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Uso de aminoglucósidos en animales

(Aminociclitoles)

PorMelissa A. Mercer, DVM, MS, DACVIM-LA
Revisado/Modificado sept 2022

Estos aminoglucósidos son en su mayor parte fármacos bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas.

Clases

Aminoglucósidos de espectro reducido en animales

Los aminoglucósidos de espectro reducido incluyen la estreptomicina y la dihidroestreptomicina, que son principalmente activas frente a bacterias aerobias gramnegativas.

Aminoglucósidos de amplio espectro en animales

La neomicina, la framicetina (neomicina B), la paromomicina (aminosidina) y la canamicina poseen espectros más amplios que la estreptomicina que incluyen numerosas bacterias gramnegativas aerobias, así como actividad sinérgica hacia determinados organismos grampositivos. La gentamicina, la tobramicina, la amikacina (sintetizado a partir de la canamicina), la sisomicina y la netilmicina son los aminoglucósidos con un espectro amplio que incluye Pseudomonas aeruginosa.

Antimicrobianos aminoglucósidos diversos en animales

La estructura química de la apramicina se diferencia algo de la de los aminoglucósidos típicos, pero es lo suficientemente similar como para incluirse en esta clase. La estructura de la espectinomicina no es habitual; sin embargo, es bastante comparable a la de otros aminociclitoles en cuanto a su mecanismo de acción y espectro antibacteriano.

Propiedades generales

Químicamente, los antibióticos aminoglucósidos se caracterizan por poseer un grupo aminociclitol y aminoazúcares unidos al anillo aminociclitol mediante enlaces glucosídicos. Debido a pequeñas diferencias en la posición de las sustituciones en las moléculas, puede haber varias formas de un mismo aminoglucósido. Por ejemplo, la gentamicina es un complejo de gentamicinas C1 y C2, y la neomicina es una mezcla de neomicinas B y C y fradiomicina. Los grupos amino contribuyen a la naturaleza básica de esta clase de antibióticos, y los grupos hidroxilo en las unidades de azúcar contribuyen a una elevada hidrosolubilidad y una escasa liposolubilidad. Al extraer estos grupos hidroxilo (p. ej., la tobramicina), la actividad antibiótica aumenta notablemente.

Las diferencias en las sustituciones en las estructuras del anillo básico dentro de los diversos aminoglucósidos explican las variaciones relativamente pequeñas en sus espectros antimicrobianos, las pautas de resistencia y la toxicidad. Los aminoglucósidos suelen ser bastante estables. Cuando la hidrosolubilidad de un aminoglucósido es limitada, se suele usar la sal sulfato para su administración PO o por vía parenteral. El pKa de estos fármacos suele estar entre 8 y 10 y, como resultado, tienden a ionizarse a un pH fisiológico, lo que puede limitar el movimiento del fármaco, especialmente en ambientes ácidos.

Actividad antimicrobiana

Modo de acción de los aminoglucósidos en animales

Los aminoglucósidos son más eficaces contra los microorganismos que se multiplican rápidamente, y alteran y finalmente destruyen a las bacterias a través de distintos mecanismos. Solo necesitan un contacto breve con las bacterias para matarlas y, como tales, dependen de la concentración en sus acciones. Su principal lugar de acción es el ribosoma bacteriano asociado a la membrana, a través del cual interfieren en la síntesis proteica. Para llegar al ribosoma, primero deben atravesar la cubierta del lipopolisacárido (LPS) (organismos gramnegativos), la pared celular bacteriana y finalmente la membrana celular. Debido a la polaridad de estos compuestos, se necesita un proceso de transporte especializado activo.

El primer paso depende de la concentración y necesita la conjugación del aminoglucósido catiónico con los componentes aniónicos en la membrana celular. Los pasos posteriores dependen de la energía e implican el transporte del aminoglucósido polar, altamente cargado catiónicamente, a través de la membrana citoplasmática, y su interacción posterior con los ribosomas. La fuerza impulsora de este transporte probablemente sea el potencial de membrana. Estos procesos son mucho más eficientes si la energía utilizada se genera de forma aerobia. La eficacia de los aminoglucósidos se reduce notablemente en un ambiente anaerobio. Los aminoglucósidos están asociados con un efecto posantimicrobiano en varias bacterias, principalmente gramnegativas (p. ej., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y P aeruginosa). El efecto suele durar 2-8 h después de la exposición y permite intervalos de dosificación más largos que las semividas de los fármacos.

Varias características de estos mecanismos son de relevancia clínica:

  • La actividad antibacteriana de los aminoglucósidos depende de una concentración eficaz del antimicrobiano fuera de la célula.

  • Las bacterias anaerobias y los mutantes inducidos suelen ser resistentes, porque carecen de sistemas de transporte adecuados.

  • Con baja tensión de oxígeno, como ocurre en los tejidos hipóxicos, la transferencia a las bacterias disminuye.

  • Los cationes divalentes (p. ej., calcio y magnesio) ubicados en el LPS, la pared celular o la membrana pueden interferir en el transporte hacia las bacterias porque pueden combinarse con los sitios aniónicos específicos y excluir los aminoglucósidos catiónicos.

  • Un pH alcalino facilita el movimiento pasivo de los aminoglucósidos a través de las membranas celulares bacterianas; un pH bajo puede incrementar la resistencia de la membrana más de 100 veces.

  • Los cambios en la osmolalidad también pueden alterar la captación de aminoglucósidos.

  • Algunos aminoglucósidos se transportan más eficientemente que otros, por lo que tienden a presentar mayor actividad antibacteriana.

  • El sinergismo es frecuente cuando se usan en combinación aminoglucósidos y antimicrobianos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas). La lesión de la pared celular inducida por los compuestos betalactámicos permite aumentar la captación de los aminoglucósidos por la célula bacteriana, al facilitar el acceso a la membrana celular.

El sitio de acción intracelular de los aminoglucósidos es el ribosoma, que está unido irreversiblemente a los aminoglucósidos, particularmente en las subunidades ribosómicas 30S pero también en las subunidades ribosómicas 50S (que juntas comprenden el ribosoma 70S). Se produce variabilidad entre los aminoglucósidos con respecto a su afinidad y grado de unión. El número de pasos en la síntesis de proteínas que se ven afectados también varía. La espectinomicina no puede inducir una lectura errónea del ARNm y, a menudo, no es bactericida, a diferencia de los otros miembros bactericidas. Sin embargo, a bajas concentraciones, todos los aminoglucósidos pueden ser solo bacteriostáticos.

También se produce un efecto de membrana celular con los aminoglucósidos. La integridad funcional de la membrana de la célula bacteriana se pierde durante la última fase del proceso de transporte, y unas concentraciones elevadas de aminoglucósidos pueden provocar una toxicidad inespecífica en la membrana hasta el punto de lisar la célula bacteriana.

La eficacia de los aminoglucósidos aumenta si las concentraciones máximas del fármaco en plasma o tejido superan la CMI en 10-12 veces. La administración en una única dosis diaria se ha utilizado para potenciar tanto la eficacia como la seguridad.

Resistencia bacteriana a los aminoglucósidos en animales

Se han descrito varios mecanismos de resistencia a los antibióticos aminoglucósidos. Estos pueden ser plásmidos o estar mediados cromosómicamente.

El transporte deteriorado a través de la membrana celular es un mecanismo inherente de resistencia no mediada por plásmidos que se produce en bacterias anaerobias (p. ej., Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens), porque el proceso de transporte es activo y dependiente de oxígeno. Las bacterias anaerobias facultativas (p. ej., enterobacterias y Staphylococcus aureus) son más resistentes a los aminoglucósidos cuando se encuentran en un medio anaerobio. El transporte deficiente puede estar inducido por la exposición a concentraciones subletales de estos antibióticos. Entre los ejemplos de resistencia está la resistencia a la estreptomicina entre cepas de P aeruginosa, la resistencia de bajo grado a los aminoglucósidos entre los enterococos y la resistencia a la gentamicina en S faecalis.

La alteración de la unión ribosómica puede no ser una forma clínicamente importante de resistencia en un solo paso, porque por lo general los fármacos se unen a múltiples sitios de los ribosomas. Las excepciones incluyen E coli, cepas en las que la mutación de un solo paso impide la unión de la estreptomicina al ribosoma. El mismo mecanismo se ha descrito en P aeruginosa.

La modificación enzimática de aminoglucósidos puede estar codificada por plásmidos o mediada por cromosomas. Las enzimas se encuentran tanto en bacterias gramnegativas como grampositivas. Se han identificado más de 50 enzimas, con tres tipos principales, cada una de las cuales incluye varias subclases: enzimas acetilantes (acetiltransferasas), enzimas adenilantes (nucleotidiltransferasas) y enzimas fosforilantes (fosfotransferasas). La sensibilidad de cada aminoglucósido a un ataque enzimático específico varía entre cada subclase. Aunque la resistencia cruzada es común, existen diferencias en los patrones de sensibilidad. La modificación química estabiliza el fármaco, lo que disminuye la sensibilidad a la destrucción enzimática. Por ejemplo, la kanamicina químicamente modificada produce amikacina, que es más resistente a la hidrólisis enzimática.

Otros mecanismos de resistencia incluyen un aumento de la concentración de cationes divalentes (especialmente Ca2+ y Mg2+), que actúan para repeler el fármaco ionizado del microbio, y una mayor producción por P aeruginosa mutantes de la proteína de la membrana celular externa, H1, lo que da lugar a resistencia a la gentamicina. La eficacia se reducirá en presencia de una disminución del pH (p. ej., orina ácida o abscesos), lo que aumenta la resistencia a concentraciones relativamente altas de aminoglucósidos.

La resistencia adaptativa se produce cuando las bacterias desarrollan una resistencia reversible a los aminoglucósidos si sobreviven a la unión iónica inicial. Este fenómeno se observa con mayor frecuencia en P aeruginosa y otros bacilos gramnegativos. Esta resistencia puede producirse tanto a concentraciones subinhibitorias como inhibitorias y se debe a una disminución del transporte de aminoglucósidos a la bacteria, lo que da lugar a un metabolismo alterado y a una captación de aminoglucósidos alterada. La resistencia adaptativa puede aparecer 1-2 horas después de la primera dosis, y su duración refleja la semivida de eliminación del fármaco. Por tanto, después de múltiples dosis diarias o infusiones continuas, persiste la resistencia adaptativa. Los intervalos de dosificación que permiten la resistencia adaptativa a la inversa (es decir, una dosis diaria) pueden aumentar la eficacia del aminoglucósido.

Espectros antibacterianos de los aminoglucósidos en animales

La estreptomicina y la dihidroestreptomicina (que ya no están disponibles en los EE. UU.) se caracterizan por espectros estrechos, y la eficacia está limitada por la resistencia bacteriana. Los bacilos gramnegativos todavía son sensibles, incluidas las cepas de Actinomyces bovis, Pasteurella spp, E coli, Salmonella spp, Campylobacter fetus, Leptospira spp y Brucella spp. Mycobacterium tuberculosis es también sensible a la estreptomicina.

Los espectros de neomicina, framicetina y kanamicina son más amplios, con uso clínico dirigido a organismos gramnegativos, incluidos E coli y Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus y Acinetobacter spp. Los aminoglucósidos con espectros que incluyen P aeruginosa (gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina y netilmicina) son a menudo muy eficaces contra una gran variedad de bacterias aerobias. Se considera que la amikacina, desarrollada a partir de la kanamicina, tiene el espectro más amplio de los aminoglucósidos porque es más resistente a la activación enzimática bacteriana. Debido a su eficacia contra P aeruginosa, los aminoglucósidos pueden considerarse fármacos de nivel superior.

Los estafilococos seleccionados son sensibles; sin embargo, el tratamiento debe basarse en los efectos sinérgicos mediante la combinación con otros antimicrobianos (p. ej., betalactámicos). Con este tratamiento combinado se suelen emplear dosis bajas de aminoglucósidos. Dado que el oxígeno es necesario para el transporte activo del fármaco al interior del microorganismo, los aminoglucósidos son relativamente ineficaces frente a los anaerobios facultativos en un entorno con poco oxígeno. Las bacterias y hongos anaerobios obligados no se ven afectados de forma apreciable; los estreptococos suelen ser solo moderadamente sensibles o bastante resistentes.

Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de los aminoglucósidos son similares en la mayoría de las especies.

Absorción de los aminoglucósidos en animales

Los aminoglucósidos se absorben (por lo general <10 %) poco desde el tracto GI sano. Sin embargo, la permeabilidad puede aumentar en el neonato y en presencia de enteritis y otros cambios patológicos, permitiendo que la absorción sea significativamente mayor. En caso de insuficiencia renal, pueden acumularse concentraciones tóxicas (mínimas). Los aminoglucósidos se pueden administrar lentamente mediante inyección IV en bolo o por vía SC o IM.

La absorción a partir de los lugares de inyección intramuscular es rápida y casi completa (disponibilidad >90 %), excepto en animales con hipotensión grave. Las concentraciones sanguíneas por lo general alcanzan su punto máximo entre 30 y 90 min después de la administración IM. La absorción tras la inyección SC puede ser lenta. La absorción después de la administración IP puede ser rápida y sustancial. Los intervalos de dosificación cortos, incluidas las infusiones continuas, están contraindicados para todos los aminoglucósidos. El tratamiento una vez al día está indicado por razones de seguridad y para minimizar la resistencia adaptativa. Las concentraciones séricas de aminoglucósidos pueden alcanzar valores bactericidas tras la infusión intrauterina repetida, especialmente en casos de endometritis.

Distribución de los aminoglucósidos en animales

Los aminoglucósidos son polares a pH fisiológico, limitando la distribución a los líquidos extracelulares, con una penetración mínima en la mayoría de los tejidos. Las excepciones incluyen la corteza renal de los riñones y la endolinfa del oído interno, lugares en los que los aminoglucósidos se acumulan cada vez más a medida que aumenta la ionización. El compartimento de líquido extracelular por lo general se aproxima al 25 % del peso corporal; sin embargo, este volumen puede cambiar sustancialmente, lo que conduce a cambios indirectamente proporcionales en la concentración de un aminoglucósido. Por ejemplo, el espacio del líquido extracelular se contrae con la deshidratación y durante la sepsis por gramnegativos, lo que hace que aumenten las concentraciones, mientras que el volumen de distribución de los aminoglucósidos aumenta con la insuficiencia cardiaca congestiva o la ascitis, lo que hace que las concentraciones disminuyan.

Las concentraciones tienden a ser más bajas en los recién nacidos, que tienen un gran compartimento de líquido extracelular en relación con el peso corporal. Los aminoglucósidos no se unen de forma apreciable a las proteínas plasmáticas (por lo general <20 %). Se pueden alcanzar concentraciones terapéuticas (~10 veces la concentración mínima inhibitoria [CMI] del microbio infectante) en los líquidos sinovial, pleural e incluso peritoneal, especialmente si hay inflamación. Sin embargo, no se alcanzan concentraciones eficaces en el LCR, líquidos oculares, leche, jugos intestinales o secreciones prostáticas. Las concentraciones en el tejido fetal y líquido amniótico son muy reducidas en la mayoría de las especies.

Biotransformación, excreción y valores farmacocinéticos de los aminoglucósidos en animales

Los aminoglucósidos se excretan inalterados en la orina por filtración glomerular, y el 80-90 % del fármaco administrado se recupera de la orina dentro de las 24 h posteriores a la administración IM. Una fracción variable del aminoglucósido filtrado se absorbe en el borde en cepillo del túbulo proximal y en las células del asa de Henle. La unión se facilita por ionización. Después de unirse, el fármaco se transporta al interior de la célula, secuestrado en lisosomas. La rotura de las lisozimas da lugar a la liberación en el citosol. Su acumulación excesiva, principalmente en la corteza renal, provoca una necrosis de las células de los túbulos característica. Las tasas de filtración glomerular difieren entre las especies y suelen ser menores en el neonato, lo que podría explicar la mayor sensibilidad a los aminoglucósidos de los potros y cachorros recién nacidos.

La eliminación varía con los cambios en la filtración glomerular asociados con la función cardiovascular y renal, la edad, la fiebre y varios otros factores. La semivida también variará directa y proporcionalmente con el volumen del compartimento de líquido extracelular. Los aminoglucósidos tienen semividas plasmáticas relativamente cortas (~1 h en carnívoros y 2-3 h en herbívoros).

La cinética de eliminación a menudo sigue un modelo de tres compartimentos, lo que indica un compartimento "profundo" que refleja la unión del fármaco en la célula tubular renal. Aproximadamente el 90 % del fármaco inyectado, incluido el que se encuentra dentro de las concentraciones terapéuticas, se excreta sin cambios a través de los riñones durante la fase beta de eliminación. El resto de la fase profunda o gamma se excreta durante un periodo prolongado, probablemente debido a la liberación gradual del antibiótico de los sitios de unión intracelular renal (semivida de eliminación terminal a menudo de 20 a 200 h). Las concentraciones en plasma durante esta fase suelen estar por debajo de lo que se consideraría terapéutico.

Tabla
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Una selección limitada de valores farmacocinéticos de dos aminoglucósidos típicos ( ver la Tabla: Eliminación, distribución y aclaramiento de los aminoglucósidos) sirve de base para cualquier ajuste posológico en función de la edad o la presencia de insuficiencia renal. La mejor manera de alterar un régimen de dosificación de aminoglucósidos es monitorizar las concentraciones plasmáticas para asegurar que se alcance 10 veces la CMI a concentraciones máximas, y que se alcancen concentraciones mínimas que el objetivo (por lo general <2 mcg/mL) antes de la siguiente dosis.

Indicaciones terapéuticas y pautas de dosificación

A pesar de su potencial para causar nefrotoxicidad, los aminoglucósidos se usan comúnmente para controlar infecciones locales y sistémicas causadas por bacterias aerobias sensibles (por lo general gramnegativas). Algunos aminoglucósidos se emplean de forma tópica en el oído y en el ojo, y por vía intrauterina para tratar endometritis. En ocasiones, los aminoglucósidos se pueden infundir en la ubre para el tratamiento de la mastitis. En general, debido a su concentración dependiente y al potencial de nefrotoxicidad, los aminoglucósidos se administran una vez al día (la misma dosis diaria total; dosis "alta"), minimizando así el riesgo de nefrotoxicidad. Si se usan en dosis más bajas para una actividad sinérgica contra microorganismos grampositivos, como los estafilococos, se pueden administrar dosis más bajas (30-50 % de la dosis más alta) a intervalos más frecuentes.

Una selección de dosis habituales de algunos aminoglucósidos se encuentra listada en [XRef]. La dosis y frecuencia de administración deben ajustarse de acuerdo con las necesidades de cada animal.

Tabla
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Si se monitoriza, dos puntos de tiempo (un pico y una segunda muestra 4 horas más tarde) son ideales para que se pueda determinar una concentración máxima extrapolada, junto con una semivida de eliminación. El pico debe recogerse después de que se complete la distribución en los tejidos (~1 h). El "valle" en este escenario debe recogerse 2-3 semividas más tarde (p. ej., 4-6 h después de la dosificación) de modo que las concentraciones aún sean detectables. Si se recoge una sola muestra para determinar la seguridad, se indica una concentración mínima (justo antes de la siguiente dosis). Las concentraciones mínimas por lo general deben ser <2 mcg/mL.

Por motivos de eficacia, se puede recoger una concentración máxima de 1,5-2 horas; las concentraciones máximas deben ser 10-12 veces la CMI del microorganismo infectante. Para la función renal, están indicados tanto un pico como un valle detectables (tomados mucho antes de la siguiente dosis, ya que las concentraciones pueden no ser detectables), de modo que pueda calcularse la semivida, así como la depuración, si se administran IV. Como precaución, pueden seguirse las siguientes pautas en los casos de insuficiencia renal que presenten valores de creatinina plasmática elevados ( ver la Tabla: Modificaciones en la dosificación de los aminoglucósidos en la insuficiencia renal).

Tabla
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El intervalo de tratamiento debe incrementarse en neonatos (sobre todo cachorros y potros), en caso de insuficiencia renal y en animales obesos. Las dosis pueden aumentarse en animales neonatos o pediátricos, en los que el volumen de distribución es mayor que en los adultos, y en animales con edema, hidrotórax o ascitis, siempre que presenten una función renal normal.

Aspectos clínicos especiales

Efectos adversos y toxicidad de los aminoglucósidos en animales

La ototoxicidad, el bloqueo neuromuscular y la nefrotoxicidad son los efectos adversos más frecuentes de los aminoglucósidos. Estos pueden variar con el aminoglucósido y la dosis o el intervalo; sin embargo, todos los miembros del grupo son potencialmente tóxicos. La nefrotoxicidad es el principal inconveniente y puede originar insuficiencia renal por necrosis tubular aguda con lesión intersticial secundaria. Los aminoglucósidos se acumulan en las células epiteliales de los túbulos proximales, donde son secuestrados en los lisosomas e interaccionan con los ribosomas, mitocondrias y otros constituyentes intracelulares produciendo lesión celular. Cuanto mayor es la ionización (p. ej., cuanto más grupos amina y menor el pH), mayor es la captación activa.

Los riñones deben tener un periodo libre de fármacos para eliminar los fármacos acumulados. Como tal, es probable que la persistencia de los aminoglucósidos en el plasma y, por lo tanto, en la orina predisponga a las células tubulares a la toxicidad, y el riesgo puede reducirse al permitir que las concentraciones plasmáticas del fármaco caigan por debajo de las concentraciones recomendadas (por lo general, 1-2 mcg/mL) antes de la siguiente dosis. La insuficiencia renal no oligúrica es la observación habitual; por lo general es reversible si el daño no es lo suficientemente extenso para dañar la membrana basal, aunque la recuperación puede ser prolongada.

La función renal debe controlarse durante el tratamiento; sin embargo, ningún indicador de enfermedad renal es lo suficientemente sensible como para prevenir el daño continuo una vez que se detecta la nefrotoxicidad. La poliuria, la disminución de la osmolalidad urinaria, la enzimuria, la proteinuria, la cilindruria y el aumento de la excreción relativa de sodio indican nefrointoxicación por aminoglucósidos. Posteriormente, pueden aumentar las concentraciones de BUN y creatinina. Los primeros cambios o datos de nefrotoxicidad pueden observarse a los 3-5 días, con signos clínicos claros a los 7-10 días.

Varios factores predisponen a una nefrotoxicosis por aminoglucósidos, que incluyen la edad (con animales sensibles jóvenes [especialmente el recién nacido] y viejos), función renal afectada, dosis total, duración del tratamiento, deshidratación e hipovolemia, aciduria, acidosis, hipomagnesemia, sepsis grave o endotoxemia, la administración simultánea de furosemida y la exposición a otras nefrotoxinas potenciales (p. ej., metoxiflurano, anfotericina B, cis-platino y quizás algunas cefalosporinas).

En la insuficiencia renal, se suele prolongar el intervalo entre dosis (en lugar de reducir la dosis) para minimizar la toxicidad, evitando al mismo tiempo un impacto negativo en la eficacia. La dosificación por la mañana puede disminuir la toxicidad en animales diurnos. El riesgo de toxicidad es menor en orinas alcalinas. Los fármacos nefroactivos, incluidos los que alteran la respuesta vascular renal (p. ej., la autorregulación) deben evitarse o usarse con precaución (p. ej., los AINE y los diuréticos). El tratamiento con N-acetilcisteína debe considerarse.

Los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad, que puede manifestarse como disfunción auditiva o vestibular. La unión o daño a las mitocondrias desempeña un papel destacado en la ototoxicidad. La lesión vestibular causa nistagmo, falta de coordinación y pérdida del reflejo de enderezamiento. La lesión suele ser irreversible, aunque puede producirse una adaptación fisiológica. La ototoxicidad no es inusual en las personas, pero su relevancia para los pacientes veterinarios no está clara.

Los gatos son particularmente sensibles a los efectos vestibulares tóxicos, aunque es poco probable que se produzcan a concentraciones terapéuticas después de la administración sistémica. Sin embargo, los aminoglucósidos no deben administrarse tópicamente en el oído a menos que la membrana timpánica esté intacta. Los trastornos auditivos reflejan lesión permanente y pérdida de las células ciliadas del órgano de Corti. La pérdida de la audición de alta frecuencia va seguida de sordera, que puede no ser completa si se utilizan dosis o duraciones suficientemente bajas. Los aminoglucósidos deben evitarse en los perros de trabajo que dependen de la audición (p. ej., los perros guía).

Los factores que aumentan el riesgo de daño vestibular y coclear son los mismos que para la nefrotoxicidad, pero también incluyen deterioro acústico o vestibular preexistente y tratamiento concomitante con fármacos potencialmente ototóxicos. El potencial ototóxico es mayor para la gentamicina, sisomicina y neomicina, y menor para la netilmicina. En las personas, el tratamiento con N-acetilcisteína ha disminuido el riesgo de otointoxicación por aminoglucósidos.

Todos los aminoglucósidos, cuando se administran en dosis que producen concentraciones plasmáticas elevadas, se han asociado con debilidad muscular y parada respiratoria atribuibles a un bloqueo neuromuscular. El efecto es más pronunciado cuando los aminoglucósidos se utilizan con otros fármacos que producen bloqueo neuromuscular o con anestésicos inhalados. Por orden de mayor a menor potencia en cuanto a estos efectos neuromusculares están la neomicina, la canamicina, la amikacina, la gentamicina y la tobramicina. El efecto se debe por lo general (existen algunas diferencias entre los aminoglucósidos) a la quelación del calcio y a la inhibición competitiva de la liberación presináptica de acetilcolina. El bloqueo es antagonizado por el gluconato de calcio y, de forma menos consistente, por la neostigmina.

Las alteraciones del SNC rara vez incluyen convulsiones o colapso después de la administración IV rápida. Otros efectos adversos incluyen sobreinfección cuando se usa por vía tópica o PO, un síndrome de malabsorción debido a la atenuación de la función de las vellosidades intestinales cuando se usa PO en recién nacidos, reacciones de hipersensibilidad ocasionales, dermatitis de contacto, depresión cardiovascular e inhibición de algunas funciones de los leucocitos (p. ej., migración de neutrófilos y quimiotaxis e incluso actividad bactericida a altas concentraciones).

Interacciones con aminoglucósidos en animales

Puede ser patente un aumento de la nefrotoxicidad con la administración simultánea de aminoglucósidos y otros compuestos potencialmente nefroactivos (p. ej., los diuréticos) o nefrotóxicos (p. ej., los AINE). El bloqueo neuromuscular es más probable cuando los aminoglucósidos se administran de forma simultánea con relajantes del músculo esquelético y anestesia inhalatoria. La otointoxicación por aminoglucósidos aumenta con la administración de compuestos que actúan sobre el asa de Henle, especialmente la furosemida. Los aminoglucósidos pueden agravar la depresión cardiovascular cuando se administran a animales anestesiados con halotano. Concentraciones elevadas de carbenicilina, ticarcilina y piperacilina inactivan a los aminoglucósidos por interacción directa tanto in vitro como in vivo en presencia de insuficiencia renal. Se han documentado interacciones sinérgicas que aumentan la eficacia antibacteriana cuando los aminoglucósidos se administran con otros antimicrobianos, especialmente los antibióticos betalactámicos.

Efectos de los aminoglucósidos en las pruebas de laboratorio en animales

Los aminoglucósidos pueden aumentar las concentraciones séricas de nitrógeno ureico y de creatinina, así como la actividad de las transaminasas séricas y la FA. La proteinuria es un hallazgo de laboratorio notable.

Periodos de supresión de los aminoglucósidos en animales

Aunque no está prohibido el uso de aminoglucósidos fuera de registro en animales de producción en EE. UU., los veterinarios deben ser conscientes de que el uso parenteral de aminoglucósidos fuera de registro dará lugar a intervalos de retirada extremadamente prolongados. Esto se debe a que los aminoglucósidos son secuestrados en los riñones de los animales tratados y se detectan residuos durante muchos meses en los estudios farmacocinéticos. Especialmente en animales adultos, los estudios han demostrado que la gentamicina es detectable en los riñones durante 18 a 20 meses.

No existen tiempos de retirada publicados para fármacos no registrados para su uso en animales de producción. Los requisitos legales en relación con los periodos de supresión en animales de producción y en leche varían en los distintos países. Estas regulaciones deben cumplirse escrupulosamente para evitar residuos en los alimentos y las consiguientes implicaciones en la salud pública. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones de la etiqueta, es imprescindible cumplir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.

Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.

Antibióticos aminociclitoles diversos

La apramicina es un aminociclitol usado para controlar infecciones entéricas gramnegativas, particularmente E coli en lechones. También posee actividad contra Proteus, Klebsiella, Brachyspira y Mycoplasma spp. Existe poca resistencia cruzada entre los aminoglucósidos y no se ha confirmado resistencia mediada por plásmidos. La apramicina se absorbe mal (<10 %) después de la administración PO, pero se absorbe rápidamente en los puntos de inyección parenteral. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen 1-2 h después de la administración intramuscular.

La apramicina solamente se distribuye en el líquido extracelular y se excreta sin transformar en la orina (95 % a los 4 días). La semivida de eliminación en terneros es de ~4-5 h. La apramicina es tóxica en el gato, pero se considera inocua en la mayoría de las especies; una dosis de 3-6 veces la dosis oral recomendada rara vez causa toxicidad. Las dosis de apramicina son específicas para cada especie:

  • Terneros: 72 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 5 días consecutivos, administrados en el agua de bebida (como única fuente de agua), leche o sustitutos lácteos.

  • Cerdos: 22,5 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 7 días consecutivos, administrada en el agua de bebida.

  • Aves de producción: 144 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 5 días consecutivos, administrada en el agua de bebida.

  • Conejos: 36 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 5 días consecutivos, administrada en el agua de bebida.

La estructura de la espectinomicina difiere de la de los aminoglucósidos, pero también se une a los ribosomas bacterianos e interfiere en la síntesis proteica. Sin embargo, su efecto es más bacteriostático que bactericida. La espectinomicina puede ser inactivada mediante una enzima codificada por un factor R, pero posiblemente es más común la resistencia por una mutación que reduce la unión ribosómica. El compuesto es activo frente a varias cepas de estreptococos, una amplia gama de bacterias gramnegativas y Mycoplasma spp; la mayoría de Chlamydia spp son resistentes. La espectinomicina se absorbe mal desde el tracto GI, pero se absorbe rápidamente tras su administración intramuscular, alcanzando concentraciones sanguíneas máximas en 1 h.

Al igual que los aminoglucósidos, la espectinomicina penetra bastante poco en los tejidos y se distribuye principalmente en el líquido extracelular. La transformación metabólica de la espectinomicina es limitada, y el 80 % puede recuperarse inalterada en la orina durante las primeras 24-48 h; ~75 % se elimina por filtración glomerular en ~4 h. Con las dosis usuales no se han descrito reacciones tóxicas importantes. En perros y gatos, se administra por vía oral (22 mg/kg, PO, cada 12 horas durante 4 días) y parenteral (5-11 mg/kg, IM, cada 12 horas durante 4 días).