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Uso de antimicrobianos betalactámicos en animales

PorMelissa A. Mercer, DVM, MS, DACVIM-LA
Revisado/Modificado sept 2022

Los antibióticos betalactámicos, llamados así por el componente químico activo del fármaco (el anillo betalactámico de 4 miembros), incluyen las penicilinas, los monobactámicos y los carbapenémicos con estructura de anillo de 6 miembros; y las cefalosporinas y cefamicinas con estructura de anillo de 7 miembros. Además de su estructura química, la principal diferencia entre estas dos subclases de antibióticos betalactámicos es su sensibilidad a la destrucción por las betalactamasas, siendo las cefalosporinas, en general, las más resistentes.

Actividad antimicrobiana

Modo de acción de los antibióticos betalactámicos en animales

Los antibióticos betalactámicos alteran el desarrollo de la pared celular bacteriana al interferir en las enzimas transpeptidasas responsables de la formación de los puentes entre los filamentos del peptidoglucano. Estas enzimas están asociadas a una serie de proteínas presentes en las bacterias grampositivas y gramnegativas llamadas proteínas de unión a penicilina (PBP). Los cambios en el espectro y los patrones de resistencia entre los diferentes antibioticos betalactámicos pueden deberse a diferencias en los objetivos de las proteínas de unión a la penicilina, dado que al menos nueve proteínas de unión a la penicilina componen la pared celular.

Durante el crecimiento de las células bacterianas, mientras se forma la estructura del peptidoglucano, las autolisinas escinden continuamente las redes de la pared celular, en previsión de proporcionar sitios aceptores para nuevas hebras de síntesis de células bacterianas. El crecimiento bacteriano normal depende del equilibrio entre la síntesis y la autólisis de la pared celular. El fármaco betalactámico imita al sustrato de las proteínas de unión a penicilina, inhibiendo así la síntesis de estas y, por tanto, de la pared celular. Ante la continua actividad de la autolisina, la pared celular se deforma. La célula, que suele ser hipertónica en comparación con su entorno, ya no es impermeable al flujo de moléculas pequeñas y es susceptible de lisis osmótica.

El efecto de los antibióticos betalactámicos, cuando están presentes en concentraciones suficientes, suele ser bactericida contra la mayoría de las bacterias (una excepción es la listeriosis, para la cual las penicilinas son bacteriostáticas y las cefalosporinas son ineficaces). Sin embargo, a concentraciones subinhibidoras, los antibióticos betalactámicos ejercen efectos residuales sobre la estructura y función bacterianas que, a su vez, promueven la muerte celular mediada por el hospedador.

Algunos cultivos bacterianos, cuando se tratan con inhibidores de la síntesis de la pared celular en las concentraciones habituales, muestran inhibición del crecimiento, pero no lisis. Los organismos tolerantes presentan defectos en la producción o utilización de enzimas autolíticas y pueden sobrevivir a la exposición a antibióticos betalactámicos. Clínicamente, las recidivas y fracasos en las infecciones graves producidas por gérmenes tolerantes pueden evitarse utilizando el efecto frecuentemente sinérgico de los aminoglucósidos con los antibióticos betalactámicos.

Los antimicrobianos betalactámicos tienen poca influencia sobre las paredes celulares bacterianas formadas y, al igual que otros fármacos bactericidas, incluso los microorganismos sensibles deben multiplicarse o crecer activamente (es decir, en la fase logarítmica de crecimiento). Los antimicrobianos betalactámicos son más activos durante la fase logarítmica del crecimiento bacteriano y, por tanto, los microorganismos estáticos no se ven afectados y pueden persistir. Estos gérmenes persistentes pueden entonces desarrollarse con normalidad tras la supresión del antibiótico. Asimismo los antibióticos betalactámicos tienden a presentar algo más de actividad en un medio ligeramente ácido (pH 5,5-6,5), tal vez debido a una mejor penetración de la membrana. También es probable que sean menos eficaces en presencia de tejidos hipertónicos.

La eficacia de los antibióticos betalactámicos se relaciona con el tiempo durante el que las concentraciones del fármaco plasmáticas o tisulares superan la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo infectante (p. ej., se consideran antimicrobianos "dependientes del tiempo"). Por lo general, las concentraciones deben permanecer por encima de la CMI durante aproximadamente el 25 % (carbapenémicos) o el 100 % (amoxicilina) del intervalo de dosificación.

Resistencia bacteriana a los antimicrobianos betalactámicos en animales

Solamente los microorganismos que tienen paredes celulares son sensibles a la acción de los antibióticos betalactámicos. Los mecanismos de resistencia antimicrobiana a los antimicrobianos betalactámicos incluyen la regulación a la baja de las porinas que da lugar a una reducción de la permeabilidad celular, un aumento de la expresión de las bombas de salida, la producción de enzimas degradantes (betalactamasas) y la modificación del fármaco diana a través de alteraciones de las proteínas de unión a penicilina. La resistencia clínica en las bacterias es a menudo multifactorial y comprende una combinación de diferentes tipos de mecanismos de resistencia o la producción de diversas betalactamasas.

Barrera de permeabilidad

En los gérmenes patógenos grampositivos, los componentes de la cápsula pueden impedir el acceso a la membrana citoplasmática; sin embargo, esto rara vez limita la difusión de los inhibidores de la pared celular. Las bacterias gramnegativas poseen un mecanismo de filtro restrictivo (porinas) en sus membranas exteriores (pared celular externa) que reduce la penetración de varios tipos de antibióticos. Diferentes especies de bacterias gramnegativas presentan barreras de permeabilidad variable a los antimicrobianos betalactámicos, que reducen el acceso de los antibióticos a las proteínas de unión asociadas a la membrana.

Por ejemplo, la barrera de permeabilidad de Haemophilus influenzae es atravesada fácilmente por antimicrobianos betalactámicos; sin embargo, Escherichia coli presenta un mayor obstáculo para estos agentes, y las membranas externas de Pseudomonas aeruginosa no son penetradas fácilmente por la mayoría de los antimicrobianos betalactámicos. Las penicilinas, las aminopenicilinas, las cefalosporinas de primera y segunda generación y otros antibióticos betalactámicos determinados no son capaces de penetrar la membrana externa de P aeruginosa. Además, las porinas se asocian con frecuencia con proteínas de salida que eliminan eficazmente el fármaco incluso después de que haya penetrado con éxito en la capa de lipopolisacáridos de los microorganismos gramnegativos.

La naturaleza química de los antibióticos betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas y los inhibidores de las betalactamasas), así como sus gradientes de concentración, influyen mucho en la penetración de las bacterias hacia sus destinos en la superficie de la membrana citoplasmática, dando lugar a las diferencias entre los espectros antibacterianos de las diversas clases de penicilinas. Los antibióticos betalactámicos también se usan a menudo en combinación con otros antibióticos para alterar la integridad de las membranas y, de este modo, facilitar el acceso de los betalactámicos. Por lo general se ha considerado que las localizaciones genéticas que controlan la permeabilidad se encuentran en los cromosomas; sin embargo, también puede tratarse de genes especificados por plásmidos.

Resistencia a las betalactamasas

El mecanismo más importante de resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos es la inactivación enzimática por las betalactamasas por escisión del anillo betalactámico de 4 miembros. La descomposición da lugar a la incapacidad de los fármacos para unirse a las proteínas de unión a la penicilina diana. Se conocen más de 800 betalactamasas únicas, que representan seis clases principales, variando la enzima según el microorganismo y los fármacos diana según la enzima. El aumento en el número de enzimas refleja, en parte, la presión provocada por el uso cada vez más extendido de los antibióticos betalactámicos y la manipulación continua de los fármacos en un intento de evitar la producción bacteriana de betalactamasas. Por ejemplo, la adición de grupos R más grandes en la estructura de los betalactámicos hace que las cefalosporinas sean resistentes a las penicilinasas.

Sin embargo, las cefalosporinasas surgieron con el uso continuo de cefalosporinas de primera generación. Las cefalosporinas de segunda y tercera generación reflejan modificaciones, incluidos los grupos R más grandes que dificultan el acceso de la betalactamasa al anillo betalactámico. Se añadieron inhibidores de las betalactamasas (p. ej., ácido clavulánico y sulbactam) para minimizar la destrucción de la penicilina. Posteriormente han aparecido nuevas betalactamasas.

Desde la aprobación y el uso de cefalosporinas de tercera generación, la resistencia debida a las betalactamasas de espectro extendido (BLEE), especialmente en E coli, Klebsiella y Proteus, ha surgido como un problema; las BLEE se dirigen a las cefalosporinas de tercera generación (pero no a las cefamicinas como la cefoxitina). Por el contrario, los carbapenémicos (p. ej., imipenem y meropenem) no están sujetos a las BLEE que atacan a las cefalosporinas de tercera generación; sin embargo, sí a las carbapenemasas. Curiosamente, el ácido clavulánico no es sensible a las BLEE; los datos de sensibilidad que indican resistencia a las cefalosporinas pero sensibilidad a la amoxicilina-ácido clavulánico indican la formación de BLEE.

Las betalactamasas están producidas tanto por organismos grampositivos (p. ej., Staphylococcus aureus, S epidermidis y S pseudintermedius, pero por lo general no por enterococos) como por gramnegativos. Algunas de estas enzimas son activas solamente frente a las penicilinas, otras son activas principalmente frente a las cefalosporinas y varias de ellas hidrolizan ambas clases por igual. El tipo y la concentración de las betalactamasas también son específicos para la especie bacteriana. Las betalactamasas grampositivas se suelen excretar al entorno en forma de exoenzimas, se producen en grandes cantidades, están mediadas por plásmidos (determinante individual), por lo general son inducibles (raramente son constitutivas), son incapaces de iniciar la autotransmisión (utilizan preferentemente la transducción) y son activas sobre todo contra las penicilinas. Las cepas estafilocócicas son las principales bacterias grampositivas en las que se desarrolla resistencia por betalactamasas, con frecuencia muy rápidamente.

Sin embargo, en algunas bacterias grampositivas (p. ej., S aureus), el mecanismo de resistencia dominante ha comenzado a alejarse de la producción de betalactamasa y hacia alteraciones en los objetivos de las proteínas de unión a la penicilina. En las bacterias gramnegativas, la producción de betalactamasas sigue siendo el mecanismo de resistencia dominante. Las betalactamasas gramnegativas suelen ser heterogéneas, ya que existe una amplia variedad, se retienen dentro del espacio periplásmico, se producen en pequeñas cantidades, a menudo son constitutivas, y con menor frecuencia inducidas, son capaces de iniciar la autotransmisión a través de mecanismos de conjugación y son activas frente a penicilinas y cefalosporinas. En general, las betalactamasas gramnegativas actúan principalmente por hidrólisis del enlace amida en el anillo betalactámico de cuatro miembros. El impacto de los protectores de la betalactamasa como el ácido clavulánico puede no ser tan positivo para el tratamiento de microorganismos gramnegativos frente a grampositivos.

Entre las bacterias gramnegativas capaces de presentar resistencia por producción de betalactamasas se incluyen Escherichia, Haemophilus, Klebsiella, Pasteurella, Proteus, Pseudomonas y Salmonella spp; la resistencia puede tardar más en desarrollarse en alguna de estas cepas.

Proteínas bacterianas de unión específicas

La resistencia a los fármacos antimicrobianos betalactámicos puede adquirirse por alteraciones en las proteínas de unión a penicilina hacia las que están dirigidas estos agentes. Una pérdida o disminución de la afinidad de las proteínas de unión a la penicilina cruciales puede provocar un aumento considerable de la resistencia a los antimicrobianos betalactámicos. Por ejemplo, la resistencia de los enterococos a las cefalosporinas parece reflejar la falta de afinidad de una proteína de unión a penicilina por esta subclase de fármacos. Los cambios en la PBP-2 (proteína de unión a penicilina) de Staphylococcus spp hacen que el microorganismo sea resistente a todos los antibióticos betalactámicos. La resistencia a la meticilina en Staphylococcus spp refleja la adquisición del gen mec, que da lugar a una mutación en la PBP-2 (proteína de unión a penicilina). Como tal, ningún betalactámico puede unirse a esta proteína, lo que da lugar a resistencia a todos los fármacos betalactámicos, incluidos los carbapenémicos y la mayoría de las generaciones de cefalosporinas. De manera problemática, los genes que confieren resistencia a la meticilina pueden estar acompañados de genes que confieren resistencia a múltiples fármacos.

Microbios que carecen de pared celular

Los organismos que no tienen pared celular, como Mycoplasma, son intrínsecamente resistentes a los antibióticos betalactámicos. Puede aparecer una forma fenotípica de resistencia cuando existen esferoplastos (bacterias con la pared celular incompleta) o protoplastos (bacterias sin pared celular). Estas formas, denominadas formas L, deben permanecer en un ambiente hiperosmótico (p. ej., la médula renal) para sobrevivir; de lo contrario, se lisarían. La relevancia clínica de esta forma de resistencia no se conoce del todo.