Mediadores químicos de la inflamación en animales

Los mediadores bioquímicos liberados durante la inflamación intensifican y diseminan la respuesta inflamatoria ( See table Acciones de los mediadores inflamatorios). Estos mediadores son moléculas solubles difusibles que pueden actuar local y sistémicamente. Los mediadores derivados del plasma incluyen el complemento, péptidos derivados del complemento y cininas. Liberados a través del complemento clásico o por vías alternativas del complemento en cascada, los péptidos derivados del complemento (C3a, C3b y C5a) producen el aumento de la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso, la activación de los leucocitos e inducen la desgranulación de los mastocitos. El C5a es un potente factor quimiotáctico para los neutrófilos y los fagocitos mononucleares. Las cininas también son importantes mediadores inflamatorios. La cinina más importante es la bradicinina, la cual incrementa la vascularización celular y la vasodilatación y, de manera significativa, activa la fosfolipasa A₂ (PLA₂) para la liberación del ácido araquidónico (AA). La bradicinina es también un mediador fundamental implicado en la respuesta al dolor.

Otros mediadores provienen de células de tejido lesionado o de leucocitos que se han agrupado en el lugar de la inflamación. Los mastocitos, las plaquetas y los basófilos producen las aminas vasoactivas serotonina e histamina.

La histamina produce dilatación arteriolar, incrementa la permeabilidad capilar, la contracción del músculo liso no vascular y la quimiotaxis de los eosinófilos y puede estimular los nociceptores responsables de la respuesta al dolor. Su liberación es estimulada por los componentes C3a y C5a del complemento y por las proteínas lisosomáticas, proteínas liberadas por los neutrófilos. La actividad de la histamina está mediada por la activación de uno de los tres receptores específicos de la histamina, designado como H₁, H₂, H₃ o H₄, en las células diana. La mayoría de los efectos vasculares inducidos por la histamina están producidos por los receptores H₁. Los receptores H₂ median algunos efectos vasculares, pero son más importantes en la inducción de la secreción gástrica por la histamina. Menos se sabe sobre el papel de los receptores H₃, que se localizan en el SNC. Los receptores H₄ están localizados en células de origen hematopoyético, y los antagonistas H₄ son fármacos candidatos prometedores para tratar afecciones inflamatorias que afectan a los mastocitos y eosinófilos (afecciones alérgicas).

La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo similar a la histamina, que se encuentra en los mastocitos, las plaquetas, en el tracto gastrointestinal y en el SNC. La serotonina también incrementa la permeabilidad vascular, la dilatación capilar y produce la contracción del músculo liso no vascular. En algunas especies, incluidos los roedores y los rumiantes domésticos, la serotonina puede ser la amina vasoactiva predominante.

Las citocinas, incluyendo las interleucinas 1-10, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y el interferón gamma (INF-gamma) son producidos fundamentalmente por macrófagos y linfocitos, pero también pueden ser sintetizados por otros tipos celulares. Su papel en la inflamación es complejo. Estos polipéptidos modulan la actividad y la función de otras células para la coordinación y el control de la respuesta inflamatoria. Dos de los tipos más importantes de citocinas, la interleucina 1 (IL-1) y el TNF-alfa, movilizan y activan los leucocitos, potenciando la proliferación de los linfocitos B y T y la citotoxicidad de las células natural killer (NK), y están implicados en la respuesta biológica a las endotoxinas. La IL-1, la IL-6 y el TNF-alfa median la respuesta de la fase aguda y la pirexia que puede acompañar a una infección y pueden inducir signos clínicos sistémicos como el sueño y la anorexia. En la respuesta de la fase aguda, las interleucinas estimulan al hígado para la síntesis de proteínas de la fase aguda como componentes del complemento, factores de coagulación, inhibidores de la proteasa y proteínas ligadoras de metales. El aumento de las concentraciones de Ca²⁺ intracelular en los leucocitos y citocinas es importante en la inducción de PLA₂. Los factores de estimulación de colonias (GM-CSF, G-CSF y M-CSF) son citocinas que promueven la expansión de los neutrófilos, los eosinófilos y las colonias de macrófagos de la médula ósea. En la inflamación crónica, las citocinas IL-1, IL-6 y el TNF-alfa contribuyen a la activación de los fibroblastos y de los osteoblastos y a la liberación de enzimas como la colagenasa y la estromelisina que producen reabsorción de cartílago y hueso. Las pruebas experimentales sugieren que las citocinas estimulan las células sinoviales y los condrocitos para liberar mediadores que inducen dolor.

Los autacoides son derivados lipídicos que desempeñan una función importante en la respuesta inflamatoria y son uno de los mayores focos de investigación de los nuevos fármacos antiinflamatorios. Estos compuestos incluyen eicosanoides como las prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos, tromboxano A y fosfolípidos modificados como el factor activador de plaquetas (PAF). Los eicosanoides se sintetizan a partir de ácidos grasos volátiles polinsaturados de 20 carbonos por muchas células, como los leucocitos activados, los mastocitos y las plaquetas, por consiguiente están ampliamente distribuidos. Las hormonas y otros mediadores de la inflamación (el TNF-alfa, la bradicinina) estimulan la producción de eicosanodes, directamente produciendo la activación de la PLA₂ o indirectamente aumentando las concentraciones del Ca²⁺ intracelular, que a su vez activan la enzima. Una lesión de la membrana celular también puede causar el incremento del Ca²⁺ intracelular. La PLA₂ activada hidroliza directamente el AA, que se metaboliza rápidamente a través de una de dos vías enzimáticas: la vía de la ciclooxigenasa (COX) que conduce a la formación de prostaglandina y tromboxanos, o la vía de la 5-lipoxigenasa (5-LOX) que produce los leucotrienos.

La COX cataliza la oxigenación de aminoácidos para formar el endoperóxido cíclico PGG₂, el cual se convierte en PGH₂ con el que se encuentra estrechamente relacionado. Ambos, el PGG₂ y el PGH₂ son inestables y se convierten rápidamente en varias prostaglandinas, tromboxano A₂ (TXA₂) y prostaciclina (PGI₁). En la capa vascular de la mayoría de animales, las PGE₁, PGE₂ y PGI₁ son potentes dilatadores arteriolares y aumentan los efectos de otros mediadores incrementando la permeabilidad de las vénulas. Otras prostaglandinas, como la PGF2alfa y el tromboxano, producen la contracción y la vasoconstricción del músculo liso. Las prostaglandinas sintetizan nociceptores para los mediadores del dolor como la bradicinina y la histamina y en altas concentraciones pueden estimular directamente las terminaciones nerviosas sensoriales. El TXA₂ es un potente agregador de plaquetas implicado en la formación de trombos.

La 5-LOX, que se encuentra predominantemente en las plaquetas, los leucocitos y los pulmones, cataliza la formación de hidroxiperoxidos inestables a partir de AA. Estos hidroxiperóxidos posteriormente se convierten en péptidos, los leucotrienos. El leucotrieno B₄ (LTB₄) y el 5-hidroxieicosatetraenoato (5-HETO) son quimioatractivos fuertes que estimulan el movimiento de los leucocitos polimorfonucleados. El LTB₄ también estimula la producción de citocinas en neutrófilos, monocitos y eosinófilos, y aumenta la expresión de los receptores C3b. Otros leucotrienos facilitan la liberación de histamina y de otros autacoides de los mastocitos y estimulan la constricción bronquial y la secreción de las mucosas. En algunas especies, los leucotrienos C₄ y D₄ son más potentes que la histamina en la contracción del músculo liso bronquial.

El PAF también deriva de la membrana celular fosfolipídica por la acción de PLA₂. El PAF, sintetizado por mastocitos, plaquetas, neutrófilos, y eosinófilos, induce la agregación plaquetaria y estimula la liberación por las plaquetas de aminas vasoactivas y la síntesis de tromboxanos. El PAF también incrementa la permeabilidad vascular y produce la agregación y desgranulación de los neutrófilos.

La función en la inflamación de los radicales libres de óxido nítrico gaseoso (NO) está bien definida. El NO es un importante mensajero de señales celulares en una amplia variedad de procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Pequeñas cantidades de NO desempeñan un papel en el mantenimiento del tono vascular, en la vasodilatación y en la antiagregación de plaquetas. Como respuesta a algunas citocinas (TNF-alfa, IL-1) y a otros mediadores inflamatorios, se estimula la producción de grandes cantidades, relativas, de NO. En grandes cantidades, el NO es un potente vasodilatador, facilita la citotoxicidad inducida de los macrófagos y puede contribuir a la destrucción articular en algunos tipos de artritis.