Uso de lincosamidas en animales

La lincomicina y la clindamicina se unen exclusivamente a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos y bloquean la síntesis proteica mediante la inhibición de las peptidil transferasas. Las lincosamidas, a pesar de no estar relacionadas estructuralmente, usan los mismos puntos de unión ribosomal que los macrólidos, las estreptograminas y los fenicoles. Las lincosamidas son bacteriostáticas o bactericidas según la concentración, las especies bacterianas y la carga bacteriana. Su actividad es mayor a pH alcalino. La eficacia se considera dependiente del tiempo.

Las lincosamidas suelen ser ineficaces contra bacterias gramnegativas anaerobias facultativas (pero no anaerobias). Esto se debe a que las bacterias gramnegativas muestran impermeabilidad y metilación del sitio de unión ribosomal. La resistencia a las lincosamidas se desarrolla lentamente, tal vez como resultado de una mutación cromosómica. Se ha observado resistencia mediada por plásmidos en cepas de Bacteroides fragilis. La resistencia parece deberse a la metilación postranscripcional mediada por plásmidos o cromosomas de la subunidad ribosómica 50S.

La resistencia cruzada se produce con los macrólidos y la estreptogramina del grupo B, debido a las similitudes en su mecanismo de acción, y se clasifica como resistencia macrólido-lincosamida-estreptogramina B, o MLSB. La resistencia cruzada también puede incluir cetólidos (es decir, telitromicina), y se conoce como resistencia MLSK. Existe la posibilidad de un patrón de resistencia cruzada inducible disociada en las bacterias MLSB, donde las bacterias resistentes a los macrólidos que inicialmente son sensibles a las lincosamidas desarrollan una resistencia rápida a las lincosamidas después de la exposición a los macrólidos. Por tanto, las cepas que son resistentes a los macrólidos pero sensibles a la clindamicina bajo pruebas estándar deben probarse para determinar la resistencia a la clindamicina mediada por metilasa mediante la prueba de la zona D. Otros mecanismos incluyen una mayor activación de una bomba de eflujo y la destrucción del fármaco.

La lincomicina tiene un espectro limitado frente a gérmenes aerobios, pero bastante amplio frente a anaerobios. La clindamicina es un análogo más activo con patrones farmacocinéticos algo diferentes, con mayor actividad frente a anaerobios y Staphylococcus aureus. La clindamicina también tiene actividad frente a algunos protozoos, incluyendo Toxoplasma gondii. Muchos cocos grampositivos, excepto los enterococos y Mycoplasma son inhibidos por lincosamidas; sin embargo, la mayoría de los organismos gramnegativos son resistentes.

La clindamicina es menos eficaz contra los ureaplasmas. Las Bacteroides spp y otros anaerobios suelen ser sensibles. Las cepas de Clostridium difficile parecen ser resistentes de forma habitual.

La lincomicina se absorbe de forma incompleta desde el tracto GI en especies no herbívoras; las concentraciones plasmáticas alcanzan su punto máximo en 2-4 horas. La absorción desde los lugares de inyección IM es buena; el pico de concentración plasmática se alcanza en 1-2 h. Se absorbe aproximadamente el 90 % de una dosis oral de clindamicina, y las concentraciones plasmáticas eficaces se logran más rápidamente que con la lincomicina. La absorción puede verse afectada por la ingestión de alimentos. El palmitato de clindamicina se administra PO y el fosfato de clindamicina IM; este último alcanza la concentración plasmática máxima en 1-3 horas.

Las lincosamidas son altamente liposolubles, lo que da lugar a una amplia distribución en muchos líquidos y tejidos, incluido el hueso; sin embargo, no se alcanzan concentraciones notables en el LCR incluso cuando las meninges están inflamadas. Las concentraciones bajas en el LCR se deben al alto grado de unión a proteínas plasmáticas y a la rápida cinética de eliminación. Se difunden a través de la placenta en muchas especies. Aproximadamente el 90 % de la clindamicina se une a proteínas plasmáticas. También se acumula en leucocitos polimorfonucleares y macrófagos alveolares, de forma que las concentraciones son 50 veces superiores a las plasmáticas. La clindamicina es capaz de penetrar en el glucocáliz, como el asociado con el sarro dental.

Las lincosamidas atraviesan la placenta en muchas especies. Debido a la naturaleza básica de las lincosamidas, la acumulación se produce en tejidos ácidos como los abscesos, la próstata o la ubre, lo que puede dar lugar a residuos prolongados en la leche.

Después de la administración PO, ~50 % de la dosis de lincomicina y el 80-90 % de la dosis de clindamicina se trasforma metabólicamente en el hígado. Los metabolitos suelen conservar actividad. La enfermedad hepática afecta a la biotransformación de las lincosamidas, por lo que se deben considerar alteraciones de la dosis en estos casos.

Las lincosamidas inalteradas y varios metabolitos pueden ser excretados en la bilis y la orina. En las personas, tan solo el 10 % de la clindamicina se excreta en la orina. La cantidad depende de la vía de administración. Las concentraciones permanecen elevadas en las heces durante varios días, y puede reducirse el crecimiento de microorganismos sensibles en el intestino grueso durante un máximo de 2 semanas. La leche también es una vía de excreción importante.

La semivida de eliminación de las lincosamidas es frecuentemente >3 h, y el volumen de distribución aparente es >1 L/kg. Se suelen administrar cada 12 h. En los perros, la clindamicina tiene una semivida de eliminación de 3,9 h y un volumen de distribución de 1,4 L/kg.

No se ha descrito ninguna toxicidad orgánica grave por las lincosamidas, pero pueden producirse trastornos GI en todas las especies. Los efectos adversos son relativamente poco frecuentes en perros y gatos, pero son muy graves en los herbívoros. La enterocolitis pseudomembranosa inducida por clindamicina (causada por C difficile) o la alteración de la flora GI inducida por lincosamida es una reacción adversa grave en varias especies y puede ser letal; por lo tanto, los lincosamidas está contraindicada para su uso en caballos, cobayas, hámsteres, conejos, chinchillas y rumiantes. En ocasiones se han observado reacciones de hipersensibilidad. Las lincosamidas deben evitarse en neonatos debido a que su capacidad de metabolizar fármacos es limitada.

La administración de clindamicina sin comida ni agua ha provocado esofagitis, así como ulceración y estenosis esofágicas en gatos. Las lincosamidas muestran un bloqueo neuromuscular periférico y efectos cardiodepresivos y, por tanto, no deben administrarse con anestésicos o vía IV rápida. Las inyecciones intramusculares pueden provocar reacciones en el punto de inyección y dolor. Se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Las lincosamidas tienen efectos neuromusculares aditivos a los compuestos anestésicos y relajantes musculares. La caolina-pectina impide su absorción desde el tracto GI. Estos compuestos no deben combinarse con sustancias bactericidas o macrólidos. La clindamicina es sinérgica con el metronidazol frente a B fragilis.

Las lincosamidas pueden aumentar la actividad de la fosfatasa alcalina, la AST y la ALT.

Aunque no se prohíbe el uso de fármacos fuera de registro, la lincomicina y la clindamicina no están aprobadas para su uso en rumiantes en EE. UU., y por tanto hay tolerancia cero para los residuos en carne o leche. La lincomicina está aprobada para su uso en cerdos, pollos y abejas en EE. UU. La clindamicina no cuenta con ninguna autorización para animales productores de alimentos en EE. UU. La pirlimicina solo está registrada para uso intramamario en bovinos en EE. UU.

Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones del registro, es imprescindible seguir los tiempos de retirada de la carne en el prospecto para el producto en particular utilizado. Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.