debe representar semilogarítmicamente (y = logaritmo de la concentración plasmática del fármaco, x = tiempo). El resultado será una disminución en las concentraciones plasmáticas del fármaco que se puede "ajustar" por dos líneas: la primera línea, que representa la distribución y la eliminación, que disminuye muy rápidamente (pendiente pronunciada), seguida de una segunda línea "terminal", con una línea más plana, con menos pendiente, porque representa solo la eliminación. Si la línea terminal se vuelve a trazar hacia el eje y, la intersección con el eje Y representa la concentración plasmática del fármaco después de que la distribución haya alcanzado el pseudoequilibrio ("B"). La pendiente de esta línea terminal es la "tasa constante" de eliminación, kel, y de ella se deriva la semivida de eliminación, t1/2. La línea que describe la distribución también se caracteriza por una intersección en Y (la concentración del fármaco en el compartimento "central" o "A") y una constante de tasa de "distribución" (a menudo denominada alfa o kd); a partir de esta constante de velocidad se puede determinar una semivida de distribución. Una vez que la curva se describe matemáticamente mediante pendientes e intersecciones en Y, cualquier tiempo (t) dado después de la administración del fármaco, se puede predecir la cantidad de fármaco en el organismo o la concentración plasmática del fármaco (Cp), (Cp) = Ae-at + Be-kt donde e es el logaritmo natural. A partir de estos datos, se determinan los parámetros clínicamente relevantes que influyen en la pauta posológica.
Volumen de distribución aparente
Si se conocen tanto la dosis (mg/kg) como la concentración plasmática del fármaco (la intersección con Y del componente terminal de la concentración plasmática del fármaco [CPF] frente a la curva de tiempo, o "B"), entonces un volumen "aparente" de distribución se puede calcular a partir de Vd = dosis/CPF. Este volumen teórico describe el volumen al que debe distribuirse el fármaco si la concentración en plasma representa la concentración en todo el organismo (es decir, la distribución ha alcanzado el equilibrio). El término "aparente" subraya el hecho de que no se puede determinar dónde se distribuye el fármaco a partir del volumen de distribución (Vd); solo que va a alguna parte. El parámetro farmacocinético que refleja el patrón de distribución de un fármaco en el plasma y en los distintos tejidos, así como las dimensiones del compartimento en el que parece haberse distribuido en relación con su concentración plasmática, se conoce como Vd aparente. Por lo general se expresa como litros por kilogramo (L/kg) y se determina midiendo las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco después de que la distribución ha alcanzado el equilibrio para un fármaco administrado IV. Esa concentración se compara con la dosis intravenosa que se administró: Vd = dosis/CPF. Por ejemplo, si se administran 12 mg/kg de fenobarbital y la CPF resultante después de la distribución es de 20 mg/L, entonces el volumen aparente al que se distribuye el fenobarbital (Vd) = (12 mg/kg/20 mg/L) o 0,6 L/kg.
El Vd es útil por tres razones. Primera, y quizás la más importante, puede usarse para calcular una dosis si se conoce la CPF deseada: Vd × CPF diana. Por ejemplo, si el Vd de fenobarbital es de 0,6 L/kg, y la concentración necesaria de fenobarbital en un animal sin tratamiento previo es de 10 mg/L, la dosis IV sería de 10 mg/L × 0,6 L/kg o 6 mg/kg. En segundo lugar, si se conoce la CPF en cualquier momento después de la dosis, el Vd se puede utilizar para calcular la cantidad de fármaco que queda en el organismo. Finalmente, el Vd puede usarse para predecir la capacidad relativa del fármaco para distribuirse a diferentes compartimentos corporales: si el fármaco se limita al compartimento extracelular (líquido intersticial, plasma), como es típico de los fármacos hidrosolubles, esto representa un 20-30 % del peso corporal, y el Vd de dicho fármaco debe ser <0,3 L/kg. Los fármacos liposolubles suelen ser capaces de atravesar las membranas celulares y, por lo tanto, se distribuyen tanto en el líquido extracelular como en el intracelular, lo que representa ~60 % del peso corporal. Estos fármacos se suelen caracterizar por un Vd >0,6 L/kg. Algunos fármacos se limitan al compartimento plasmático y no se distribuyen bien. Un ejemplo sería un fármaco muy unido a las proteínas plasmáticas; para estos fármacos, el Vd se aproxima al tamaño del compartimento sanguíneo, o >0,1 L/kg. Sin embargo, a medida que el fármaco se libera de las proteínas, dejará el compartimento plasmático y se distribuirá a los tejidos. Muchos fármacos se caracterizan por un Vd que excede el peso corporal del animal (es decir, >1 L/kg). Por ejemplo, la media del Vd de la digoxina en perros es de 13 L/kg. Esto indica que la base para determinar el Vd es la CPF: si el fármaco sale del plasma, sin importar a dónde vaya, el Vd aumentará. En el caso de la digoxina, el fármaco se une al tejido cardiaco; sin embargo, esto se conoce solo porque los estudios de seguimiento lo demuestran.
El valor del Vd de un fármaco suele ser constante en un amplio intervalo de dosis para una especie determinada. Sin embargo, una serie de factores clínicamente significativos pueden influir en el Vd, incluyendo la edad (mayor en neonatos y pediatría, menor en geriatría); estado funcional de los riñones (disminuido con deshidratación), hígado (aumentado con edema) y corazón; acumulaciones de líquido; concentración de proteínas plasmáticas (influyendo solamente en el fármaco libre); estado ácido-base (especialmente si el atrapamiento de iones hace que el fármaco se acumule en los tejidos); procesos inflamatorios o necrosis; y cualquier otra causa de alteración en el grado de unión a proteínas plasmáticas.
Eliminación de los fármacos
Tan pronto como un fármaco alcanza la circulación sistémica, inmediatamente comienza a eliminarse del plasma. El aclaramiento es el volumen de sangre desde la cual un fármaco se elimina o aclara irreversiblemente. El plasma se muestrea con mayor frecuencia; sin embargo, la depuración plasmática representa la suma de las depuraciones de todos los órganos. Si el fármaco es eliminado por un solo órgano, entonces el aclaramiento plasmático es el aclaramiento de ese órgano. El aclaramiento es un volumen y, como tal, sus unidades son volumen/masa/tiempo (p. ej., mL/kg/min). Una definición alternativa de aclaramiento es el volumen de plasma que contendría la cantidad de fármaco excretado por unidad de tiempo; esta definición demuestra el vínculo entre el volumen de distribución (Vd) y el aclaramiento (Cl): si se conoce la constante de la tasa de eliminación, se describe la fracción del Vd de aclarados y, juntos, pueden usarse para calcular el Cl a partir de la CPF frente a la curva de tiempo: Cl = Vd × kel/tiempo (min). Como tal, al igual que el Vd, el Cl influye directamente en la kel, es decir, la tasa a la que el fármaco se elimina del organismo: a medida que aumenta el CL, la kel se vuelve más pronunciado. El aclaramiento es independiente del Vd de un fármaco y, por tanto, la concentración del fármaco en la sangre; no importa cuánto fármaco haya en la sangre, se eliminará el mismo volumen por unidad de tiempo.
Los dos órganos principales responsables del aclaramiento son el hígado y los riñones. Una vez que un fármaco se metaboliza, se elimina irreversiblemente del organismo. los metabolitos se excretan principalmente a través de los riñones. El aclaramiento hepático se define como el volumen plasmático totalmente aclarado por unidad de tiempo a medida que la sangre pasa por el hígado. La tasa de depuración hepática depende de la administración del fármaco al hígado, es decir, el flujo sanguíneo (Q) y la proporción de extracción (E) del fármaco, o fracción del fármaco extraído a medida que pasa por el hígado. La extracción, a su vez, está determinada por el aclaramiento intrínseco (capacidad metabólica) del hígado. Los fármacos eliminados por el hígado se dividen en dos categorías principales. Los fármacos de "flujo limitado" se extraen tan rápidamente que Q se convierte en el factor limitante del aclaramiento hepático. La unión a proteínas plasmáticas no influirá en el aclaramiento de tales fármacos. Por el contrario, el paso que limita la velocidad de los fármacos "de capacidad limitada" es el aclaramiento intrínseco, es decir, la capacidad metabólica del hígado. Para estos fármacos, la unión a las proteínas séricas disminuirá la tasa de eliminación. Como tales, los fármacos altamente unidos a proteínas se denominan "de capacidad limitada, sensibles a la unión", en contraposición a los fármacos que no se unen demasiado a proteínas y, por lo tanto, de "capacidad limitada, insensibles a la unión".
La enfermedad hepática afecta diferencialmente a los fármacos de flujo y de capacidad limitada. El aclaramiento hepático de los fármacos de flujo limitado disminuirá notablemente con cambios en el flujo hepático, como podría ocurrir con la derivación portosistémica. Cuando se administran oralmente, estos fármacos se suelen caracterizar por un elevado metabolismo de primer paso y una reducida biodisponibilidad oral. Con la derivación portosistémica, la biodisponibilidad oral puede aumentar notablemente y, como tal, las dosis orales deben reducirse en proporción a la sangre derivada. Los cambios en la masa y la función hepáticas afectarán a los fármacos de capacidad limitada. En general, si la enfermedad hepática ha afectado negativamente a la albúmina sérica y al nitrógeno ureico en sangre, es probable que la capacidad metabólica intrínseca del hígado también se vea afectada negativamente. Sin embargo, si la unión a proteínas disminuye para un fármaco altamente unido a proteínas, de modo que una mayor parte del fármaco se libera, el aclaramiento hepático puede no verse afectado negativamente.
El aclaramiento renal se define como el volumen plasmático que se limpia totalmente del fármaco por unidad de tiempo (p. ej., 1 min) durante su paso a través de los riñones. El aclaramiento renal de los fármacos depende principalmente del flujo sanguíneo renal, pero también se ve afectado por el pH de la orina, el grado de unión a proteínas plasmáticas, la capacidad de concentración de la orina y el uso concomitante de ciertos fármacos. La creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina sérica pueden usarse para valorar los cambios en el aclaramiento renal a medida que disminuye la función renal. Tanto la dosis como el intervalo pueden modificarse proporcionalmente. Para los medicamentos con una semivida corta, los intervalos se prolongan más adecuadamente (en comparación con la dosis decreciente) a medida que aumenta la creatinina sérica; para los medicamentos que se acumulan debido a una semivida prolongada, la dosis o el intervalo pueden reducirse o prolongarse proporcionalmente, respectivamente.
Constante de la tasa de eliminación:
Entre los parámetros farmacocinéticos más comúnmente citados está la semivida de eliminación. Se deriva de la constante de tasa de eliminación, kel, que es la pendiente del componente terminal, o de eliminación, de la CPF frente a la curva de tiempo. Un parámetro "híbrido", la kel se ve afectada por el Cl y el Vd. El Cl determina la disminución de la CPF; por lo tanto, cuanto mayor es el volumen de fármaco eliminado, más pronunciada es la pendiente, o la kel. El impacto del Vd sobre la semivida refleja su efecto sobre la CPF: un mayor Vd significa que hay menos fármaco en el volumen de sangre depurado por el hígado o los riñones. Como tal, la tasa de eliminación disminuye a medida que el Vd aumenta, dando lugar a una relación inversa. La semivida de eliminación de un fármaco es el tiempo requerido para que la CPF se reduzca al 50 %. Se calcula a partir de la pendiente de la recta kel: t1/2 = 0,693/kel. La relación entre la kel y la semivida refleja el hecho de que la semivida se convierte en una pendiente (t2-t1) como la C1 disminuye en un 50 % (es decir, C1/C2 = 2). El logaritmo natural de 2 = 0,693. Porque la t1/2 es la inversa de la kel, entonces la t1/2 es directamente proporcional al Vd (mayor Vd da lugar a una semivida más larga) e inversamente proporcional al CL. Obsérvese que el Cl y el Vd pueden ser profundamente alterados, pero es posible que la t1/2 no cambie. Por ejemplo, en un animal deshidratado debido a una disfunción renal, el Cl puede disminuir en un 50 %, duplicando la t1/2. Sin embargo, si el animal está notablemente deshidratado, entonces el Vd disminuirá debido a la contracción del volumen de líquido extracelular. Dado que hay más fármaco en cada mL de sangre eliminada por el riñón, la misma cantidad de fármaco puede eliminarse y, como tal, la kel o la t1/2 pueden no cambiar.
La semivida de eliminación determina el tiempo hasta el estado estacionario (véase más adelante) y el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse del organismo una vez que se interrumpe su administración. Una vez que se suspende un fármaco, el 50 % del fármaco se elimina en una semivida, el 75 % en la segunda (la mitad del 50 %), el 87,5 % en la tercera, y así sucesivamente. En la práctica, la mayoría de los fármacos se eliminan tras 3-5 semividas. La t1/2 junto con las tolerancias determina los periodos de supresión en los animales destinados al consumo y en la leche. La relación entre el intervalo de dosificación y la semivida de eliminación también determina si un fármaco fluctuará o se acumulará durante un intervalo de dosificación.
Curvas de concentración de dosis única tras la administración extravascular:
Cuando se administra un fármaco por vía extravascular, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan hasta que se alcanza un pico o una concentración máxima del fármaco (Cmáx). Una vez pasa a la circulación, está sujeto inmediatamente y simultáneamente a su distribución, biotransformación y excreción. La curva de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo después de la administración extravascular tiene una intersección y una pendiente en Y adicionales, y la pendiente refleja la constante de velocidad de absorción, ka. La semivida de absorción es el tiempo que transcurre a medida que el sistema absorbe el 50 % del fármaco. La absorción suele ser lo suficientemente lenta como para que la distribución del fármaco sea "enmascarada" por la fase de absorción. Como tal, a medida que las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyen después de que se alcanza la Cmax , la pendiente suele reflejar la kel.
El término "biodisponibilidad" se usa para expresar la tasa y el grado de absorción de un fármaco (véase anteriormente)
Concentración plasmática en estado estacionario (administración de dosis múltiples o infusión continua IV):
En algunos casos, con una sola dosis de un fármaco se obtiene el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, con frecuencia es necesario mantener durante más tiempo las concentraciones del fármaco dentro del rango terapéutico para conseguir una respuesta satisfactoria. En lugar de administrar grandes dosis, que podrían dar como resultado concentraciones plasmáticas potencialmente tóxicas del fármaco, se administran múltiples dosis a intervalos regulares y más seguros. Para los fármacos con una semivida muy corta, el fármaco puede administrarse a través de un catéter como una infusión continua, que es esencialmente una administración IV continuada. La tasa de administración depende de la cantidad de fluctuación en la concentración del fármaco que puede producirse durante un intervalo de dosificación, que a su vez está determinada por la relación entre la t1/2 y el intervalo de dosificación, T.
Si un fármaco se administra a un intervalo sustancialmente mayor que su semivida, la mayor parte del fármaco se eliminará durante cada intervalo de dosificación. Como tal, queda poco fármaco con la dosis subsiguiente, y las concentraciones plasmáticas del fármaco fluctuarán (Cmáx a Cmín) durante el intervalo de dosificación. Por ejemplo, si un fármaco con una semivida de 4 h se administra cada 12 h, el 87,5 % del fármaco se eliminará durante cada intervalo de dosificación. Con cada dosis, existe el riesgo de que las concentraciones del fármaco se vuelvan subterapéuticas; el aumento de la dosis dará lugar a un pequeño aumento de la Cmín pero puede aumentar sustancialmente la Cmáx, aumentando así el riesgo de toxicidad. Una respuesta más apropiada sería disminuir el intervalo de dosis. Sin embargo, esto puede ser necesario solo si la eficacia del fármaco depende de su presencia. Por ejemplo, este grado de fluctuación puede ser aceptable para un antimicrobiano dependiente de la concentración. Sin embargo, si el fármaco es un anticonvulsivo, el riesgo de convulsiones aumenta justo antes de la siguiente dosis. Si el fármaco depende del tiempo, las concentraciones del fármaco pueden caer por debajo de la concentración inhibitoria mínima del microbio infectante. A diferencia de los fármacos con una semivida corta, los fármacos con una semivida larga en comparación con el intervalo de dosificación se acumularán con cada dosis, porque gran parte del fármaco permanece en el organismo cuando se administra la siguiente dosis. Dichos fármacos comenzarán a acumularse con la primera dosis y continuarán haciéndolo hasta que se alcance un equilibrio de "estado estacionario" tal que la cantidad de fármaco eliminada durante cada intervalo de dosificación sea equivalente a la cantidad de fármaco administrada durante ese mismo intervalo. La tasa de acumulación describe la magnitud del incremento de la Cmáx o la Cmín en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Cuanto mayor sea la semivida en comparación con el intervalo de dosificación, mayor será la tasa de acumulación. El tiempo para alcanzar el estado estacionario, independientemente del fármaco o la dosis, es de 3-5 semividas de eliminación. Sin embargo, la administración debe realizarse con la misma preparación y con la misma pauta posológica. En tales casos, el 50 % de la meseta o la concentración en estado estacionario se alcanzará en una t1/2, el 75 % a las dos t1/2, el 87,6 % a las tres t1/2 y el 93,6 % a las cuatro t1/2. Al igual que con la eliminación de fármacos, a efectos prácticos, el estado estacionario se alcanza en 3-5 semividas. La respuesta al fármaco, ya sea por su eficacia o por su toxicidad, no puede evaluarse hasta que se alcanza el estado estacionario. Debido a que la cantidad de fármaco en el organismo es grande en comparación con cada dosis, es difícil manipular las concentraciones plasmáticas del fármaco para tales fármacos, porque los cambios requieren una dosificación de tres a cinco semividas con la nueva dosis.
Si el tiempo para alcanzar el estado estacionario, y por lo tanto el tiempo para el efecto terapéutico, es inaceptable, las concentraciones plasmáticas del fármaco en el estado estacionario pueden alcanzarse más rápidamente mediante la administración de una o varias dosis de carga (dosis = Vd × concentración necesaria); si el fármaco se administra oralmente, dosis = (Vd/F) × concentración necesaria. Sin embargo, el fármaco no se encuentra en estado estacionario, sino solo en concentraciones estables. Si la dosis de mantenimiento no mantiene la dosis de carga alcanzada, cuando se alcanza el estado estacionario a la dosis de mantenimiento, las concentraciones plasmáticas del fármaco pueden aumentar hasta la toxicidad o disminuir hasta una concentración subterapéutica. Los fármacos con semividas muy cortas a menudo se administran mediante infusiones continuas en animales en estado crítico; en tales casos, el intervalo es infinitamente corto en comparación con la semivida, y el fármaco se acumulará hasta alcanzar el estado estacionario. La velocidad de infusión (mcg/kg/min) es igual al Cl (mL/min/kg) × concentración necesaria (mcg/mL); se debe administrar una dosis de carga si el tiempo para alcanzar el estado estacionario es inaceptablemente largo.
