Una vacunación puede fallar por muchas razones. En algunos casos la vacuna es ineficaz por contener cepas de microorganismos o antígenos diferentes del agente responsable de la enfermedad. En otros casos, puede ocurrir que los epítopos protectores se hayan destruido durante el proceso de fabricación, o simplemente que el antígeno presente sea insuficiente. Estos problemas son raros, y pueden evitarse usando vacunas preparadas por fabricantes de confianza. Por lo general, una vacuna eficaz falla debido a una administración o conservación inapropiadas. Por ejemplo, una vacuna bacteriana viva puede perder potencia como resultado del uso de antibióticos. La vía de administración también puede afectar a la eficacia. Cuando la vacuna se administra a aves de producción o a visones mediante espray o en el agua de bebida, puede que el espray no se distribuya uniformemente por todo el recinto, o que algunos animales no beban las cantidades adecuadas de agua. Además, el agua clorada puede inactivar las vacunas. Si un animal está incubando la enfermedad antes de la vacunación, la vacuna puede no protegerle; la vacunación frente a una enfermedad ya contraída es casi siempre imposible.
Como la respuesta inmunitaria es un proceso biológico, la protección que confiere nunca es absoluta ni igual en todos los individuos de una población vacunada. Dado que muchos factores influyen en la respuesta, en una población aleatoria la variación tiende a seguir una distribución normal: la respuesta será media en la mayoría de los animales, excelente en unos pocos y escasa en otros. Una vacuna efectiva puede no proteger a aquellos con una respuesta escasa; es difícil proteger al 100 % de una población aleatoria mediante la vacunación. La proporción de población que no responde varía de una vacuna a otra, y su significado depende de la naturaleza de la enfermedad. En las enfermedades muy infecciosas, en las que la inmunidad del rebaño es insatisfactoria y la infección se transmite rápida y eficientemente, como la fiebre aftosa, la presencia de animales no protegidos puede permitir la difusión de la enfermedad y alterar los programas de control. También pueden surgir problemas si los animales no protegidos son importantes en sí mismos, como en el caso de los animales de compañía o aquellos destinados a la reproducción. Por el contrario, en las enfermedades que se transmiten de modo ineficiente (como la rabia), una protección del 60-70 % de una población puede ser suficiente para detener eficazmente la transmisión de la enfermedad en dicha población y, por consiguiente, ser satisfactoria desde el punto de vista de la salud pública.
La causa más importante de fracaso de una vacunación en animales jóvenes es la supresión de la respuesta inmunitaria a la vacuna causada por la presencia de anticuerpos maternos. Las vacunas también pueden fracasar cuando la respuesta inmunitaria se encuentra suprimida de forma grave, como en los animales con una carga parasitaria elevada o desnutridos. (Estos animales no deben vacunarse.) El estrés intenso, como la gestación, el frío y el calor extremos y la fatiga o la desnutrición pueden reducir una respuesta inmunitaria normal, probablemente debido a un aumento de la producción de glucocorticoides.
Las vacunas modernas autorizadas están sujetas a rigurosos estándares de seguridad y control de calidad y, por lo tanto, son muy seguras. (Este no fue siempre el caso en el pasado, especialmente cuando se desarrollaron por primera vez muchas vacunas). Sin embargo, no son siempre inocuas. Los riesgos más comunes asociados a las vacunas incluyen toxicidad leve, que puede causar reacciones en el lugar de la inyección, depresión, respuestas alérgicas, enfermedad en hospedadores inmunodeficientes (vacunas vivas modificadas), complicaciones neurológicas y, raramente, contaminación con otros agentes vivos. Por ejemplo, en los terneros infectados persistentes vacunados contra la diarrea vírica bovina, pueden verse lesiones de la enfermedad en las mucosas porque las vacunas contienen cepas citopáticas. Las vacunas que contienen microorganismos gramnegativos muertos también pueden contener trazas de endotoxinas, que estimulan la liberación de interleucina 1, y pueden causar fiebre y leucopenia y, ocasionalmente, abortos.
En general, es aconsejable evitar la vacunación de hembras gestantes, a menos que los riesgos de no vacunarlas sean mayores. Se han descrito algunas vacunas vivas modificadas del virus de la lengua azul que producen anomalías congénitas cuando se administran a ovejas gestantes. El estrés por una reacción a la vacuna puede ser suficiente para activar infecciones latentes. Por ejemplo, se ha demostrado la activación del herpesvirus equino tras la vacunación contra la peste equina africana. Otra reacción adversa es el "escozor" que se produce al administrar ciertas vacunas. Algunas vacunas y vacunas combinadas pueden provocar una ligera y transitoria inmunodepresión.
Además de la toxicidad potencial, las vacunas, como cualquier antígeno, pueden provocar hipersensibilidad. Por ejemplo, pueden darse reacciones alérgicas (hipersensibilidad de tipo I) en respuesta a los antígenos presentes en las vacunas, como los procedentes de huevos o de células de cultivo celular. Todas las formas de hipersensibilidad se asocian con mayor frecuencia a inyecciones múltiples del antígeno; por lo tanto, tienden a asociarse al uso de productos inactivados. Las reacciones de inmunocomplejo (tipo III) también suponen un riesgo potencial de la vacunación. Pueden causar una reacción inflamatoria local intensa o un trastorno vascular generalizado, como la púrpura. Un ejemplo de reacciones de tipo III es la opacificación de la córnea en los perros vacunados contra el adenovirus canino 1 (CAV1) utilizando vacunas de CAV1 vivo modificado. Esta reacción no se observa con el CAV2. Pueden aparecer reacciones retardadas de hipersensibilidad (tipo IV), como granulomas en el lugar de la inoculación como consecuencia del uso de coadyuvantes de depósito. Algunas reacciones inflamatorias crónicas a las vacunas felinas de acción prolongada pueden conducir finalmente al desarrollo de sarcoma asociado a la vacuna en el lugar de la inyección en gatos.
