Uso de macrólidos en animales

El mecanismo antimicrobiano parece ser el mismo para todos los macrólidos. Interfieren con la síntesis de proteínas al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, de forma similar a los fenicoles ( ver Uso de fenicoles en animales). Parecen unirse al lugar donador, impidiendo así la translocación necesaria para el alargamiento de la cadena peptídica. El efecto se limita fundamentalmente a las bacterias que se dividen rápidamente y a los micoplasmas. Los macrólidos se consideran bacteriostáticos pero muestran actividad bactericida a altas concentraciones. Los macrólidos son considerablemente más activos en rangos de pH más altos (7,8-8) y, por tanto, tienen actividad disminuida en ambientes ácidos como los abscesos. Los macrólidos se consideran dependientes del tiempo en términos de eficacia antimicrobiana.

Los macrólidos parecen tener efectos inmunomoduladores útiles para tratar infecciones respiratorias, en particular, las asociadas con Pseudomonas aeruginosa, basado en la eficacia a las dosis (concentraciones) consideradas ineficaces contra bacterias sensibles.

La falta de permeabilidad de la pared celular hace que la mayoría de los microorganismos gramnegativos sean inherentemente resistentes a los macrólidos. Hay algunas excepciones, y las formas gramnegativas sin pared celular suelen ser sensibles. La resistencia a los macrólidos en los gérmenes grampositivos es el resultado de alteraciones de la estructura ribosómica (metilación o mutación del sitio de destino) y de la pérdida de afinidad por el macrólido. La metilación postraduccional produce una resistencia cruzada a las lincosamidas y las estreptograminas (resistencia a macrólidos-lincosamida-estreptogramina B, o MLSB).

Se ha descrito recientemente la resistencia a MLSB en algunas cepas de Rhodococcus equi. La resistencia a los macrólidos puede ser intrínseca o mediada por plásmidos (mediante producción de esterasas) y constitutiva o inducible. La resistencia puede desarrollarse rápidamente (eritromicina) o lentamente (tilosina) y suele producir resistencia cruzada entre macrólidos. El flujo de las células es un segundo mecanismo importante de resistencia para algunos miembros de esta clase, al igual que, con menor frecuencia, la inactivación de fármacos.

Los macrólidos son activos frente a la mayoría de las bacterias aerobias y anaerobias grampositivas, aunque hay variaciones considerables con respecto a su potencia y actividad. En general, los macrólidos no son activos frente a bacterias gramnegativas; sin embargo, algunas cepas de Pasteurella, Haemophilus y Neisseria spp pueden ser sensibles. Las excepciones incluyen la tilmicosina, la gamitromicina y la tulatromicina, cuyos espectros se caracterizan como más amplios e incluyen Mannheimia haemolytica y Pasteurella multocida, así como algunas bacterias gramnegativas (es decir, algunas cepas de Pasteurella, Haemophilus y Neisseria spp). Helicobacter también se suele incluir en el espectro. La azitromicina, derivada de la eritromicina, incluye Bordetella en su espectro.

Las cepas de Bacteroides fragilis son moderadamente sensibles a los macrólidos. Los macrólidos son activos contra micobacterias atípicas, Mycobacterium, Mycoplasma, Chlamydia y Rickettsia spp, pero no frente a protozoos u hongos. Se observa un efecto sinérgico in vitro con el cefamandol (frente a B fragilis), la ampicilina (frente a Nocardia asteroides) y la rifampicina (frente a R equi).

Los macrólidos se absorben con facilidad desde el tracto GI si el ácido gástrico no los inactiva. Las preparaciones orales suelen presentar cubierta entérica, o bien se usan sales o ésteres estables, (p. ej., el estearato, lactobionato, glucoheptato, propionato y etilsuccinato). Si los comprimidos con cubierta entérica se trituran o se dividen, los macrólidos se degradan en el estómago por el ácido gástrico, por lo que las formas con cubierta entérica deben administrarse enteras. Las formulaciones esterificadas deben hidrolizarse a su forma activa.

En la mayoría de los casos se obtienen concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 h, aunque los patrones de absorción pueden ser variables por la presencia de alimentos, y pueden depender de la sal o éster utilizado. La absorción desde el reticulorrumen por lo general se retrasa y no es fiable. Los macrólidos tienden a caracterizarse por una elevada biodisponibilidad oral, pero esta es variable entre especies, fármacos y sales. Por ejemplo, la biodisponibilidad oral de la tilosina es de 35 % para la sal tartrato frente a 14 % para el fosfato. Para la azitromicina, la biodisponibilidad oral es del 39-56 % en los potros de 6-10 semanas de edad, del 59 % en los gatos y del 97 % en los perros. La claritromicina y la azitromicina tienen una biodisponibilidad similar en los potros (56 % y 57 %, respectivamente).

La eritromicina está registrada para la administración IM en perros y gatos, PO en pollos y pavos, y para uso intramamario en ganado vacuno. La tilosina está registrada para administración oral en bovinos, porcinos, abejas, pollos y pavos, e IM en bovinos y porcinos. La tulatromicina puede administrarse SC en el ganado vacuno o IM en los cerdos. La gamitromicina está indicada para su administración SC en el ganado vacuno de carne y de leche que no está en lactación. La tilmicosina está registrada para administración SC en bovinos y ovinos y PO en porcinos y bovinos. La tiamulina está registrada para la administración PO en cerdos y la tildipirosina está registrada para uso SC en ganado vacuno.

La claritromicina y la azitromicina no están registradas para uso veterinario en EE. UU., pero con frecuencia se prescriben para uso oral fuera de registro. La tilmicosina, la gamitromicina y la tulatromicina se administran SC, excepto en los cerdos, para los que está disponible una preparación oral de tilmicosina. La absorción tras la inyección es rápida, pero se produce dolor y tumefacción en los lugares de inyección.

Los macrólidos se distribuyen ampliamente en los tejidos, y las concentraciones son prácticamente iguales a las plasmáticas, e incluso mayores en algunos casos. En realidad se acumulan dentro de muchas células, incluidos los macrófagos, donde la concentración pueden ser ≥20 veces superior a la plasmática. Los leucocitos entonces facilitarán la distribución al lugar de la inflamación. Esta acumulación explica en parte el prolongado intervalo entre dosis que caracteriza a algunos macrólidos (p. ej., la tilmicosina). Las concentraciones hísticas obtenidas con la espiramicina siguen siendo especialmente elevadas, aunque las plasmáticas sean bastante reducidas.

Los macrólidos tienden a concentrarse en el bazo, hígado, riñón y especialmente en los pulmones. Entran en los líquidos pleural y ascítico y se concentran en el ojo, pero no se distribuyen al ojo ni al LCR (solo 2-13 % de la concentración plasmática a menos que las meninges estén inflamadas). Las concentraciones de azitromicina y claritromicina en el líquido de revestimiento del epitelio pulmonar superan ampliamente las concentraciones séricas después del tratamiento. La tulatromicina también se concentra en las células broncoalveolares, con concentraciones todavía detectables durante al menos 8 días después de la administración de una dosis única. Debido a su naturaleza como base débil, los macrólidos se concentran en la bilis, el LCR y la leche debido al atrapamiento de iones. Hasta un 75 % de la dosis se une a proteínas plasmáticas, más a las alfa1-glucoproteínas ácidas que a la albúmina.

La inactivación metabólica de los macrólidos suele ser importante; sin embargo, la proporción relativa depende de la vía de administración y de cada antibiótico. Tras la administración oral, el 80 % de la dosis de eritromicina sufre inactivación metabólica, mientras que la tilosina parece eliminarse en una forma activa. La eritromicina y sus productos de degradación interfieren con el metabolismo mediado por el citocromo P450 de otros fármacos a través de la inhibición del citocromo P450. La azitromicina no se metaboliza mucho, mientras que la claritromicina se metaboliza extensamente y produce un metabolito activo, la 14-hidroxi-claritromicina.

Los antibióticos macrólidos y sus metabolitos se excretan principalmente en la bilis (>60 %) y suelen experimentar circulación enterohepática. El aclaramiento urinario puede ser lento y variable (a menudo <10 %), pero puede representar una vía de eliminación más importante tras la administración parenteral. Por ejemplo, en las personas, el 14 % de la azitromicina y el 20-40 % de la claritromicina se excretan inalterados en la orina. La concentración de los macrólidos en leche suele ser varias veces superior a la del plasma, especialmente en presencia de mastitis.

La acumulación de macrólidos entre diferentes tejidos contribuye a un gran volumen de distribución (para la azitromicina 12 L/kg en perros, 23 L/kg en gatos y 22 L/kg en potros de 6-10 semanas de edad1) y a una larga semivida de eliminación ( ver Eliminación y distribución de los macrólidos). Para la tulatromicina, la semivida de eliminación es de 65 h en terneros y de 69 h en cerdos de 2-3 meses de edad. Debido a estas semividas prolongadas, el tiempo para alcanzar el estado estacionario puede prolongarse y puede estar indicada una dosis de carga para múltiples dosis. La tilosina, sin embargo, es una excepción, con un volumen de distribución de aproximadamente 1,4 L/kg y una semivida de 1-5 horas en la mayoría de las especies.

La incidencia de los efectos adversos de los macrólidos y azálidos depende de la especie animal; en general, se toleran bien en perros y gatos. Se han observado efectos adversos tras la administración IM en una variedad de especies, debido a la naturaleza irritante de los macrólidos. Por tanto, las reacciones en el lugar de la inyección y la tromboflebitis no son infrecuentes después de la administración. En ocasiones se han observado reacciones de hipersensibilidad. El estolato de eritromicina puede ser hepatotóxico y causar colestasis. Además, la eritromicina es un agonista de los receptores de la motilina que actúa por vías colinérgicas y no colinérgicas y, por tanto, también puede inducir vómitos y diarrea, especialmente cuando se administran dosis elevadas.

Los caballos adultos son sensibles a los trastornos GI inducidos por macrólidos, que pueden ser graves e incluso mortales, como la colitis inducida por antimicrobianos. Se debe tener cuidado al tratar a los potros para que la yegua no esté expuesta a los macrólidos. Se ha descrito que los conejos desarrollan tiflocolitis potencialmente mortal después del tratamiento con macrólidos. La administración oral de eritromicina también se ha asociado con diarrea grave en terneros.

La eritromicina se ha asociado con el síndrome de dificultad respiratoria aguda, hepatotoxicidad y gastroenteritis en potros. En los potros tratados con macrólidos, puede desarrollarse anhidrosis inducida por fármacos, que produce una hipertermia grave. La eritromicina se asocia más frecuentemente con anhidrosis inducida por fármacos, seguida de la azitromicina y la claritromicina. La anhidrosis inducida por fármacos es reversible y puede tardar hasta 10 días después del cese del tratamiento en resolverse. La formulación IM de eritromicina puede ser mortal si se inyecta por vía IV en caballos.

En los cerdos tratados con tilosina puede producirse edema de la mucosa rectal y protrusión anal leve con diarrea, eritema y prurito anal. Se ha descrito que la tilosina causa colitis mortal inducida por antimicrobianos en caballos y, por tanto, no está indicada en esta especie. En el ganado vacuno, la administración IV de tilosina puede causar shock, depresión y disnea. A dosis de 5 mg/kg/día, los perros presentan una mayor tendencia a desarrollar taquicardia ventricular y fibrilación durante la isquemia aguda del miocardio. La tilmicosina se caracteriza por presentar toxicidad cardiaca, taquicardia y reducción de la contractilidad. La administración parenteral (pero no oral) debe evitarse en los cerdos, y debe evitarse el uso fuera de la etiqueta. Ha habido muertes en el ganado vacuno tras la inyección IV de tilmicosina, los caballos tienen una baja tolerancia a la tilmicosina por cualquier vía y es posible que se produzcan lesiones humanas tras una exposición accidental.

Probablemente los macrólidos no deberían usarse con cloranfenicol o con lincosamidas, que podrían competir por los mismos sitios de unión de la subunidad ribosómica 50S, aunque no está claro el significado in vivo de esta interacción potencial. La actividad de los macrólidos se reduce en un medio ácido. Las preparaciones de macrólidos para administración parenteral son incompatibles con muchas otras preparaciones farmacéuticas. La eritromicina y la troleandomicina y otros macrólidos son inhibidores de las enzimas microsomales que deprimen la CYP3A4 (en personas) y por tanto el metabolismo de muchos fármacos, como la teofilina, el midazolam, la carbamacepina, el omeprazol y la ranitidina. Los macrólidos también son sustratos y son inhibidores potencialmente potentes de las bombas de eflujo de la glucoproteína P.

Los macrólidos combinados con rifampicina siguen siendo un pilar del tratamiento de la neumonía por R equi en potros; sin embargo, las interacciones farmacológicas pueden disminuir la eficacia global del tratamiento. La rifampicina induce bombas de eflujo intestinal de glucoproteína p que afectan a la absorción oral y a la distribución de macrólidos, como la claritromicina, a los pulmones. La coadministración de rifampicina y claritromicina disminuye la biodisponibilidad de la claritromicina hasta en un 90 %. La coadministración de tulatromicina y rifampicina en potros también ha dado lugar a concentraciones muy reducidas de tulatromicina en los pulmones. La coadministración de gamitromicina y rifampicina en potros provoca un aumento considerable de la exposición plasmática a la gamitromicina debido a la inhibición de la rifampicina de los mecanismos de eliminación hepática.

Los macrólidos y azálidos pueden aumentar la concentración de bilirrubina, la concentración de bromsulftaleína, el recuento total de leucocitos, el recuento de eosinófilos, la actividad de la fosfatasa alcalina, la actividad de la AST y la actividad de la ALT. Las concentraciones de colesterol pueden disminuir.

En general, los macrólidos son muy lipofílicos y tienden a permanecer en la leche durante mucho tiempo a bajas concentraciones. Por tanto, con el uso fuera de registro en animales en lactación, se deben prever tiempos prolongados de retirada de la leche. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones del prospecto, es imprescindible cumplir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.

Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada. Los requisitos legales en relación con los periodos de supresión en carne y en leche varían en los distintos países. Estas reglamentaciones deben cumplirse escrupulosamente para evitar residuos en los alimentos y las consiguientes implicaciones en la salud pública.