Uso de sulfamidas y combinaciones de sulfamidas en animales

En la mayoría de las especies, las sulfamidas de uso estándar se administran cada 6-24 horas, según el fármaco, para controlar las infecciones sistémicas debidas a bacterias sensibles. En algunos casos, la administración de la sulfamida puede ser menos frecuente si el fármaco se elimina lentamente en la especie que se está tratando. Las sulfamidas incluidas en esta clase, según la especie, son la sulfametacina (sulfadimidina), la sulfameracina, la sulfadiacina, la sulfabromometacina, la sulfaetoxipiridacina y la sulfadimetoxina.

Algunas sulfamidas muy hidrosolubles, como por ejemplo el sulfisoxazol (sulfafurazol) y la sulfasomidina, se excretan rápidamente por las vías urinarias (>90 % en 24 h), principalmente sin transformar; debido a esto, se utilizan principalmente para tratar infecciones del tracto urinario.

Un grupo de diaminopirimidinas (trimetoprima, metoprima, ormetoprima, aditoprima, y pirimetamina) inhiben la dihidrofolato reductasa en bacterias y protozoos de forma mucho más eficaz que en las células de mamíferos. Empleados en monoterapia, estos fármacos no son especialmente eficaces contra las bacterias, y se desarrollan resistencias rápidamente. Sin embargo, cuando se combinan con sulfamidas, se produce un bloqueo secuencial de los sistemas enzimáticos microbianos, con un efecto bactericida. Entre los ejemplos de preparaciones de sulfamidas potenciadas están la trimetoprima-sulfadiacina (cotrimacina), trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol), trimetoprima-sulfadoxina (cotrimoxina) y ormetoprima-sulfadimetoxina. Las sulfamidas se usan en combinación con pirimetamina para el tratamiento de enfermedades protozoarias, como la leishmaniosis y la toxoplasmosis. ( See also page Consideraciones reglamentarias y periodos de supresión.)

Varias sulfamidas se usan tópicamente con fines específicos. La sulfacetamida no es muy eficaz, pero en ocasiones se usa para tratar infecciones oftálmicas. La mafenida y la sulfadiacina de plata se usan para impedir la invasión de distintos microorganismos gramnegativos y grampositivos en las quemaduras. El sulfatiazol se suele añadir a los polvos para heridas con el mismo fin.

Las sulfamidas son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA) e inhiben competitivamente la dihidropterato sintetasa (DPS), una enzima que facilita la PABA como sustrato para la síntesis de ácido dihidrofólico (ácido fólico). El dihidrofolato es un precursor de la formación de tetrahidrofolato (ácido folínico), un componente esencial de las coenzimas responsables del metabolismo de un solo carbono en las células. Las sulfamidas son antimetabolitos que sustituyen al PABA, lo que produce el bloqueo de varias enzimas necesarias para la biogénesis de las bases purínicas y otras reacciones metabólicas necesarias para la formación de ARN.

La síntesis de proteínas, los procesos metabólicos y la inhibición del crecimiento y la replicación se producen en organismos que no pueden usar folato preformado (p. ej., dietético). El efecto es bacteriostático, aunque con las concentraciones elevadas que pueden encontrarse en la orina el efecto es claramente bactericida. Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima, inhiben la dihidrofolato reductasa, que se adentra más en la vía de síntesis del ácido fólico. La combinación de una sulfamida y una diaminopirimidina tiene como resultado acciones bactericidas sinérgicas sobre los microorganismos sensibles; como tal, la combinación se denomina sulfamida potenciada.

La proporción óptima in vitro de la combinación de trimetoprima u ormetoprima y una sulfamida depende del tipo de microorganismo, pero suele ser ~1:20. Sin embargo, las preparaciones disponibles comercialmente emplean una proporción de una parte de trimetoprima y cinco de sulfamida por cuestiones farmacocinéticas que presumiblemente dan como resultado una proporción óptima en el lugar de infección.

En el caso de las sulfamidas, estas son más eficaces en las primeras etapas de las infecciones agudas, cuando los gérmenes se están multiplicando rápidamente. Sin embargo, carecen de actividad frente a bacterias en reposo. Suele existir un periodo de latencia antes de manifestarse los efectos del tratamiento con sulfamidas. Este periodo se produce porque las células bacterianas utilizan los depósitos existentes de ácido fólico, ácido folínico, purinas, timidina y aminoácidos. Una vez agotados estos depósitos se produce la bacteriostasis. El crecimiento bacteriano puede reanudarse cuando la concentración de PABA aumenta o cuando la concentración de sulfamida cae por debajo de la concentración inhibitoria de las enzimas.

Por la naturaleza bacteriostática de las sulfamidas, es importante que existan unos mecanismos adecuados de defensa celular y humoral para que el tratamiento sea eficaz cuando se usan como agentes únicos. Incluso las sulfamidas potenciadas, que son bactericidas, dependen del tiempo en su eficacia antibacteriana.

Aunque todas las sulfamidas tienen el mismo mecanismo de acción, hay diferencias con respecto a su actividad, farmacocinética e incluso espectro antimicrobiano en las concentraciones habituales. Las diferencias se deben a las distintas características fisicoquímicas de las sulfamidas.

La eficacia de las sulfamidas puede reducirse radicalmente en presencia de un exceso de PABA, ácido fólico, timina, purina, metionina, plasma, sangre, albúmina, autolisados de tejido y productos de degradación de proteínas endógenas.

La resistencia bacteriana a las sulfamidas está mediada tanto por cromosomas como por plásmidos. El mecanismo de resistencia más común parece ser la alteración de proteínas, de modo que la afinidad se reduce. Por ejemplo, en los estafilococos, la resistencia mediada cromosómicamente refleja mutaciones en los genes que codifican para la dihidropterato sintetasa y la resistencia mediada por plásmidos refleja mutaciones en las dihidrofolato reductasas, y estas últimas causan un alto nivel de resistencia a la trimetoprima. Los estafilococos pueden haber adquirido algunos mecanismos de resistencia a las sulfamidas a partir de enterococos.

Dado que las sulfamidas actúan de forma competitiva, la sobreproducción de PABA también puede impedir la inhibición de la dihidropterato sintetasa. Debido a que el PABA se libera de los neutrófilos en descomposición en los desechos purulentos, las sulfamidas son menos eficaces en ambientes purulentos. Las vías alternativas de síntesis de ácido fólico también pueden contribuir a niveles bajos de resistencia. La resistencia cruzada entre las sulfamidas es común. La resistencia surge gradualmente y está muy extendida entre muchas poblaciones animales. La resistencia a sulfamidas mediada por plásmidos en bacterias gramnegativas intestinales se asocia frecuentemente con resistencia a ampicilina y tetraciclina.

El espectro de todas las sulfamidas suele ser el mismo. Las sulfamidas inhiben las bacterias grampositivas y gramnegativas, Nocardia, Actinomyces spp, y algunos protozoos (p. ej., coccidios y Toxoplasma spp). Las sulfamidas más activas o potenciadas pueden tener actividad frente a varias especies de Streptococcus, Staphylococcus, Salmonella, Pasteurella, Corynebacterium e incluso Escherichia coli en sus espectros. Las cepas de Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Clostridium y Leptospira spp son sensibles pero pueden volverse resistentes. Rickettsias, protozoos, coccidios, micoplasmas, Pseudomonas, Bacteroides y la mayoría de Chlamydia son muy resistentes.

Las sulfamidas pueden administrarse PO, IV, IP, IM, por vía intrauterina o tópica, según la preparación utilizada. La mayoría se absorbe rápida y completamente en el tracto GI de los animales monogástricos. La absorción a partir del reticulorrumen se retrasa, especialmente si existe estasis ruminal. Para la sulfacloropiridazina, la biodisponibilidad está muy disminuida mediante la alimentación. Las dosis terapéuticas de las sulfamidas se suelen administrar PO, excepto en el caso de infecciones agudas que supongan una amenaza para la vida, en las que se emplean infusiones IV para alcanzar concentraciones sanguíneas adecuadas con la mayor rapidez posible.

Las sulfamidas se suelen añadir al agua de bebida o a los alimentos, con fines terapéuticos o para mejorar la eficacia alimentaria. Algunas preparaciones muy hidrosolubles pueden inyectarse por vía IM (p. ej., la sulfadimetoxina sódica) o intraperitoneal (puede observarse cierta irritación peritoneal). La absorción a partir de estos lugares parenterales es rápida. Por lo general, las soluciones de sulfamidas son demasiado alcalinas para administrarse sistemáticamente por vía parenteral.

La trimetoprima se absorbe rápidamente tras su administración PO (concentraciones plasmáticas máximas en ~2-4 h) salvo en los rumiantes, en los que tiende a quedar atrapado en el reticulorrumen y parece sufrir cierto grado de degradación microbiana.

La absorción se produce fácilmente desde los lugares de inyección parenteral, alcanzándose concentraciones antibacterianas eficaces en <1 h, con concentraciones máximas en ~4 h.

Las sulfamidas son ácidos débiles e hidrófilos, que se distribuyen a través del líquido extracelular. El patrón de distribución depende del estado de ionización de la sulfamida, la vascularidad de cada tejido, la presencia de barreras específicas a la difusión de la sulfamida y la fracción de la dosis administrada que se une a proteínas plasmáticas. La fracción de fármaco no unido se difunde libremente.

Las sulfamidas se unen a las proteínas plasmáticas en mayor o menor medida, y su concentración en los líquidos pleural, peritoneal, sinovial y ocular puede ser un 50-90 % de la sanguínea. La sulfadiacina está unida a proteínas plasmáticas en ≥90 %. Las concentraciones en los riñones son superiores a las plasmáticas, mientras las de la piel, hígado y pulmones son ligeramente inferiores. Las concentraciones en músculo y hueso son ~50 % de las plasmáticas, y las del LCR pueden variar entre un 20-80 % respecto a las concentraciones sanguíneas, según la sulfamida de que se trate.

En el tejido adiposo se encuentran concentraciones reducidas. Tras su administración parenteral, la sulfametacina se encuentra en el interior del yeyuno y colon aproximadamente en la misma concentración que en la sangre. En la leche también se produce difusión pasiva; aunque las concentraciones alcanzadas suelen ser insuficientes para controlar las infecciones, pueden detectarse residuos de sulfamidas en la leche. La trimetoprima y la ormetoprima son medicamentos básicos que tienden a acumularse en medios más ácidos, como la orina, leche y líquido ruminal.

La trimetoprima se difunde ampliamente a los tejidos y líquidos corporales. Las concentraciones superan con frecuencia a las concentraciones plasmáticas correspondientes, especialmente en los pulmones, hígado y riñones. Aproximadamente el 30-60 % de la trimetoprima se une a proteínas plasmáticas. La tasa de transformación metabólica de la trimetoprima no se ha establecido todavía, aunque parece que la biotransformación hepática puede ser importante, al menos en los rumiantes. Esta puede no ser la situación en todas las especies; >50 % de la dosis se excreta sin transformar en muchos casos. La trimetoprima se excreta principalmente en la orina por filtración glomerular y secreción tubular. También puede detectarse una cantidad sustancial en las heces. Las concentraciones en la leche son a menudo 1-3,5 veces superiores a las plasmáticas.

Las sulfamidas suelen metabolizarse en gran medida, principalmente a través de distintas vías oxidativas, acetilación y conjugación con sulfatos o con ácido glucurónico. Existen diferencias notables entre las especies a este respecto. Las formas acetiladas, hidroxiladas y conjugadas tienen poca actividad antibacteriana. La acetilación, escasa en el perro, reduce la solubilidad de la mayoría de las sulfamidas, a excepción del grupo de la sulfapirimidina. Es menos probable que las formas hidroxilada y conjugada se precipiten en la orina.

La mayoría de las sulfamidas se excretan principalmente en la orina. La bilis, las heces, la leche, las lágrimas y el sudor constituyen vías de excreción de menor importancia. Entre los principales procesos implicados están la filtración glomerular, la secreción tubular activa y la resorción tubular. La proporción resorbida depende de la liposolubilidad inherente de cada sulfamida y de sus metabolitos, así como del pH de la orina. El pH de la orina, el aclaramiento renal y la concentración y solubilidad de cada sulfamida y sus metabolitos determinan si se excede su solubilidad y precipitan en forma de cristales. Esto puede evitarse alcalinizando la orina, aumentando el consumo de líquidos, reduciendo las dosis en la insuficiencia renal y usando combinaciones triples de sulfamidas, o combinaciones de sulfamida con diaminopirimidina.

Hay grandes diferencias entre las propiedades farmacocinéticas de las distintas sulfamidas en los animales, y la extrapolación de estos valores no suele ser correcta; por ejemplo, la semivida plasmática de la sulfadiacina es de 10,1 h en bovinos y de 2,9 h en cerdos. Las dosis y las frecuencias recomendadas reflejan esta disparidad en los parámetros cinéticos de eliminación.

La semivida plasmática de la trimetoprima es bastante prolongada en la mayoría de las especies; las concentraciones eficaces pueden mantenerse durante >12 h, con lo que la frecuencia de administración suele ser cada 12-24 h. Las tasas de eliminación de trimetoprima en las ovejas parecen ser mucho menores que en las especies monogástricas.

Las reacciones adversas a las sulfamidas pueden deberse a hipersensibilidad o a efectos tóxicos directos. Posibles reacciones de hipersensibilidad incluyen urticaria, angioedema, anafilaxia, erupciones en la piel, fiebre inducida por fármaco, poliartritis, anemia hemolítica y agranulocitosis. La queratitis seca es un efecto adverso reconocido. La respuesta alérgica se dirige, en parte, a los metabolitos de la arilamina de las sulfamidas. Debido a que los perros son deficientes en la acetilación, pueden correr el riesgo de una mayor formación de metabolitos de fase I asociados con efectos adversos.

Puede aparecer cristaluria con hematuria e incluso obstrucción tubular, aunque no es frecuente en veterinaria. Pueden observarse efectos tóxicos agudos tras una administración IV demasiado rápida o si se inyecta una dosis excesiva. Los signos clínicos incluyen tromboflebitis, anafilaxia, debilidad muscular, ataxia, ceguera y colapso. Pueden aparecer trastornos gastrointestinales, además de náuseas y vómitos, cuando las concentraciones de sulfamida en el tracto digestivo son suficientemente elevadas como para alterar el equilibrio normal de la flora y la síntesis de vitamina B. Las sulfamidas deprimen la función celulolítica de la microbiota ruminal; sin embargo, este efecto suele ser pasajero, salvo que se alcancen concentraciones excesivamente elevadas.

Se han descrito varios efectos adversos tras el tratamiento prolongado, incluida la depresión de la médula ósea (anemia aplásica, granulocitopenia y trombocitopenia), hepatitis e ictericia, neuritis periférica y degeneración de la mielina en la médula espinal y nervios periféricos, fotosensibilización, estomatitis, conjuntivitis y queratitis seca. Tras la administración prolongada de sulfamidas en especies sensibles como los perros, puede aparecer hiperplasia tiroidea folicular leve, y puede inducirse un hipotiroidismo reversible después del tratamiento a altas dosis en los perros. Varias sulfamidas pueden llevar a un descenso en la producción de huevos y en el crecimiento. Tópicamente, las sulfamidas retrasan la cicatrización de heridas no contaminadas.

Se ha administrado una dosis de trimetoprima 10 veces superior a la recomendada sin detectarse efectos adversos. La administración prolongada de trimetoprima en concentraciones razonablemente elevadas produce defectos de maduración en la hematopoyesis debido a la reducción de la síntesis del ácido folínico. Los signos clínicos de la deficiencia de ácido fólico incluyen anemia, trombocitopenia e incluso pancitopenia. La suplementación con ácido fólico puede ser necesaria en animales jóvenes o gestantes sometidos a tratamientos prolongados con dosis altas. El tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol se ha asociado con anemia hemolítica inmunomediada en caballos.

Las soluciones de sulfamida son incompatibles con líquidos que contengan calcio u otros líquidos poliiónicos, así como con muchos otros preparados. Las sulfamidas pueden ser desplazadas de sus lugares de unión con las proteínas plasmáticas por otros fármacos ácidos con mayor afinidad de unión. Los antiácidos tienden a inhibir la absorción GI de las sulfamidas. La alcalinización de la orina facilita la excreción de las sulfamidas, y la acidificación urinaria aumenta el riesgo de cristaluria. Algunas sulfamidas actúan como inhibidores de enzimas microsomales, lo que puede dar lugar a manifestaciones tóxicas de fármacos administrados de forma simultánea, como la fenitoína.

La administración IV de sulfamidas potenciadas y detomidina sensibiliza el miocardio y puede dar lugar a disritmias cardiacas e hipotensión potencialmente mortales. La procaína, que se encuentra en la penicilina G procaína, es un análogo del PABA que puede disminuir la eficacia de las sulfamidas potenciadas.

Las sulfamidas pueden aumentar la concentración de bilirrubina, la concentración de BUN, la concentración de bromosulftaleína, el recuento de eosinófilos, la concentración de metahemoglobina, la actividad de AST y la actividad de ALT. Las plaquetas, los eritrocitos y los recuentos de leucocitos con frecuencia disminuyen. El análisis de orina puede mostrar cambios en el color, en la glucosa, las porfirinas y el urobilinógeno. También pueden encontrarse cristales de sulfamida.

Las sulfamidas están prohibidas para su uso fuera de registro en ganado vacuno lechero en lactación en EE. UU.; por tanto, esta definición incluye a todo el ganado vacuno lechero >20 meses de edad. Aunque no está expresamente prohibido, se desaconseja el uso fuera de registro de sulfamidas en ovejas y cabras lecheras. Hay tres sulfamidas registradas para el ganado vacuno lechero en lactación: sulfadimetoxina, sulfabromometazina y sulfametoxipiridazina, y estos fármacos deben usarse de acuerdo con las instrucciones del prospecto.

Además, los residuos de sulfamidas, particularmente en cerdos y aves de producción, continúan siendo un foco de detección. Debido a los efectos adversos en las personas, incluidas las reacciones alérgicas, se debe prestar atención a los periodos de supresión. Los requisitos legales en relación con los periodos de supresión en animales de producción y en leche varían en los distintos países y pueden cambiar. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones del prospecto, es imprescindible seguir los tiempos de retirada en carne y leche para el producto en particular utilizado.

Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.