Los tres métodos primarios de administración de medicaciones oculares al ojo son tópico, ocular local (es decir, subconjuntival, retrobulbar, intracameral, intravitreal) y sistémico. El método de administración más apropiado depende del área del ojo que se va a medicar. La conjuntiva, la córnea, la cámara anterior y el iris suelen responder mejor a los tratamientos tópicos. Los párpados pueden tratarse por vía tópica, pero con mayor frecuencia necesitan tratamiento sistémico. El segmento posterior siempre exige tratamiento sistémico o intravítreo, ya que la mayoría de los tratamientos tópicos no penetran en el segmento posterior. Los tejidos retrobulbares y orbitales se tratan de forma sistémica.
Aplicación tópica de fármacos oculares en animales
La administración tópica tiene el beneficio de aplicar el fármaco directamente sobre el tejido que se está tratando y, al hacerlo, mejora la biodisponibilidad y el efecto terapéutico. Existen múltiples formulaciones tópicas disponibles, entre las que se incluyen:
soluciones
suspensiones
geles
ungüento
inserciones sólidas
Vehículos tópicos
Los factores del vehículo del fármaco que afectan a la cinética de la penetración corneal y conjuntival incluyen el comportamiento de distribución del fármaco, el pH, la osmolalidad y la viscosidad.
El comportamiento de distribución del fármaco es la capacidad de moverse entre las fases acuosa y lipídica del vehículo, las lágrimas, la córnea y la conjuntiva. Las formulaciones más viscosas tienen un tiempo de residencia más largo, lo que a su vez afecta a la tasa y extensión de la absorción.
El pH del vehículo es importante para la estabilidad química y física del fármaco. El pH óptimo es el más cercano posible a la constante de disociación del fármaco (pKa) para maximizar la proporción de fármaco ionizado y no ionizado. El pH bajo y la hipo o hiperosmolalidad pueden causar mayor incomodidad, lagrimeo y lavado excesivo del fármaco. La mayoría de las formulaciones de fármacos oftálmicos tópicos administran fármacos a tasas que siguen una cinética de primer orden. En este caso, el proceso de transferencia del fármaco es proporcional a la concentración del fármaco y su semivida es constante independientemente de la cantidad administrada.
Las soluciones son la formulación tópica más común. El fármaco está inmediatamente disponible para su absorción. La baja viscosidad permite un drenaje más rápido desde el saco conjuntival, lo que da lugar a un menor tiempo de contacto corneal y conjuntival.
Las suspensiones son una dispersión de un fármaco poco soluble en una forma muy finamente dividida. El área superficial de las partículas del fármaco influye en la tasa de disolución del fármaco en las lágrimas y determina el tiempo de retención del fármaco en el saco conjuntival. Las partículas grandes pueden causar irritación, dando lugar a un desgarro excesivo y lavado del fármaco.
Los geles son acuosos, a base de polímeros y se usan como alternativa a las pomadas. Los ejemplos incluyen la metilcelulosa y el alcohol polivinílico.
Las pomadas suelen estar compuestas de lanolina anhidra en un aceite mineral y vaselina. Producen una mayor absorción del fármaco en el ojo debido a un mayor tiempo de retención en el fondo de saco.
Los insertos de fórnix conjuntival sólido y las lentes de contacto blandas también pueden usarse como vehículos farmacológicos.
Volumen
El volumen del fármaco aplicado es otro factor importante. El volumen medio del gotero está entre 25-50 mcL. En humanos, el fondo de saco conjuntival tiene un volumen estándar de 7 mcL y puede expandirse hasta 30 mcL; en caballos, el volumen puede expandirse hasta 230 mcL. El volumen de medicación administrado también puede afectar a la absorción y eliminación de fármacos oculares tópicos. El volumen promedio del cuentagotas comercial es de 25-50 mcL.
Inmediatamente después de la aplicación, hay un parpadeo reflejo y lagrimeo. El parpadeo fuerza mecánicamente el fármaco a través del sistema nasolagrimal. Esto da lugar a que hasta el 80 % del fármaco drene por el conducto nasolagrimal y no pueda entrar en el ojo. El fármaco se puede absorber entonces por vía sistémica a través de la mucosa nasofaríngea altamente vascularizada. Los fármacos absorbidos por esta vía se transportan primero al corazón y a los pulmones y evitan el hígado. Esto evita el metabolismo hepático de primer paso que se produce por lo general cuando los fármacos se absorben desde el tracto gastrointestinal. Esto puede aumentar el potencial de efectos adversos con algunos fármacos.
Los betabloqueantes aplicados tópicamente en el tratamiento de glaucoma pueden causar bloqueo cardiaco, taquicardia auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, broncoespasmo, disnea y disminución de la tolerancia al ejercicio. Estos fármacos se deberían utilizar con cuidado en animales viejos o en los afectados por enfermedades cardiacas o respiratorias. Se puede inducir un síndrome de Cushing en perros de pequeño o mediano tamaño por la administración crónica de esteroides potentes de uso tópico. La adición de más de una gota aumenta la posibilidad de administrar un mayor volumen sistémico, con un mayor riesgo de efectos adversos, sin aumentar la eficacia del fármaco.
El lagrimeo reflejo causado por el escozor durante la instilación puede producir una mayor tasa de pérdida debido al efecto de dilución de las lágrimas. El recambio lagrimal normal es ~16 % por minuto. La aplicación de una gota aumenta el desgarro al 30 %. Esto hará que la mayor parte del fármaco se elimine del saco conjuntival en 5 minutos. Se recomienda un intervalo de 5 minutos entre los fármacos tópicos para minimizar el periodo de lavado de la administración del segundo fármaco. Las soluciones y suspensiones deben aplicarse antes que los geles y las pomadas. Las formulaciones más viscosas tienen un mayor tiempo de contacto y limitarán la absorción de formulaciones acuosas previamente aplicadas.
La evaporación, la unión y el metabolismo provocan la pérdida del fármaco. Tienden a limitar la cantidad de fármaco que entra en el ojo a solo una pequeña fracción de la dosis instilada (1-10 %). Después de la aplicación tópica, el tiempo para que las concentraciones del fármaco alcancen su punto máximo en el humor acuoso es un rango relativamente estrecho de 20-60 minutos. Este tiempo puede verse afectado por el fármaco elegido y sus características particulares. La mayoría de los fármacos se eliminan de la cámara anterior principalmente por flujo masivo de humor acuoso. La distribución de fármacos desde el segmento anterior y posterior se ve obstaculizada por la presencia de barreras como el iris, el cuerpo ciliar y el cristalino, así como por el flujo masivo de humor acuoso a través de la pupila. Las barreras hematooculares también limitan la cantidad de fármaco que penetra en las estructuras intraoculares. Estas barreras, sin embargo, son menos eficaces frente a la inflamación, por lo que muchos fármacos tienen un mayor acceso a las estructuras intraoculares cuando el ojo está inflamado.
Vías oculares locales para la administración de fármacos en animales
Las rutas oculares locales incluyen:
subcutáneo
subconjuntival
sub-espiga
intracameral
intravítreo
retrobulbar
Las inyecciones subcutáneas se usan para bloquear los nervios sensoriales y motores. También se han utilizado para depositar formulaciones viscosas como rellenos subcutáneos para ayudar a corregir el entropión. Se pueden utilizar antestésicos locales en bloqueos por irrigación durante la cirugía del párpado, la extracción de la masa o después de la extracción del globo ocular durante la cirugía de enucleación.
El tratamiento subconjuntival o inyección subtenón, aunque no es una verdadera forma de tratamiento sistémico, tiene la posibilidad de incrementar tanto la absorción como el tiempo de contacto del fármaco. Los fármacos se filtran a la córnea desde el orificio de entrada de la inyección y se difunden a través de la esclerótica hacia el globo. Los fármacos con baja solubilidad como los corticoesteroides pueden generar un depósito del fármaco que persiste de días a semanas. Deben usarse cantidades apropiadas de medicación. Las grandes cantidades, especialmente de sales de acción prolongada, pueden provocar una notable reacción inflamatoria. Para las inyecciones sub-Tenon, una dosis de 0,5 mL/por punto suele segura y eficaz en pequeños animales, y de ≤1 mL puede usarse en grandes animales como caballos y vacas. Los implantes supracoroideos de ciclosporina se usan para implantes de liberación lenta en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca canina y la uveítis recurrente equina.
La inyección intracameral se usa para colocar volúmenes muy pequeños (≤0,1 mL) de fármacos en la cámara anterior, como el activador del plasminógeno tisular para degradar la fibrina, los antimicrobianos administrados después de la cirugía o para la uveítis anterior infecciosa y los esteroides después de la cirugía de cataratas. Dado que la cámara vítrea es más grande, se puede utilizar un volumen aumentado (≤0,5 mL).
Las inyecciones intravítreas se usan para colocar esteroides de depósito para la inflamación o desprendimientos de retina no infecciosos, antimicrobianos para la uveítis infecciosa o para la ablación química del epitelio del cuerpo ciliar en el tratamiento del glaucoma crónico. Cuando se realiza una ablación química intravítrea, puede producirse intoxicación por gentamicina en animales pequeños o en aquellos con una función renal comprometida. Se debe tener cuidado al utilizar cualquiera de estas vías para evitar aumentos patológicos de la presión intraocular después de la inyección.
Los terapeutas no usan medicamentos retrobulbares con frecuencia. Se utilizan principalmente para la anestesia local antes de procedimientos quirúrgicos como la cirugía de cataratas en animales pequeños o la enucleación en especies de mamíferos. Se pueden utilizar diferentes técnicas. Los bloqueos en pequeños animales se realizan bajo anestesia general y pueden ser intraconales o extraconales. En el ganado vacuno y en los caballos, bajo sedación profunda o anestesia general, los tejidos retrobulbares se pueden anestesiar con un anestésico local (lidocaína/bupivacaína) para la enucleación empleando un bloqueo de Peterson (15-20 mL) o un bloqueo de 4 puntos de la órbita (5-10 mL/punto). En cualquier especie, siempre que se administre cualquier medicamento en la órbita, se debe tener extremo cuidado para asegurarse de que la medicación no se inyecte inadvertidamente en los vasos sanguíneos, en el nervio óptico o en uno de los forámenes orbitarios. La inyección retrobulbar tiene un riesgo elevado de efectos adversos y no debe usarse, a menos que el clínico sea experimentado y el animal esté adecuadamente sujeto.
Vías sistémicas para la administración de fármacos oculares en animales
Para el tratamiento del segmento posterior, se requiere medicación sistémica y como complemento al tratamiento tópico del segmento anterior. Las barreras hematooculares pueden limitar la absorción de los fármacos menos lipófilos, pero la inflamación, inicialmente, permite que se alcancen mayores concentraciones de fármaco en esa zona. Al comenzar a cicatrizar el ojo, estas barreras se hacen más eficaces y pueden limitar que continúe la penetración del fármaco. Esto se debe tener en consideración cuando se tratan enfermedades del segmento posterior, por ejemplo, la blastomicosis, en pequeños animales, con fármacos hidrófilos como el itraconazol.
