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Uso de penicilinas en animales

PorMelissa A. Mercer, DVM, MS, DACVIM-LA
Revisado/Modificado sept 2022

Las penicilinas se dividen en subclases según su estructura química (p. ej., penicilinas, monobactámicos y carbapenémicos), espectro (estrecho, amplio o extendido), origen (natural, semisintético o sintético) y sensibilidad a la destrucción por la betalactamasa. La manipulación de algunos fármacos ha mejorado el espectro, la resistencia a la destrucción por la betalactamasa o las características farmacológicas clínicas que aumentan su eficacia.

Clases por espectro

Todas las penicilinas son ineficaces frente a microorganismos deficientes en la pared celular, como Mycoplasma o Clamidia spp.

Penicilinas de espectro reducido sensibles a betalactamasas en animales

El grupo sensible a las betalactamasas de espectro estrecho incluye la penicilina G natural (bencilpenicilina) en sus distintas formas farmacéuticas y algunas penicilinas biosintéticas estables en medio ácido destinadas a uso oral (penicilina V [fenoximetilpenicilina] y feneticilina). Las penicilinas de esta clase son activas contra muchas bacterias grampositivas, pero solo contra un número limitado de bacterias gramnegativas. Estos agentes son eficaces también frente organismos anaerobios. Sin embargo, son sensibles a la hidrólisis por la betalactamasa (penicilinasa).

La penicilina G y sus compuestos orales (p. ej., penicilina V) son activos contra bacterias grampositivas tanto aerobias como anaerobias y, con algunas excepciones (Haemophilus y Neisseria spp y cepas de Bacteroides distintos de B fragilis), son inactivos frente a organismos gramnegativos a las concentraciones habituales. Entre los microorganismos por lo general sensibles in vitro a la penicilina G se encuentran los estreptococos, los estafilococos sensibles a la penicilina, Trueperella (anteriormente Arcanobacterium) pyogenes, Clostridium spp, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces ovis, Leptospira Canicola, Bacillus anthracis, Fusiformis nodosus y Nocardia spp.

Penicilinas de amplio espectro sensibles a betalactamasas en animales

Las penicilinas de amplio espectro sensibles a las betalactamasas se obtienen de manera semisintética y son activas frente a muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, las betalactamasas (producidas por numerosas bacterias) las destruyen fácilmente. Muchos integrantes del grupo son estables en medio ácido y se administran PO o por vía parenteral. De las utilizadas en medicina veterinaria, las aminopenicilinas (p. ej., ampicilina y amoxicilina que también pueden producirse de forma natural), son las más conocidas. A esta clase también pertenecen precursores de la ampicilina que se absorben en el tracto gastrointestinal (p. ej., hetacilina).

Un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas (aunque no las cepas productoras de betalactamasas) son sensibles a las penicilinas semisintéticas de amplio espectro (la ampicilina y la amoxicilina). Los géneros sensibles incluyen Staphylococcus, Streptococcus, Trueperella, Clostridium, Escherichia, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Proteus y Pasteurella. Aunque la resistencia bacteriana está muy difundida, la combinación de inhibidores de betalactamasas y penicilinas de amplio espectro aumenta notablemente el espectro y eficacia contra agentes patógenos grampositivos y gramnegativos. La amoxicilina potenciada con clavulanato es un ejemplo de esta asociación sinérgica.

El mecilinam o la amdinocillina, [IM] es menos activo que la ampicilina frente a bacterias grampositivas, pero es muy activo frente a muchos microorganismos entéricos (excepto Proteus spp) que no producen betalactamasas. El mecilinam, sin embargo, está designado por la FDA como un producto calificado para enfermedades infecciosas para su uso en humanos para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario. Además, los productos con amdinocilina (mecilinam) se han suprimido en EE. UU. y ya no están disponibles.

Penicilinas sensibles a la betalactamasa de amplio espectro con espectro extendido en animales

Varias penicilinas semisintéticas de amplio espectro sensibles a las betalactamasas con espectro extendido también son activas frente a Pseudomonas aeruginosa, determinadas Proteus spp e incluso cepas de Klebsiella, Shigella y Enterobacter spp en ciertos casos. Los ejemplos incluyen las carboxipenicilinas (ticarcilina) y las ureidopenicilinas (incluyendo las penicilinas piperacínicas como la piperacilina). De estos fármacos, solo la ticarcilina está registrada por la FDA para uso veterinario como infusión intrauterina en yeguas.

Las penicilinas anti-Pseudomonas y otras penicilinas de amplio espectro son activas frente a la mayoría de las bacterias sensibles a las penicilinas habituales. Suelen presentar cierto grado de resistencia a las betalactamasas y suelen ser activas frente a uno o más microorganismos característicos resistentes a las penicilinas. De este modo, como clase, siguen siendo sensibles a la destrucción por betalactamasas. Entre los ejemplos están el uso de la ticarcilina y la piperacilina frente a P aeruginosa y varias cepas de Proteus, y el uso de piperacilina frente a P aeruginosa, varias cepas de Shigella y Proteus y algunas de Citrobacter y Enterobacter spp. Streptococcus faecalis suele ser resistente a estas penicilinas de amplio espectro.

Penicilinas protegidas frente a betalactamasas en animales

Varios compuestos naturales y semisintéticos pueden inhibir muchas de las enzimas betalactamasa producidas por bacterias resistentes a la penicilina. Cuando se usan junto con penicilinas de amplio espectro o espectro extendido, se produce un importante efecto sinérgico, porque la penicilina activa está protegida de la hidrólisis enzimática y, por lo tanto, es completamente activa frente a una gran variedad de bacterias que antes eran resistentes. Entre los ejemplos de este enfoque quimioterapéutico están la amoxicilina y la ticarcilina potenciadas con clavulanato, así como la ampicilina potenciada con sulbactam y la piperacilina potenciada con tazobactam.

Penicilinas de espectro reducido resistentes a betalactamasas en animales

El grupo de las penicilinas resistentes a las betalactamasas de espectro estrecho, por sustitución en el núcleo de la penicilina (ácido 6-aminopenicilánico), es refractario en mayor o menor grado a los efectos de varias enzimas betalactamasas producidas por microorganismos grampositivos resistentes, particularmente S aureus. Sin embargo, las penicilinas de esta clase no son tan activas como la penicilina G frente a muchas bacterias grampositivas, y carecen de actividad frente a la mayoría de las bacterias gramnegativas. Los miembros estables al ácido de este grupo pueden administrarse PO o localmente (p. ej., por vía intramamaria) e incluyen las penicilinas isoxazólicas, como la oxacilina, la cloxacilina y la dicloxacilina. La nafcilina está disponible como preparación parenteral. La temocilina es una penicilina semisintética estable a la betalactamasa, pero también activa frente a casi todas las cepas de bacterias gramnegativas excepto Pseudomonas spp; sin embargo, no está disponible en el mercado estadounidense.

Las penicilinas semisintéticas resistentes a las betalactamasas, como la oxacilina, la cloxacilina y la nafcilina, tienen espectros similares a los de otros fármacos de este grupo (aunque a menudo con una CMI más alta), pero también incluyen muchas de las cepas de estafilococos productores de betalactamasas (especialmente S aureus y S epidermidis).

Carbapenémicos en animales

Los carbapenémicos (imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem) son relativamente resistentes a la destrucción por la betalactamasa. El imipenem se obtiene a partir de un compuesto producido por Streptomyces cattleya. El aztreonam es un compuesto relacionado (monobactam), pero se diferencia de otros antibióticos betalactámicos en que tiene un segundo anillo que no está fusionado con el anillo betalactámico.

Los carbapenémicos se encuentran entre los fármacos más activos frente a una amplia variedad de bacterias. Su espectro incluye una amplia variedad de microorganismos aerobios y anaerobios, incluida la mayoría de las cepas de Pseudomonas, Klebsiella, Escherichia coli, estreptococos, enterococos, estafilococos y Listeria. Los anaerobios, incluido Bacteroides fragilis, son muy sensibles. De particular interés es la eficacia de los carbapenémicos frente a los microorganismos que contienen betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Algunas cepas de Klebsiella pneumoniae contienen carbapenemasas (KPC) que la hacen resistente a los carbapenémicos.

En términos de espectro individual, el ertapenem se considera menos activo que el imipenem o el meropenem frente a Pseudomonas, y el meropenem es menos activo que el imipenem o el doripenem frente a Acinetobacter baumannii. En humanos, el meropenem combinado con ácido clavulánico es eficaz frente a Mycobacterium tuberculosis.

Los carbapenémicos son considerados antimicrobianos de importancia crítica por la Organización Mundial de la Salud y deben estar restringidos para su uso en infecciones documentadas resistentes a múltiples fármacos tanto en humanos como en veterinaria. Ninguno de los fármacos de esta clase está aprobado por la FDA para su uso en animales; sin embargo, el imipenem y el meropenem son los que se emplean con mayor frecuencia de forma no autorizada en medicina veterinaria.

Propiedades generales

Relaciones estructura-actividad de las penicilinas en animales

Las penicilinas, particularmente el anillo betalactámico, son algo inestables; son sensibles al calor, a la luz, al pH extremo, a los metales pesados y a los compuestos oxidantes y reductores. También suelen deteriorarse en solución acuosa y deben reconstituirse inmediatamente antes de la inyección. Las penicilinas son ácidos orgánicos débiles poco solubles, administrados por vía parenteral, tanto en suspensión acuosa u oleosa, como en forma de sales hidrosolubles. Por ejemplo, las sales sódicas o potásicas de la penicilina G son muy hidrosolubles y se absorben rápidamente desde los lugares de inyección, mientras que los ésteres orgánicos en microsuspensión, como la penicilina G procaína o la penicilina G benzatina, se absorben gradualmente durante 1-3 días (e incluso más), respectivamente. Las formas trihidratadas de las penicilinas semisintéticas son más hidrosolubles que los compuestos parenterales, y suelen preferirse tanto para la administración parenteral como oral.

El núcleo betalactámico que caracteriza a las penicilinas, cuando se separa mediante enzimas betalactamasas (penicilinasas), forma derivados del ácido peniciloico que son inactivos, pero que pueden actuar como determinantes antigénicos en la hipersensibilidad a la penicilina. La modificación del núcleo del ácido 6-aminopenicilánico, bien sea por medios biosintéticos o semisintéticos, ha proporcionado una amplia gama de penicilinas de uso clínico. Se diferencian en cuanto a sus espectros antibacterianos, propiedades farmacocinéticas y sensibilidad a la degradación por enzimas microbianas. Parece haber poca o ninguna reactividad cruzada en las reacciones de hipersensibilidad entre las penicilinas y los carbapenémicos.

La presencia de un átomo de carbono en la posición C1 es fundamental para la potencia y el espectro de los carbapenémicos. Esta cualidad, sumada a los tipos y a las posiciones de las cadenas laterales, ayuda a su resistencia a las betalactamasas. El imipenem, el primer carbapenémico desarrollado para el tratamiento de infecciones microbianas complejas, está sujeto a inactivación por la deshidropeptidasa I presente en el borde en cepillo renal. Por tanto, el imipenem se suele combinar con un inhibidor de la deshidropeptidasa como la cilastatina. La adición de un grupo metilo a la posición 1beta protege frente a la destrucción de la deshidropeptidasa y, por consiguiente, los carbapenémicos más nuevos (es decir, meropenem, doripenem y ertapenem) contienen esta modificación.

Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de muchas penicilinas difiere sustancialmente. Estas pautas generales hacen hincapié en aspectos singularmente importantes.

Absorción de las penicilinas en animales

La mayoría de las penicilinas en solución acuosa se absorben rápidamente a partir de los lugares de inyección parenteral. La absorción se retrasa cuando las sales inorgánicas de penicilina están en suspensión en excipientes oleosos vegetales, o cuando las sales orgánicas de depósito poco solubles (p. ej., la penicilina G procaína y la penicilina G benzatina) se administran por vía parenteral. Aunque cuando se prolonga la absorción, la persistencia en el plasma y las concentraciones en los tejidos son mayores, las concentraciones máximas pueden no ser lo suficientemente altas como para luchar de forma eficaz frente a los microorganismos, salvo que las CMI sean bajas. Las sales de depósito de la penicilina G nunca deben inyectarse por vía IV. Solamente algunas penicilinas seleccionadas son estables en medio ácido y pueden administrarse PO en las dosis habituales.

La absorción del tracto GI superior difiere notablemente en cantidad y velocidad entre las diversas penicilinas. La penicilina V debe administrarse en dosis orales elevadas. Las aminopenicilinas pueden administrarse PO, aunque los alimentos reducen la absorción de la ampicilina. El transporte paracelular (a diferencia del transcelular) puede desempeñar un papel importante en la absorción oral. La forma indálica de la carbenicilina puede administrarse PO, aunque solo suelen alcanzarse concentraciones eficaces en la orina. Las concentraciones séricas de penicilinas suelen alcanzar su punto máximo a las 2 horas de la administración PO. Las penicilinas también pueden absorberse tras infusión intrauterina. Falta información sobre la biodisponibilidad de los productos genéricos humanos cuando se usan en pacientes veterinarios (es decir, de forma no autorizada).

Los carbapenémicos tienen una baja biodisponibilidad oral y una capacidad limitada para atravesar las membranas gastrointestinales, por lo que solo están disponibles en formas parenterales. Aunque todos los carbapenémicos pueden administrarse IV, el imipenem y el ertapenem también pueden administrarse IM.

Distribución de las penicilinas en animales

Después de su absorción, las penicilinas se distribuyen ampliamente por los líquidos y tejidos corporales. El volumen de distribución tiende a reflejar la distribución en compartimentos extracelulares, aunque algunas penicilinas (incluyendo carbapenémicos) penetran bastante bien en los tejidos. Las concentraciones potencialmente terapéuticas de las diversas penicilinas se encuentran por lo general en el hígado, la bilis, los riñones, el intestino, el músculo y los pulmones; sin embargo, solo se encuentran concentraciones muy reducidas en otras áreas con poca perfusión, como la córnea, las secreciones bronquiales, el cartílago y el hueso. La sal dietilamínica de la penicilina G consigue concentraciones especialmente elevadas en el tejido pulmonar.

Las penicilinas no suelen atravesar fácilmente las barreras hematoencefálica, placentaria, mamaria o prostática normales a no ser que se administren dosis masivas o se presente inflamación. Las penicilinas pueden ser sustratos para la salida de la glucoproteína P desde el SNC. Algunas penicilinas son capaces de penetrar en los abscesos no crónicos y en los líquidos pleural, peritoneal o sinovial. Las penicilinas se unen de forma reversible y lábil a las proteínas plasmáticas. La magnitud de esta unión depende de cada penicilina y de su concentración (p. el., la ampicilina se suele unir hasta ~20 %, y la cloxacilina puede unirse hasta ~80 %). La unión a proteínas varía notablemente entre los carbapenémicos; el meropenem se une a proteínas en ~2 %, el imipenem en ~20 % y el ertapenem en ~90-95 %. La gestación aumenta el volumen de distribución, lo que reduce la concentración de fármaco que se alcanza con una dosis dada.

Biotransformación de las penicilinas en animales

Las penicilinas se suelen excretar en forma inalterada; sin embargo, parte de la dosis administrada puede sufrir transformaciones metabólicas a través de mecanismos desconocidos (por lo general se metabolizan <20 %). Los derivados del ácido peniciloico que se forman tienden a ser alergénicos.

Excreción de penicilinas en animales

La mayor parte de una penicilina administrada por vía parenteral, 60-90 %, se elimina en la orina al poco tiempo (p. ej., hasta el 90 % de la penicilina G en 6 h), lo que origina concentraciones elevadas en la orina. Aproximadamente el 20 % de la excreción renal se produce por filtración glomerular y ~80 % por secreción tubular activa, proceso que puede inhibirse deliberadamente (para prolongar las concentraciones eficaces en el organismo) usando probenecid u otros ácidos orgánicos débiles. La anuria puede prolongar hasta 10 h la semivida de la penicilina G, que suele ser de ~30 min. Los carbapenémicos también se eliminan por vía renal, y los trastornos renales aumentan la semivida de eliminación y pueden necesitar un ajuste de la dosis. La vía biliar también puede constituir una vía de excreción importante para las penicilinas semisintéticas de amplio espectro. Los valores de aclaramiento son considerablemente más bajos en los neonatos que en los adultos. Las penicilinas también se eliminan en la leche, aunque por lo general en cantidades ínfimas en la ubre normal, y pueden persistir hasta 90 h. También se han observado residuos de penicilina en la leche tras la infusión intrauterina.

Valores farmacocinéticos de las penicilinas en animales

Tabla
Tabla

En Eliminación, distribución y aclaramiento de penicilinas se presentan algunos valores farmacocinéticos de determinadas penicilinas en unas pocas especies. Las penicilinas, en general, tienen semividas de eliminación muy cortas, lo que es problemático para los fármacos dependientes del tiempo. Por ejemplo, ~90 % de la amoxicilina se eliminará en 4 h en perros, lo que sugiere que un intervalo de administración de 8 h es apropiado. Las formulaciones que prolongan la absorción después de la administración intramuscular son apropiadas para fármacos dependientes del tiempo, asumiendo que las concentraciones máximas superan la concentración mínima inhibitoria (CMI) de los microbios infectantes. Puede ser necesario modificar las dosis en función de la edad o de la enfermedad. Sin embargo, la seguridad general de los antibióticos betalactámicos puede anular la necesidad de ajustar la dosis en todas las enfermedades renales, excepto en las graves. Debe tenerse en cuenta que la especie, la edad, el estado fisiológico (p. ej., enfermo o gestante), la formulación, la dosis, la vía y la frecuencia (p. ej., dosis únicas frente a dosis múltiples) pueden afectar a los parámetros farmacocinéticos.

Indicaciones terapéuticas y pautas de dosificación

Las indicaciones terapéuticas de las penicilinas incluyen infecciones locales y sistémicas debidas a bacterias sensibles. Varios síndromes infecciosos agudos responden de forma específica. Debido a su interacción sinérgica con otros antimicrobianos, a menudo se usan como parte de una terapia combinada. Las penicilinas también se usan tópicamente en el ojo y oído, así como en la piel; la administración intramamaria es común para el tratamiento o la prevención de la mastitis bovina. La amoxicilina con o sin ácido clavulánico es uno de los antimicrobianos de primera elección para el tratamiento de infecciones del tracto urinario canino o felino.

Tabla
Tabla

Una selección de las dosis habituales de algunas penicilinas se halla listada en la tabla Dosificación de las penicilinas. La dosificación y la frecuencia deben ajustarse según lo indiquen los cambios en las CMI en las poblaciones de antimicrobianos diana y según sea necesario para alcanzar y mantener un tiempo adecuado por encima de la CMI para las circunstancias en el animal individual.

Aspectos clínicos especiales

Efectos adversos y toxicidad de las penicilinas en animales

La intoxicación orgánica por penicilinas es rara en animales; sin embargo, la nefrotoxicidad es un riesgo con el tratamiento con carbapenémicos. El imipenem está sujeto a metabolismo por la deshidropeptidasa I presente en el borde en cepillo renal, lo que conduce a la acumulación de metabolitos tóxicos y necrosis tubular renal. Por tanto, el imipenem se suele combinar con un inhibidor de la deshidropeptidasa como la cilastatina. El imipenem también puede reducir el umbral convulsivo en pacientes con trastornos del SNC, como epilepsia y traumatismo craneal. Los carbapenémicos más nuevos, como el meropenem, tienen menos potencial nefrotóxico. Las reacciones de hipersensibilidad a la penicilina como hapteno reflejan, en parte, la formación de ácido peniciloico. La hipersensibilidad (particularmente en el ganado vacuno) incluye reacciones cutáneas, angioedema, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero, vasculitis, eosinofilia y anafilaxia. La sensibilidad cruzada entre las penicilinas es bien conocida.

La administración intratecal puede causar convulsiones. Los cobayas, chinchillas, aves, serpientes y tortugas son sensibles a la penicilina procaína. El uso de penicilinas de amplio espectro puede originar sobreinfección, y tras la administración oral de ampicilina pueden aparecer trastornos gastrointestinales. La penicilina G potásica contiene aproximadamente 1,7 mEq/millón de unidades de penicilina y debe administrarse IV con cierta precaución, especialmente en el caso de hiperpotasemia. La sal sódica de penicilina G puede contribuir también a la carga de sodio en casos de insuficiencia cardiaca congestiva. La administración IV rápida de carbapenémicos puede dar lugar a actividad convulsiva.

Interacciones con penicilinas en animales

La secreción tubular renal activa se retrasa en presencia de determinados iones orgánicos, como salicilatos, fenilbutazona, sulfamidas y otros ácidos débiles. Las penicilinas de actividad intestinal potencian la acción de los anticoagulantes al deprimir la producción de vitamina K por la flora intestinal. Los alimentos reducen la absorción de ampicilina. Los antibióticos betalactámicos en general reaccionan químicamente con los aminoglucósidos y no deben mezclarse in vitro. La procaína, en la penicilina G procaína, se metaboliza a ácido paraaminobenzoico (PABA), que puede inactivar los antimicrobianos a base de sulfamidas. La ampicilina y la penicilina G son incompatibles con muchos otros fármacos y soluciones, y no deben mezclarse.

Efectos de las penicilinas en las pruebas de laboratorio de los animales

Las determinaciones de laboratorio pueden estar alteradas, según la penicilina que se use. Las actividades de la fosfatasa alcalina (FA), la AST y la ALT, así como el recuento de eosinófilos, pueden aumentar. También pueden producirse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs después del tratamiento con penicilina. Además, pueden detectarse glucosa y proteínas en orina. La procaína puede detectarse en la orina de los caballos durante varios días después de la administración de penicilina procaína; el periodo de supresión antes de la competición puede ser de hasta 6 días.

Periodos de supresión de las penicilinas en animales

Los requisitos legales en relación con los periodos de supresión del los medicamentos en animales de producción y en leche varían en los distintos países. Estas regulaciones deben cumplirse escrupulosamente para evitar residuos en los alimentos y las consiguientes implicaciones en la salud pública. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones del prospecto, es imprescindible cumplir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.

Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.