Fármacos que actúan sobre la sangre o los órganos hematopoyéticos

La anemia puede tratarse con fármacos que aporten las sustancias necesarias para producir eritrocitos, además de la síntesis de hemoglobina, y estimulando la formación de eritrocitos en la médula ósea.

La vitamina B es esencial para la síntesis de ADN. Su deficiencia inhibe la maduración y división nuclear. La interrupción de la maduración de los eritrocitos en la médula ósea da lugar a anemia megaloblástica o perniciosa. La vitamina B₁₂, un compuesto similar a la porfirina que consiste en una estructura anular que contiene un cobalto localizado centralmente, se obtiene a partir de la dieta y de la síntesis microbiana en el tracto GI. Sin embargo, salvo en los rumiantes, la producción microbiana tiene lugar en el intestino grueso, donde la vitamina B₁₂ no se puede absorber fácilmente. La deficiencia en la dieta de vitamina B₁₂ es rara; se suele deber a la mala absorción desde el tracto GI.

La absorción de vitamina B₁₂ es compleja y depende del ácido gástrico, de la pepsina y del factor intrínseco secretado por las células parietales gástricas o las células del conducto pancreático. El factor intrínseco se une a la vitamina B₁₂ y la protege de la digestión. De este modo, la vitamina B₁₂ se une a receptores muy específicos en el borde en cepillo del íleon, donde penetra en los enterocitos por pinocitosis. La interferencia con su absorción en el íleon dará lugar a una pérdida continua, aunque se necesitan muchos meses de absorción alterada para que aparezca el déficit. La vitamina B₁₂ se une a la transcobalamina en el plasma. Se almacena en grandes cantidades en el hígado y se va liberando lentamente según las necesidades. Se excreta en la bilis pero sufre un ciclo enterohepático.

La vitamina B₁₂ (perros: 100-200 mcg/día, PO o SC, gatos: 50-100 mcg/día, PO o SC) está disponible en forma de preparados de cianocobalamina de uso oral y parenteral. No existe toxicidad importante asociada al tratamiento. Las indicaciones del tratamiento se limitan a las situaciones de mala absorción de vitamina B₁₂, como la ileoctomía, la gastrectomía o los síndromes de malabsorción por deficiencia (p. ej., insuficiencia pancreática exocrina). La administración crónica de bloqueantes de los receptores H₂ (cimetidina, ranitidina, famotidina) también puede dar lugar a deficiencia de vitamina B₁₂, ya que se necesita un medio ácido para que se absorba.

El ácido fólico se necesita para la síntesis de ADN y ARN. La anemia asociada al déficit de ácido fólico se clasifica como megaloblástica. Las fuentes de ácido fólico en la dieta se encuentran en la levadura, hígado, riñón y verduras, aunque también puede ser sintetizado por los microorganismos. El ácido fólico se almacena en el hígado, pero no tanto como la vitamina B₁₂. El ácido fólico es destruido diariamente por procesos catabólicos, y sus concentraciones séricas descienden rápidamente cuando se dan dietas deficitarias. La absorción del ácido fólico no es tan sensible como la de la vitamina B₁₂, aunque la presencia de alteraciones en el yeyuno puede ocasionar un déficit de folatos.

El ácido fólico (perros: 5 mg/día, PO; gatos: 2,5 mg/día, PO) está disponible tanto en formulaciones orales como parenterales. La toxicidad significativa no está asociada con el tratamiento. Entre las indicaciones de tratamiento están el aporte insuficiente debido a la administración de determinados fármacos (p. ej., metotrexato, sulfamidas potenciadas, algunos anticonvulsivos [p. ej., la primidona y la fenitoína]), hepatopatía, mala absorción u otras enfermedades debilitantes crónicas.

El hierro es necesario para la síntesis de hemoglobina. Está disponible en la dieta ya sea en forma hemo, que supone un pequeño porcentaje del total pero que se absorbe fácilmente, o en forma no hemo. La absorción de la forma no hemo se ve alterada en gran manera por la dieta. El hierro se absorbe en el yeyuno proximal, donde se combina inmediatamente con la transferrina globulínica del enterocito. Así se transporta en el plasma, pero la unión es lábil y el hierro puede transferirse fácilmente a los tejidos. El hierro entra en las células a través de receptores específicos que interaccionan con la transferrina. En la célula, el hierro se combina con la proteína apoferritina para formar ferritina, que es la forma soluble de almacenamiento del hierro. Se almacenan también pequeñas cantidades como hemosiderina insoluble; la proporción de esta forma de almacenamiento aumenta cuando la cantidad de hierro total en el organismo es muy superior al que la apoferritina puede aceptar. No existe otro mecanismo para la excreción de hierro salvo el tracto GI. La eliminación GI se produce por exfoliación de enterocitos que contienen hierro, por eliminación biliar y por eliminación del hierro de la dieta que no se ha absorbido.

Las indicaciones para la terapia con hierro se limitan al tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro (p. ej., pérdidas sanguíneas, embarazo). El hierro está disponible en preparaciones para administración oral y parenteral. Las preparaciones orales deben ser sales ferrosas, como sulfato (perros: 100-300 mg/día; gatos: 50-100 mg/día), gluconatos y fumaratos El tratamiento puede mantenerse durante varios meses hasta llenar los depósitos corporales de hierro. La respuesta al tratamiento con hierro puede evaluarse determinando las concentraciones plasmáticas de hemoglobina circulante. Los efectos secundarios son dependientes de la dosis. Las preparaciones parenterales están indicadas en el tratamiento inicial de la deficiencia de hierro o si las orales no se toleran o no son factibles (p. ej., en lechones recién nacidos). Pueden administrarse ferrodextranos a los lechones recién nacidos en una sola inyección IM (100 mg) a los 2-4 días de edad. Puede aparecer intoxicación, que se manifiesta como palidez cutánea, diarrea sanguinolenta y shock ( ver Toxicosis por hierro en cerdos neonatos). Cuando se compara la eficacia de las preparaciones parenterales, los complejos de dextrano y los dextranos hidrogenados resultan más eficaces que las dextrinas. La síntesis de hemoglobina requiere piridoxina y los oligoelementos cobre y cobalto (necesarios para la síntesis de B₁₂ por la microbiota ruminal). Las preparaciones de efecto inmediato contienen una combinación de compuestos hematínicos; la eficacia de estos productos es cuestionable. Como ocurre con cualquier preparación hematínica, la administración de estos compuestos será ineficaz si el estado nutricional del animal es deficiente.

La epoetina alfa corresponde a la forma sintética de la glucoproteína eritropoyetina humana (ERP). La epoetina alfa se utiliza en el tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en perros y gatos. La dosis inicial es de 100 U/kg, SC, 3 veces/semana durante 4 meses, monitorizando el hematocrito, seguida de una dosis de mantenimiento de 75-100 U/kg, SC, 2-3 veces/semana. Los efectos adversos más importantes en perros y gatos son el desarrollo de anticuerpos para la ERP, la resistencia al tratamiento y el empeoramiento de la anemia. Entre otros efectos adversos potenciales están el déficit de hierro, la hipertensión, la fiebre, la celulitis local, las artralgias, las úlceras mucocutáneas, la policitemia y las alteraciones del SNC (convulsiones).

Los esteroides anabolizantes son compuestos de estructura relacionada con la testosterona, con un efecto similar de estimulación de la síntesis proteica, pero con escasos efectos androgénicos, como la masculinización. Como parte de su actividad anabólica, estos compuestos aumentan el volumen de eritrocitos circulantes y posiblemente el de granulocitos. Entre las indicaciones clínicas para el uso de esteroides anabolizantes están las anemias crónicas no regeneradoras. La respuesta al tratamiento es variable, y el tiempo hasta la mejoría clínica es prolongado, con frecuencia ≥3 meses. Entre los mecanismos de acción propuestos están el aumento de la síntesis de ERP a través del factor estimulante de ERP, la diferenciación de las células madre a células sensibles al factor estimulante de ERP (p. ej., hemocitoblastos) y el estímulo indirecto de células eritroides madre. El efecto de los esteroides anabolizantes requiere concentraciones adecuadas de ERP y de suficientes células en la médula ósea. Por consiguiente, la eficacia de los esteroides anabolizantes en el tratamiento de la anemia puede ser limitada, dependiendo de la causa.

Los esteroides anabolizantes pueden dividirse en dos categorías según la presencia o ausencia de un grupo alquilo en el carbono 17. Están disponibles como preparaciones para administración oral y parenteral, como productos de base oleosa destinados a liberación lenta. La absorción y distribución de los esteroides anabolizantes depende del tipo de preparación y de la especie animal. La mayoría se eliminan tras el metabolismo hepático. Los productos alquilados se absorben mejor cuando se administran PO y estimulan la médula ósea de forma más eficaz. Entre los esteroides anabolizantes alquilados está la oximetolona (perros y gatos: 1-5 mg/kg, PO, cada 18-24 h) Los esteroides anabolizantes no alquilados incluyen el decanoato de nandrolona (perros: 1-1,5 mg/kg/semana, IM; gatos: 1 mg/kg/semana, IM; caballos: 1 mg/kg, IM, una vez cada 4 semanas). El undecilenato de boldenona está aprobado para caballos, en dosis de 1,1 mg/kg, IM, cada 3 semanas. Los efectos adversos de los esteroides anabolizantes incluyen retención de sodio y agua, virilización y hepatotoxicidad. Los productos alquilados son más hepatotóxicos que los no alquilados, particularmente en gatos. La lesión hepática colestática aparece precozmente y puede ser importante, aunque suele ser reversible.

Se dispone de concentrados hemostáticos liofilizados de uno o más factores de coagulación como hemostáticos tópicos o locales. La mayoría actúan proporcionando un factor artificial o una matriz estructural que facilita el control del sangrado capilar. Es necesario que el mecanismo hemostático funcione correctamente. Estos productos absorbibles están indicados para tratar la exudación capilar de vasos superficiales pequeños. Los factores concentrados son la tromboplastina, la trombina (disponible en polvo, solución o esponja), el colágeno y el fibrinógeno. Las matrices artificiales incluyen una esponja de gelatina absorbible y celulosa oxidada.

Los astringentes actúan de forma local precipitando proteínas. Estos compuestos no penetran en los tejidos, por lo que están restringidos a las células superficiales. Pueden lesionar los tejidos adyacentes. Entre ellos están el sulfato férrico, el nitrato de plata y el ácido tánico.

La epinefrina y la norepinefrina son hemostáticos en virtud de sus efectos vasoconstrictores. Pueden incluirse en los medicamentos tópicos para reducir el flujo sanguíneo a los tejidos, o aplicarse intranasalmente en tapones para reducir la epistaxis.

Entre loshemostáticos sistémicos están la sangre fresca o componentes sanguíneos administrados a animales con déficits de factores de coagulación. Entre ellos están el plasma fresco, el plasma fresco congelado, los crioprecipitados y el plasma rico en plaquetas.

La vitamina K solamente es hemostática cuando existe deficiencia de vitamina K. Es necesaria para la síntesis hepática de los factores de coagulación II, VII, IX y X. Su indicación principal es el tratamiento de la intoxicación por raticidas, el envenenamiento por tréboles dulces enmohecidos (dicumarol) y la intoxicación por sulfaquinoxalina.

La vitamina K₁ (fitonadiona) es una forma vegetal de la vitamina K más eficaz y rápida en la recuperación de los factores de coagulación que otros análogos, como la vitamina K₃ (menadiona). Las vías preferibles de administración de la fitonadiona son la SC y PO, aunque puede administrarse mediante infusión IV lenta (se han descrito reacciones anafilácticas) o en inyección IM. Tras la administración IM, puede aparecer sangrado en el lugar de inyección. La pauta de administración seleccionada depende de la naturaleza de los efectos tóxicos anticoagulantes. La vitamina K₁ debe administrarse mientras el anticoagulante esté presente en el organismo en concentraciones tóxicas; la duración varía dependiendo del tipo de rodenticida. Los derivados cumarínicos de segunda generación o indanedionas son potentes y tienen semividas prolongadas. Puede ser necesario administrar vitamina K₁ durante varias semanas tras la ingestión de estos raticidas de larga duración. El estado de coagulación debe vigilarse durante el tratamiento. El intervalo entre la administración de fitonadiona y la síntesis de nuevos factores de coagulación es de 6-12 h.

La desmopresina es un análogo sintético de la vasopresina y se usa para tratar la diabetes insípida. En los animales con la enfermedad de von Willebrand, la desmopresina eleva de forma transitoria el factor de von Willebrand y acorta el tiempo de hemorragia. Se puede utilizar en los perros con la enfermedad de von Willebrand (0,4 mcg/kg, SC; 1 mcg/kg, IV, diluido en 20 mL de suero salino y administrado durante 10 min), para permitir procedimientos quirúrgicos o controlar la hemorragia capilar.

Los anticoagulantes interfieren directa o indirectamente en la cascada de coagulación.

La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados (aniónicos), llamada así debido a su descubrimiento inicial en concentraciones elevadas en el hígado. Se obtiene a partir de mucosa intestinal porcina y pulmón bovino. Actúa indirectamente facilitando el efecto de anticoagulantes endógenos, concretamente la antitrombina III y el cofactor II heparínico. Estas moléculas forman complejos estables con los factores de coagulación (y los inactivan), sobre todo la trombina. La heparina se libera en su forma activa después de inactivar el factor de coagulación, y puede así reaccionar con otras moléculas. El efecto es mayor con concentraciones bajas de heparina. La heparina también tiene efectos antitrombóticos debido a su unión a las paredes celulares del endotelio, lo que dificulta la agregación y adhesión plaquetarias.

Las indicaciones clínicas para el tratamiento con heparina son la prevención o tratamiento de embolias venosas o pulmonares, así como las embolizaciones asociadas a fibrilación auricular. Se emplea también como anticoagulante de uso diagnóstico y en las transfusiones sanguíneas. La heparina se usa conjuntamente con sangre y/o plasma para el tratamiento de la CID y otras situaciones de coagulación excesiva. La heparina se ha empleado también para combatir la hiperlipidemia.

La heparina se encuentra disponible en forma de sales de sodio o de calcio. La absorción y distribución de la heparina están limitadas por el gran tamaño y polaridad de la molécula. La absorción oral es baja; por lo tanto, es un anticoagulante parenteral. Aunque su actividad anticoagulante es de primer orden, la semivida del fármaco es dependiente de la dosis, es difícil lograr concentraciones en estado estacionario y su farmacocinética varía entre individuos. La heparina es metabolizada por la heparinasa en el hígado y en las células reticuloendoteliales. Los metabolitos producidos por la actividad heparinasa se excretan en la orina. La semivida es prolongada en casos de insuficiencia renal o hepática.

La heparina se administra IV (intermitentemente o en IC) o SC. La inyección SC profunda o dentro del tejido adiposo prolonga la persistencia de concentraciones terapéuticas. Con las inyecciones IM profundas pueden formarse hematomas extensos. Se ha recomendado el tratamiento con dosis altas de heparina (perros: 150-250 U/kg, SC, tres veces al día; gatos: 250-375 U/kg, SC, dos veces al día) para la tromboembolia establecida. Están indicadas dosis menores (perros y gatos: 75 U/kg, SC, tres veces al día; caballos: 25-100 U/kg, SC, tres veces al día) para el tratamiento de la CID. Durante el tratamiento deben vigilarse los tiempos de coagulación sanguíneos (p. ej., el tiempo de tromboplastina parcial activado). Los efectos secundarios y la toxicidad de la heparina se limitan a hemorragia potencial, y, como la heparina es una proteína exógena, también es posible que desencadene reacciones alérgicas. La heparina está contraindicada en los animales que sangran y en la CID a menos que también se reponga la administración de sangre o plasma.

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM, por ejemplo, dalteparina y enoxaparina) son alternativas a la "heparina no fraccionada" y se usan ampliamente en personas como anticoagulantes para diversas afecciones tromboembólicas. Las HBPM se diferencian de la heparina en que los pesos moleculares son aproximadamente una décima parte del de la heparina, la dosis puede ser de una a dos veces al día en las personas, no hay necesidad de monitorizar el tiempo de tromboplastina parcial activado, el riesgo de hemorragia y trombocitopenia es menor y el efecto sobre la trombina es menor que el de la heparina. Las HBPM se dirigen a la actividad antifactorial Xa. Se dispone de datos limitados de eficacia, seguridad y dosificación para pautar su uso en medicina veterinaria. Sin embargo, se sugiere un régimen posológico para la dalteparina en perros y gatos de 100-200 UI/kg, SC, una o dos veces al día, y para la enoxaparina en perros y gatos de 1-2 mg/kg, SC, dos veces al día, mientras se controla el tiempo de protrombina. Las respuestas individuales a las HBPM parecen ser bastante variables en los gatos.

Los antagonistas de la vitamina K(anticoagulantes orales) difieren de la heparina principalmente en la duración de su acción y en la magnitud de su efecto. Su principal importancia radica más en sus efectos tóxicos que en los terapéuticos. Entre las indicaciones terapéuticas están el tratamiento oral a largo plazo y la prevención de la reaparición de trombosis (p. ej., tromboembolismo aórtico o pulmonar y trombosis venosa) en gatos, perros y caballos.

Existen distintos tipos de antagonistas de la vitamina K. Interfieren en la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, bloqueando la reducción del epóxido de la vitamina K tras la síntesis del factor de coagulación, disminuyendo así de forma eficaz la concentración de esta vitamina K. Su actividad anticoagulante (y, por consiguiente, su efecto terapéutico o tóxico) se demora 8-12 h tras su administración o ingestión accidental, debido a la persistencia de los factores sintetizados antes de la administración. La semivida del factor VII es la más corta y es el primero que se agota.

Los antagonistas de la vitamina K se absorben rápida y completamente tras su administración PO. Las concentraciones máximas aparecen en 1 h. La unión a proteínas plasmáticas es casi total y su volumen de distribución se limita al volumen del plasma. Se metabolizan en el hígado a metabolitos primarios y posteriormente se conjugan con glucurónidos. Sufren un ciclo enterohepático. Diferentes factores, como la hipoproteinemia, el tratamiento antibiótico, la enfermedad hepática, los estados hipermetabólicos, la gestación y el síndrome nefrítico, pueden aumentar la actividad de estos compuestos. La probabilidad de interacciones farmacológicas es importante. Debido a que presentan un alto grado de unión a proteínas, pueden desplazarse por otros fármacos que se unen con proteínas (p. ej., el ácido acetilsalicílico y la fenilbutazona), y sus efectos anticoagulantes pueden aumentar hasta llegar a ser tóxicos. También aparecen interacciones farmacológicas con otros antihemostáticos.

La warfarina sódica es el compuesto que se utiliza con más frecuencia. La dosis es 0,1-0,2 mg/kg/día, PO, para perros y gatos y 0,067-0,167 mg/kg/día, PO, para caballos. La toxicidad, manifestada en forma de hemorragia, es el principal problema de los antagonistas de la vitamina K. Por ello, es necesario monitorizar cuidadosamente los tiempos de coagulación (especialmente el tiempo de protrombina), el hemograma completo y los datos clínicos de hemorragia (p. ej., sangre oculta en heces y orina) durante el tratamiento con warfarina.

Los fármacos fibrinolíticos aumentan la actividad de la plasmina (fibrinolisina), que es la sustancia endógena responsable de la disolución de los coágulos. El precursor inactivo de la plasmina es el plasminógeno, que existe en dos formas; soluble en plasma y unido a fibrina (coágulo). La estreptocinasa y la estreptodornasa se sintetizan por los estreptococos y activan ambas formas de plasminógeno. Se emplean localmente en forma de polvo, infusión o irrigación en el tratamiento de determinadas heridas crónicas (p. ej., quemaduras, úlceras, eccemas crónicos, hematomas auriculares, otitis externa, osteomielitis, sinusitis crónica u otras lesiones crónicas) que no han respondido a otros tratamientos. El activador tisular del plasminógeno (tPA) activa preferentemente la forma del plasminógeno unida a la fibrina. A diferencia de la estreptocinasa administrada parenteralmente, el tPA no tiene efectos proteolíticos sistémicos. Se producen lisis selectiva de coágulos sin aumentar la plasmina circulante; de este modo, el tPA tiene menos riesgo de hemorragia que la estreptocinasa parenteral. Aunque el tPA se ha empleado en el tratamiento del tromboembolismo aórtico en el gato (0,25-1 mg/kg/h, IV, siendo la dosificación total de 1-10 mg/kg), el riesgo de muerte por reperfusión (y liberación de metabolitos tóxicos) y el coste de este producto de ingeniería genética pueden limitar su uso.

Los fármacos antitrombóticos afectan a la actividad plaquetaria, por lo general controlada por sustancias (como las prostaglandinas) que se sintetizan en el interior y en el exterior de las plaquetas. La actividad plaquetaria puede modularse por la interacción con estas sustancias. Los AINE inhiben la formación de ciclooxigenasa, enzima responsable de la síntesis de productos prostaglandínicos, a partir del ácido araquidónico, liberado en las células y plaquetas. Se inhibe entonces la formación de todas las prostaglandinas, incluido el tromboxano, un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Además de sus efectos inhibidores sobre la ciclooxigenasa, la aspirina acetila irreversiblemente la tromboxano sintetasa, enzima específica responsable de la síntesis de tromboxano. La aspirina es un potente inhibidor de la actividad plaquetaria; deben generarse nuevas plaquetas antes de que desaparezcan sus efectos sobre la actividad plaquetaria. A dosis altas, la aspirina inhibe la prostaciclina, un producto de las prostaglandinas que contrarresta los efectos trombogénicos del tromboxano. Por lo tanto, este fármaco debe usarse con precaución debido a sus efectos antiplaquetarios. La dosis antiagregante en el perro es de 5-10 mg/kg, PO, cada 24-48 h, y en el gato 80 mg, PO, cada 48-72 h. El clopidogrel es un agente antitrombótico utilizado en pequeños animales en el tratamiento de la anemia hemolítica inmunomediada y en gatos con tromboembolismo aórtico/pulmonar.