Analgésicos utilizados en animales

Los opioides siguen siendo la piedra angular del tratamiento eficaz del dolor en la medicina veterinaria. Los opioides son un grupo diverso de compuestos naturales y fármacos sintéticos usados principalmente por su actividad analgésica. Pese a algunos efectos adversos bien conocidos y otras desventajas, los opioides son los analgésicos más eficaces disponibles para el tratamiento sistémico de dolor agudo en muchas especies.

Los receptores opioides forman parte de una gran superfamilia de receptores de membrana acoplados a proteínas G. Cada receptor opioide tiene una distribución única en el cerebro, la médula espinal y la periferia. Los opioides se combinan reversiblemente con estos receptores y alteran la transmisión y la percepción de dolor. Además de la analgesia, los opioides pueden inducir otros efectos en el SNC que incluyen sedación, euforia, disforia y excitación.

Los efectos clínicos de los opioides varían entre los agonistas de los receptores opioides mu (p. ej., morfina, hidromorfona, fentanilo), los agonistas parciales mu (es decir, la buprenorfina) y agonistas-antagonistas (p. ej., el butorfanol). Las diferencias entre las especies y los individuos en la respuesta a los opioides son notables, por lo que es necesario seleccionar minuciosamente el opioide y ajustar la dosis para las distintas especies. El efecto clínico de un opioide depende de otros factores del paciente como la presencia o ausencia de dolor, el estado de salud del animal, fármacos concomitantes administrados (p. ej., tranquilizantes) y la sensibilidad individual a los opioides.

La reciente información sobre el sistema opioide endógeno periférico (SOEP) ha supuesto una oportunidad única para utilizar el potente efecto analgésico de los opioides mientras se minimizan los efectos adversos sistémicos. El SOEP incluye receptores opioides periféricos (ROP) y opioides periféricos derivados de leucocitos (OPDL): endomorfinas, endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Para activar el SEOP, el tejido debe tener un número suficiente de leucocitos capaces de secretar OPDL y ROP funcional en cantidad suficiente.(1)

La inflamación debida al daño tisular da lugar a la acumulación de leucocitos secretores de OPDL en el lugar de la lesión. La inflamación también aumenta el número y la eficacia de los ROP. Estos receptores, inactivos en condiciones normales y que se expresan en las neuronas sensoriales primarias, se sintetizan en el ganglio de la raíz dorsal y se transportan distalmente a las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas debido a la lesión tisular y la inflamación. Los ensayos experimentales y los estudios clínicos muestran que los opioides periféricos son eficaces, especialmente en presencia de inflamación. Por ejemplo, puede instilarse morfina sin aditivos en las articulaciones caninas y equinas después de la artroscopia o artrotomía para proporcionar analgesia a través de los receptores locales.

Los AINE son útiles como complemento en el tratamiento del dolor posquirúrgico en distintas especies, porque bloquean la síntesis de prostaglandinas mediada por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX). La disminución de la inflamación después de una cirugía o un traumatismo puede mejorar considerablemente la analgesia. La inflamación es un componente clave tanto en la sensibilización periférica como en la central que conduce al wind-up. El control precoz y agresivo del wind-up es fundamental en la prevención de los síndromes de dolor crónico.

Los AINE parecen presentar sinergia cuando se combinan con opioides y pueden demostrar un efecto ahorrador de opioides. Entre las ventajas notables de los AINE se incluye la disponibilidad, una duración de acción relativamente larga, un bajo coste y una relativa facilidad de administración. La falta de alteración del SNC (sedación o disforia) hace que los AINE sean ideales para tratar el dolor agudo y crónico en animales. Una cuidadosa selección del paciente es fundamental.

Aunque se han aprobado varios AINE para su uso en perros y caballos, solo el meloxicam y el robenacoxib están aprobados por la FDA para su uso en gatos en EE. UU. El meloxicam está aprobado para una sola dosis y el robenacoxib para un máximo de 3 días. Como ocurre con todos los agentes analgésicos, es necesario prestar especial atención a los periodos de supresión del fármaco cuando se utilizan AINE en animales de producción.

Los corticoesteroides también reducen la inflamación y proporcionan analgesia. Según el producto, se pueden administrar PO, IV, IM, SC o por vía intraarticular. Los corticoesteroides son menos utilizados en el periodo posoperatorio debido a su potencial para disminuir la respuesta inmunitaria y a otros efectos adversos bien conocidos (p. ej., polifagia, polidipsia, poliuria) después de una dosificación repetida. Sin embargo, se usan ocasionalmente en síndromes de dolor crónico, incluyendo PO para la enfermedad degenerativa del disco en perros y por vía intraarticular para la osteoartritis que no responde. Los corticoesteroides y los AINE no deben administrarse simultáneamente.

Para la farmacología de los AINE y los corticoesteroides, ver Inflamación.

Los beneficios de los agonistas alfa-2 incluyen sedación, analgesia y reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) para los anestésicos inhalatorios. La administración puede ser parenteral, oral, epidural, intratecal e intraarticular, debido a las acciones espinales y supraespinales. El tratamiento combinado con agonistas alfa₂ y opioides induce una analgesia profunda y una sedación que es aditiva o sinérgica en comparación con los efectos de cualquiera de los fármacos solos tanto en grandes animales como en pequeños. El mecanismo de acción es a través de receptores acoplados a proteínas G.

Los receptores alfa 2_A y alfa 2_C median la analgesia. Los agonistas alfa₂ se usan como una parte de la analgesia multimodal en el periodo preoperatorio en muchas especies. Los receptores alfa₂ tienen un importante papel en la modulación del dolor por el SNC. Los agonistas alfa₂ pueden usarse para inducir la analgesia cuando se administran como premedicación anestésica (analgesia preventiva), en infusión continua intraoperatoria y para complementar la analgesia posoperatoria. En general, las dosis utilizadas de agonistas alfa₂ durante el posoperatorio son considerablemente más bajas que las que se requerirían en el preoperatorio.

Incluso a dosis relativamente bajas, estos agentes provocan reducciones intensas del gasto cardiaco y pueden causar una arritmia significativa en todas las especies. Los rumiantes, en particular, necesitan dosis más bajas, y se ha descrito hipoxemia arterial y edema pulmonar en ovejas. Está justificada la selección cuidadosa y con calma.

Los antagonistas alfa-2 (p. ej., atipamezol) pueden revertir los efectos centrales y periféricos de los agonistas alfa₂ para acelerar la recuperación y minimizar la depresión cardiopulmonar. Una vez revertidos, sin embargo, estos fármacos no proporcionan analgesia.

Se sabe desde hace tiempo que la ketamina proporciona una excelente analgesia somática pero bastante mala analgesia visceral. El interés por la ketamina ha aumentado debido a su papel en la prevención de la sensibilización de las vías centrales nociceptivas. El antagonismo no competitivo e inespecífico de la ketamina de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) proporciona sus efectos analgésicos. Los receptores se activan por dos neurotransmisores excitadores (glutamato y glicina) durante la nocicepción sostenida en el asta dorsal de la médula espinal. La inhibición de los receptores NMDA previene o disminuye la sensibilización central y la despolarización acumulativa (wind-up) en animales de laboratorio y en humanos.

La ketamina también interactúa con los receptores opiáceos mu, muscarínicos, monoaminérgicos y del ácido gamma-aminobutírico (GABA). La ketamina puede incorporarse a un protocolo anestésico como bolo o en infusión continua para prevenir el desarrollo de estados de dolor crónico o exagerados.

El tramadol, un análogo sintético de la codeína, es un agonista débil de los receptores opioides mu. Además de la actividad opioide, inhibe la recaptación neuronal de norepinefrina y 5-hidroxitriptamina (serotonina) y puede facilitar la liberación de serotonina. Debido a sus efectos inhibidores sobre la captación de serotonina, el tramadol no debe usarse en animales que puedan haber recibido inhibidores de la monoaminooxidasa como la selegilina, en animales tratados con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o en animales con un historial reciente de actividad convulsiva.

En las personas, el principal metabolito activo (O-desmetiltramadol, M1) es más activo en los receptores mu que el fármaco original. Los gatos producen cantidades significativas de M1, mientras que los perros producen cantidades mínimas. La biodisponibilidad oral es del 93 % en gatos, pero solo del 65 % en perros. Los perros depuran y eliminan el tramadol más rápidamente que los gatos, por lo que el intervalo de dosis debe ajustarse en gatos. Los efectos adversos incluyen disminución de los umbrales de convulsión, náuseas/vómitos y, en algunos animales, alteración del comportamiento.

Existen pocos estudios clínicos que examinen el uso de tramadol en animales. Sin embargo, se ha demostrado que reduce la concentración alveolar mínima de sevoflurano en gatos y se ha descrito que tiene un efecto analgésico tras la ovariohisterectomía similar al de la morfina en las perras. El tramadol puede usarse solo para tratar el dolor leve y de forma complementaria en un plan multimodal para tratar el dolor de moderado a intenso.

La gabapentina originalmente se desarrolló y autorizó como agente anticonvulsivo humano y está aprobada por la FDA desde 1993. Los informes sobre sus efectos antihiperalgésicos en modelos experimentales de dolor en roedores y los informes de casos que involucran a pacientes humanos que sufren dolor neuropático sugieren una evidencia creciente para su uso en el dolor neuropático. La gabapentina se une a las proteínas alfa₂ delta del canal de calcio, modula la actividad de los neurotransmisores y bloquea el desarrollo de la hiperalgesia y la sensibilización central.

La dosis de gabapentina varía ampliamente y el fármaco puede administrarse hasta que haga efecto. Algunos animales pueden necesitar una administración continua durante semanas o meses antes de que se calme el dolor. La dosis debe reducirse para evitar el dolor de rebote. Los efectos adversos suelen ser leves y autolimitantes (somnolencia, fatiga y aumento de peso con la administración crónica).

La amantadina, un agente antiviral desarrollado para inhibir la replicación del virus de la influenza tipo A en humanos, es eficaz en el tratamiento de los efectos extrapiramidales inducidos por fármacos y en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (aumenta la concentración de dopamina en el SNC). La amantadina no es un analgésico eficaz cuando se usa sola. Ejerce sus efectos analgésicos mediante el antagonismo de los receptores NMDA al estabilizar estos canales en el estado cerrado en lugar de bloquear el canal como lo hace la ketamina.

La amantadina parece ser más eficaz en el tratamiento del dolor neuropático crónico con signos clínicos de hiperalgesia y alodinia. La amantadina puede ser beneficiosa para los animales que sufren tolerancia a los opioides. Un estudio de 2008 demostró una mejor actividad en perros con osteoartritis refractaria a los AINE cuando se añadió amantadina al meloxicam.(1)

El paracetamol no está aprobado para su uso en animales; sin embargo, se ha utilizado eficazmente para el tratamiento del dolor irruptivo en perros a una dosis de 10-15 mg/kg, cada 12 h, durante 5 días consecutivos. El mecanismo de acción exacto no está claro, aunque la evidencia reciente sugiere la activación indirecta del receptor cannabinoide CB (1). La denominada COX-3, variante de empalme de la COX-1, se ha sugerido como un mecanismo adicional para el paracetamol en perros.

El paracetamol no se considera un AINE clásico en parte debido a su baja acción antiinflamatoria; como tal, el riesgo de trombocitopenia, hemorragia y efectos adversos gastrointestinales es mínimo. La hepatopatía es preocupante y se recomienda una evaluación bioquímica sanguínea de rutina. El paracetamol no debe utilizarse en gatos debido a la inadecuada hidroxilación dependiente del citocromo P₄₅₀ (glucuronidación) y la consiguiente metahemoglobinemia mortal.

El maropitant se administra para prevenir y tratar los vómitos en gatos y perros. Es un agonista del receptor de neurocinina (NK-1) que bloquea los receptores en el área del cerebro que controla la emesis, la zona activadora de los quimiorreceptores (CTZ) y las aferentes vagales. El maropitant bloquea la unión de la sustancia P a los receptores NK-1, que están localizados tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, ejerciendo un efecto analgésico. El medicamento proporciona analgesia visceral para afecciones como pancreatitis, colangitis y trastornos gastrointestinales dolorosos.

Los anticuerpos monoclonales para el control del dolor son anticuerpos monovalentes que se unen específicamente a las dianas, incluidas las citocinas, los receptores u otras células (Liu 2014). El frunevetmab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G felinizado que se une al bloqueo de los efectos de los NGF. En 2022, la FDA registró el frunevetmab para su uso en gatos como inyección SC mensual para aliviar el dolor de la osteoartritis. En un ensayo de campo previo a la aprobación, los propietarios observaron una mejora en la movilidad de los gatos tratados. Los efectos adversos incluyen vómitos, diarrea y alopecia.(2,3,4)