Uso de quinolonas, incluyendo fluoroquinolonas , en animales

Las quinolonas inhiben las enzimas bacterianas topoisomerasas, incluyendo la topoisomerasa II (también conocida como ADN girasa) y la topoisomerasa IV. El ADN bacteriano se enrosca y luego se desenrolla durante la replicación. El superenrollamiento requiere muescas transitorias que se sellan posteriormente después del paso de la ADN polimerasa. La topoisomerasa II permite la formación de muescas en una sola hebra en el ADN que ayudan a enrollar y desenrollar. La topoisomerasa IV favorece la separación del ADN a medida que los cromosomas se separan. La inhibición de las topoisomerasas reduce el superenrollamiento, lo que provoca la alteración de la disposición espacial del ADN y reduce la reparación del ADN.

Las topoisomerasas de mamíferos difieren de la girasa bacteriana y no son sensibles a la inhibición quinolónica. Las quinolonas suelen ser bactericidas; los microorganismos sensibles se hacen inviables a los 20 min de exposición a concentraciones óptimas de las fluoroquinolonas más recientes. Sin embargo, concentraciones más bajas pueden dar lugar a que solo un punto de unión del complejo ADN-ADN girasa esté ocupado y, por tanto, solo corte una cadena de ADN. Las concentraciones elevadas del fármaco también pueden dar lugar a una disminución de la eficacia debido a la inhibición dependiente de la dosis del ARN o la síntesis proteica. Las fluoroquinolonas son menos propensas a inducir la lisis celular en ausencia de ARN y síntesis proteica porque son necesarias para la producción de autolisina bacteriana. De forma característica, el aclaramiento del citoplasma periférico de la bacteria afectada va seguido de la lisis, se aclara el citoplasma en la periferia de la bacteria afectada, lo que hace que sean reconocidas sólo como fantasmas bacterianos (es decir, envolturas celulares vacías).

Las quinolonas se asocian con un efecto posantibiótico en varias bacterias, principalmente gramnegativas (p. ej., Escherichia coli, Kebsiella pneumoniae y P aeruginosa). Este efecto suele durar 4-8 h tras la exposición.

La eficacia de las quinolonas fluoradas depende de las concentraciones en plasma que sobrepasan la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo infectante en 10 a 12 veces. Como tales, los fármacos dependen de la concentración. Sin embargo, la eficacia se correlaciona también con la magnitud del área bajo la curva inhibitoria (relación AUC:CMI), con una relación óptima AUC:CMI >125. Como tal, la eficacia también tiene en cuenta la semivida de eliminación.

Las fluoroquinolonas pueden tener una actividad antibacteriana significativa a concentraciones extraordinariamente bajas, aunque su eficacia frente a algunos microorganismos (p. ej., E coli) es bimodal: algunas cepas son muy sensibles (CMI <0,01-0,5 mcg/mL), mientras que la CMI para un número significativo de otros aislados es muy alta (>64 mcg/mL). En general, las CMI para la mayoría de los microbios sensibles, incluyendo E coli, Klebsiella, Proteo, P aeruginosa y Staphylococcus han aumentado desde la aprobación de las quinolonas a principios de la década de 1990.

Se consideró que la resistencia mutacional cromosómica a las fluoroquinolonas originales era de baja frecuencia y que la resistencia mediada por plásmidos era inexistente. Sin embargo, la resistencia se reconoce cada vez más, lo que indica que el tratamiento basado en los resultados del cultivo bacteriológico y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana es prudente. En general, la resistencia cruzada debe anticiparse entre los miembros más estrechamente relacionados de esta clase.

Los mecanismos de resistencia en bacterias gramnegativas se dirigen con mayor frecuencia a la ADN girasa; la resistencia emergente se asocia más a menudo con cambios en la subunidad GyrA en comparación con la subunidad GyrB. Por el contrario, el objetivo principal de los mecanismos de resistencia en los microorganismos grampositivos tiende a ser la topoisomerasa IV, seguida de cambios en la ADN girasa. El uso del fármaco selecciona la resistencia.

La resistencia de alto nivel (3-4 veces la CMI del punto de rotura) suele reflejar una mutación de segundo paso que conduce a cambios en la secuencia de aminoácidos de los objetivos de la topoisomerasa subsiguientes. Sin embargo, incluso con este segundo paso de resistencia, las CMI están a menudo por debajo del rango de resistencia en el que se basan las pruebas de sensibilidad. Con el segundo aumento de la CMI, también aparecen mutaciones en los reguladores de la bomba de eflujo, lo que provoca un aumento notable de la expresión. Como resultado, surge una resistencia a múltiples fármacos de alto nivel.

Otro mecanismo de resistencia es el efecto combinado de un aumento de las bombas de salida y una disminución de las porinas, que actúan conjuntamente para reducir las concentraciones intracelulares. La virulencia de los mutantes refractarios puede no disminuir.

Debido a que las fluoroquinolonas se han utilizado ampliamente en medicina humana y veterinaria desde su desarrollo, la resistencia continúa apareciendo. Si aparece resistencia a una fluoroquinolona, es probable que afecte a todas las fluoroquinolonas. Sin embargo, la resistencia a fármacos más nuevos (p. ej., gemifloxacino, trovafloxacino, gatifloxacino y pradofloxacino) puede ser más lenta en su aparición debido a las cadenas laterales más grandes que facilitan la unión a la ADN girasa o a la topoisomerasa IV.

Las fluoroquinolonas son activas frente a una amplia variedad de microorganismos gramnegativos y varios grampositivos aerobios. Estos incluyen E coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus y por lo general P aeruginosa. Las fluoroquinolonas son activas contra patógenos intracelulares, incluyendo, Brucella spp. Las quinolonas también tienen una actividad sustancial frente a Mycoplasma, Rickettsia y Chlamydia spp. Los anaerobios obligados tienden a ser resistentes a la mayoría de las quinolonas, al igual que la mayoría de los enterococos (anteriormente Streptococcus spp del grupo D, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium). Nocardia y las micobacterias atípicas también pueden ser sensibles.

El ciprofloxacino tiene la mayor actividad frente a Pseudomonas spp, mientras que el enrofloxacino tiene CMI más bajas frente a bacterias grampositivas. Aunque el enrofloxacino tiene evidencia de sensibilidad in vitro a Pseudomonas spp, la resistencia se desarrolla rápidamente en las cepas clínicas y, por tanto, es poco probable que sea eficaz. Las quinolonas fluoradas de tercera y cuarta generación más recientes (p. ej., pradofloxacino), se caracterizan a menudo por un espectro anaerobio eficaz.

Se ha demostrado un efecto sinérgico in vitro entre quinolonas y antibióticos betalactámicos, aminoglucósidos, clindamicina y metronidazol.

Las quinolonas se suelen administrar PO en pequeños animales, aunque existen formas de enrofloxacino para su administración IV, IM y SC. La absorción en la sangre tras la administración IM o SC es rápida; tras la administración PO, las concentraciones en sangre suelen alcanzar el pico a las 1-3 horas. La biodisponibilidad es a menudo >80 % para la mayoría de las quinolonas en pequeños animales. En el ganado vacuno rumiante, la biodisponibilidad oral del ciprofloxacino es excesivamente baja al 0-20 %. La biodisponibilidad del ciprofloxacino tras la administración PO en los perros es variable y puede ser de solo el 40 %; en los gatos y los caballos es del 0-20 %. El enrofloxacino tiene una mejor biodisponibilidad en caballos (60 %), que no se ve afectada por la alimentación. La biodisponibilidad oral del marbofloxacino es casi del 100 % en pequeños animales y del 62 % en caballos.

La presencia de alimentos puede retrasar la absorción en los animales monogástricos, lo que puede influir en la eficacia. Además, el uso de antiácidos que contienen cationes divalentes como el calcio o el magnesio disminuye la biodisponibilidad de las fluoroquinolonas mediante quelación. La biodisponibilidad intramuscular de las quinolonas es casi del 100 %; sin embargo, debe tenerse en cuenta que la administración IM puede ser irritante para los tejidos. Se ha realizado la administración oral de soluciones inyectables en caballos con una biodisponibilidad del 65 %. Sin embargo, la solución inyectable es irritante para la mucosa oral y puede producirse ulceración oral por su uso.

Con algunas excepciones, las quinolonas penetran bien y rápidamente en todos los tejidos debido a su alta solubilidad en lípidos. Las concentraciones tisulares suelen exceder a las concentraciones plasmáticas. Se detectan concentraciones especialmente elevadas en órganos de eliminación (riñones, hígado y bilis), pero las concentraciones en el líquido prostático, hueso, líquido ocular, endometrio y LCR son también bastante importantes. La mayoría de las quinolonas también atraviesan la barrera placentaria. El volumen de distribución aparente de la mayoría de las quinolonas es grande. El grado de conjugación con proteínas plasmáticas es sumamente variable, del ~10 % para el norfloxacino al >90 % para el ácido nalidíxico. En caballos, la unión a proteínas plasmáticas es relativamente estable a través de las fluoroquinolonas, y oscila entre el 21 % y el 28 %. Las quinolonas fluoradas como grupo se acumulan en los leucocitos fagocíticos.

Algunas quinolonas se eliminan inalteradas (p. ej., el ofloxacino), otras se metabolizan parcialmente (p. ej., el ciprofloxacino y el enrofloxacino) y unas pocas se degradan completamente. Los metabolitos son activos a veces; el enrofloxacino es la forma de-etilada del ciprofloxacino. De forma característica, las reacciones de fase 1 originan numerosos metabolitos primarios (se han descrito hasta seis para algunas quinolonas), que conservan alguna acción antibacteriana. A continuación se produce conjugación con el ácido glucurónico, seguida de excreción. Por el contrario, solo se metaboliza ~10 % del marbofloxacino.

La excreción renal es la vía de eliminación principal de la mayoría de las quinolonas. Están implicadas tanto la filtración glomerular como la secreción tubular. Las concentraciones urinarias suelen ser elevadas durante las primeras 24 h tras la administración, y pueden formarse cristales en la orina ácida concentrada. El significado clínico de este hallazgo no se ha aclarado. En presencia de insuficiencia renal, el aclaramiento se encuentra afectado, y es fundamental reducir la dosis. La excreción biliar del fármaco original, así como de los conjugados, es una vía importante de eliminación en algunos casos (p. ej., el ciprofloxacino, el marbofloxacino, el difloxacino, el pefloxacino y el ácido nalidíxico). Las quinolonas se excretan en la leche de los animales en lactación, a menudo en concentraciones elevadas que persisten durante un intervalo de tiempo prolongado.

El aclaramiento y el volumen de distribución de las quinolonas varían entre las especies, dando lugar a diferencias en las semividas plasmáticas. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas suelen ser directamente proporcionales a la dosis administrada, pero varían con el volumen de distribución y la biodisponibilidad oral. Se deben consultar los prospectos para conocer la concentración sérica máxima (C_máx) para los fármacos registrados para su uso en las especies diana.

Aunque con las quinolonas más antiguas (ácidos nalidíxico y oxolínico) los efectos adversos eran relativamente frecuentes, parece que las más recientes se toleran bien. Sin embargo, varios efectos adversos pueden limitar su uso en especies seleccionadas.

La degeneración de la retina puede producirse de forma aguda en los gatos, con mayor riesgo para el enrofloxacino a dosis de 5 mg/kg o superiores; debido a que estos fármacos dependen de la concentración, el enrofloxacino probablemente no debe usarse en gatos. La presencia de enfermedad renal puede aumentar este riesgo. El pradofloxacino puede ser el menos retinotóxico, seguido del marbofloxacino y el orbifloxacino; sin embargo, cada uno de ellos parece ser seguro en los gatos a las dosis que serían necesarias para alcanzar las proporciones C_máx:CMI objetivo para microorganismos sensibles.

La barrera hematorretiniana está compuesta por uniones estrechas de células endoteliales capilares, uniones estrechas de células epiteliales pigmentarias retinianas y una variedad de transportadores, incluido el ABCG2. El daño retiniano se produce debido a cambios en el transportador ABCG2 que dan lugar a la acumulación de fluoroquinolonas fotorreactivas en la retina. Una vez que la retina se expone a la luz, la acumulación de estas fluoroquinolonas fotorreactivas da lugar a la generación de especies reactivas de oxígeno. Las especies reactivas del oxígeno, como el radical hidroxilo, el oxígeno singlete, el superóxido y el peróxido de hidrógeno, atacan las membranas lipídicas celulares y causan daño tisular, degeneración retiniana y ceguera.

En los gatos, la ABCG2 tiene cuatro cambios de aminoácidos específicos de los felinos que provocan un defecto funcional en esta proteína de transporte en comparación con la ABCG2 humana, lo que da lugar a una lesión y degeneración retinal en los gatos que no se observa en otras especies. Sin embargo, la inhibición farmacológica de ABCG2 en otras especies puede dar lugar a degeneración de la retina cuando se administran simultáneamente fluoroquinolonas. Las dosis de enrofloxacino >5 mg/kg/día se han asociado con degeneración retiniana en gatos.

Las quinolonas tienden a ser neurotóxicas, y con dosis elevadas pueden aparecer convulsiones debido al antagonismo del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA). La administración IV rápida de altas dosis de enrofloxacino en caballos da lugar a signos clínicos neurológicos transitorios que incluyen excitabilidad y actividad de tipo convulsivo. Los vómitos y la diarrea son posibles con las fluoroquinolonas. Tanto el ciprofloxacino como el moxifloxacino se han asociado con una colitis inducida por antimicrobianos potencialmente mortal. En las personas se han descrito reacciones dérmicas y fotosensibilización, pero la incidencia parece ser baja. También se ha producido anemia hemolítica.

La administración de dosis elevadas de quinolonas durante cualquier periodo de tiempo durante la gestación puede ocasionar pérdidas embrionarias y toxicidad materna. Dado que la administración prolongada de dosis elevadas en los perros y los potros en crecimiento ha producido erosiones en los cartílagos que han ocasionado cojera permanente, debe evitarse el uso excesivo de quinolonas en animales inmaduros. El mecanismo de la lesión del cartílago no se ha dilucidado por completo, pero puede ser mediante quelación del magnesio en el cartílago, que, debido al escaso riego sanguíneo del cartílago, no se reemplaza fácilmente. La quelación del magnesio da lugar a una disminución de la interacción célula-matriz en los condrocitos, lo que provoca daño por radicales libres, apoptosis y daño tisular. El pradofloxacino está registrado para su uso en perros en algunos países, pero no está aprobado para perros en EE. UU. debido a sus efectos adversos de supresión de la médula ósea y potencial arritmogénico.

En 2008, la FDA añadió una advertencia de recuadro negro para siete fluoroquinolonas que aumentaban el riesgo de tendinitis y rotura del tendón.

Una toxicidad emergente asociada con las fluoroquinolonas es la mitotoxicidad (es decir, el daño a la topoisomerasa mitocondrial u otras estructuras mitocondriales). Los efectos mitocondriales pueden no aparecer hasta algún tiempo después de que se instaure el tratamiento con fluoroquinolonas. Aunque no se conoce la totalidad del impacto clínico de esta toxicidad, ni su relevancia para la medicina veterinaria, los eventos adversos que van desde neurológicos hasta musculoesqueléticos y cardiovasculares pueden atribuirse finalmente a este efecto.

Las quinolonas fluoradas pueden estar implicadas en varias interacciones farmacológicas. Los antiácidos u otros fármacos que contienen cationes multivalentes y sucralfato parecen interferir en la absorción GI de las quinolonas. La nitrofurantoína afecta a la eficacia de las quinolonas si se administra de forma concomitante en las infecciones de las vías urinarias. Las quinolonas inhiben la biotransformación de las metilxantinas, siendo la teofilina la más relevante clínicamente, pero también la cafeína y la teobromina. Esta inhibición da lugar a un aumento de las concentraciones séricas de metilxantinas que pueden producir toxicidad cardiaca y del SNC. Este es un efecto de clase, con riesgo variable entre las fluoroquinolonas en las personas. No se dispone de una clasificación de riesgo similar para la medicina veterinaria. En las personas, las concentraciones de ciclosporina también pueden incrementarse por la administración simultánea de fluoroquinolonas, lo que conduce a concentraciones plasmáticas prolongadas y potencialmente tóxicas.

Las quinolonas pueden aumentar las actividades de la AST, la ALT y la FA, así como la concentración de BUN. La glucosa puede aparecer alterada y en el análisis de orina pueden detectarse cristales con forma de aguja.

Aunque no es de esperar que permanezcan residuos de fluoroquinolonas en los tejidos durante periodos prolongados, no se han establecido periodos de supresión antes del sacrificio para la mayoría de las quinolonas, ya que en la mayoría de los países no está aprobado su uso en animales destinados al consumo. En EE. UU., las fluoroquinolonas están prohibidas para el uso de fármacos fuera de registro en todas las especies animales de abasto. Esto incluye desviaciones de la dosis aprobada, duración del tratamiento, frecuencia, indicación o vía de administración en el prospecto del producto; el uso de un producto en una especie o clase de producción animal no registrada; y el uso del producto con el propósito de prevenir enfermedades. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos y, por tanto, es imprescindible cumplir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.