La hemostasia eficaz depende de un número adecuado de plaquetas funcionales, así como de una concentración y una actividad adecuadas de las proteínas plasmáticas y de la superficie celular (factores de coagulación).
Tradicionalmente, la cascada de la coagulación se ha basado en términos de las vías diferenciadas extrínseca e intrínseca que conducen a una vía común (consúltese la figura Cascada de la coagulación y la tabla Componentes de las reacciones de la coagulación sanguínea):
En la vía intrínseca, el factor XIIa (FXIIa) y el FXIa interactúan para activar los FIX a FIXa. El FIXa después se combina con el FVIIIa para formar un complejo (tenasa intrínseco) que activa el FX a FXa.
En la vía extrínseca, el factor VIIa y el factor tisular activan directamente el FX. El complejo TF-FVIIa (tenasa extrínseco) también puede activar el FIX de la vía intrínseca (la denominada "vía alternativa").
En la vía común, el FXa se asocia con su cofactor FVa para activar el FII (protrombina) a FIIa (trombina). La trombina escinde el FI (fibrinógeno) a fibrina soluble (FIa), que después es reticulada a fibrina insoluble por el FXIIIa.
Componentes de las reacciones de la coagulación sanguínea
Componente | Descripción |
|---|---|
Factor tisular (FT) | El FT es un receptor de glucoproteína transmembrana que se encuentra en tejidos extravasculares, incluidas las cápsulas de los órganos y la adventicia de las paredes de los vasos sanguíneos. Se expresa constitutivamente en los fibroblastos y, en la activación celular, en las células del músculo liso vascular, los monocitos y los neutrófilos. Las células portadoras del FT y las superficies plaquetarias actúan como las principales superficies celulares para el ensamblaje de los complejos procoagulantes. Está expuesto al flujo sanguíneo durante una lesión o inflamación, se une al FVIIa e inicia la vía de coagulación extrínseca. |
Fibrinógeno (FI) | El fibrinógeno se escinde de forma proteolítica para formar fibrina, produciendo un coágulo duro. |
Protrombina (FII) | La protrombina se escinde de forma proteolítica para formar trombina. La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno en fibrina; activa el FV, FVIII, FXI y FXIII solubles; y se une a la trombomodulina para activar la PC. |
FV | El FV se sintetiza principalmente en el hígado y es activado a FVa por el FXa y la trombina. El FXa se asocia con su cofactor FVa para formar complejos de protrombinasa que activan el FII (protrombina) a FIIa (trombina). |
FVII | La unión del factor VII al FT da como resultado la activación del factor VIIa. El factor VIIa unido al FT en la superficie celular activa el factor IX a factor IXa y el factor X a factor Xa. |
FVIII | El FVIII y el factor de von Willebrand (FvW) circulan en el plasma como un complejo bimolecular no covalente. Tras la activación por la trombina, el FVIIIa se disocia del complejo FVIII-FvW para interactuar con el FIXa. |
FIX | El FIXa en las plaquetas y las células portadoras de FT se unen al FVIIIa, formando el complejo FIXa-FVIIIa (tenasa intrínseco). El complejo FIXa-FVIIIa activa el FX. |
FX | El FX se activa a FXa, la enzima del complejo protrombinasa que escinde la protrombina en trombina. |
FXI | El FXIIa y el FX interactúan para activar el FIX. |
FXII | Una vez unida al FT, la proenzima FVII se activa a la enzima FVIIa. El complejo TF-FVIIa (tenasa extrínseco) activa el FX, desencadenando la vía de coagulación intrínseca (in vitro). |
FXIII | Cuando se activa por la trombina, el FXIIIa reticula los monómeros de fibrina adyacentes para fortalecer y estabilizar los coágulos de fibrina. |
Proteína C (PC) | La PC es una serina proteasa que es la precursora de la proteasa conocida como proteína C activada (PCa). |
Proteína S (PS) | La PS es una serina proteasa que es un cofactor no enzimático que potencia la actividad de la PCa. |
Trombomodulina (TM) | La TM es un receptor de la superficie celular para la trombina, que se expresa principalmente en el endotelio no dañado. El efecto antitrombótico de la TM implica la eliminación de la trombina que se ha escapado de los puntos de lesión vascular. |
Sin embargo, la conceptualización simplificada de las vías de coagulación extrínseca e intrínseca ya no se considera una plataforma suficiente para discutir los mecanismos homeostáticos para lograr y mantener el equilibrio hemostático.
Por cortesía de la Dra. Sharon Center.
El proceso de coagulación puede considerarse en términos de mecanismos hemostáticos primarios y secundarios seguidos de modificaciones fibrinolíticas y anticoagulantes.
La hemostasia primaria implica una lesión endotelial vascular inicial que expone el colágeno subendotelial y libera el factor de von Willebrand (FvW) del endotelio, formando una plataforma similar a una cuerda como una "pista de aterrizaje" para las plaquetas circulantes. Las plaquetas también se unen a otras proteínas de la matriz extracelular en los lugares de la lesión. Tras la exposición al colágeno subendotelial, las plaquetas experimentan una activación y agregación transformacionales.
Junto con el vasoespasmo microvascular en el lugar de la lesión, estas respuestas controlan rápidamente la hemorragia. La idoneidad de esta respuesta puede evaluarse macroscópicamente con un tiempo de sangrado de la mucosa bucal realizado de manera consistente.
Sin embargo, los mecanismos hemostáticos primarios proporcionan solo una solución temporal para el control de la hemorragia. El tapón de plaquetas debe estar reforzado con una malla elástica de fibrina estabilizada que solo se consigue mediante hemostasia secundaria.
La hemostasia secundaria comienza con un proceso de iniciación que pone en marcha la cascada de activación del factor de coagulación que finalmente generará trombina. Aunque se describe en pasos definidos (consúltese Cascada de la coagulación), se trata de un proceso complejo de interacciones dinámicas superpuestas en un continuo caótico.
El paso inicial es la exposición de células portadoras de factor tisular (FT) a un lugar de lesión.
El FT es un receptor proteico transmembrana y cofactor del FVII, expresado por células extravasculares. Al estar altamente expresadas en los pericitos que envuelven las arteriolas y vénulas y por las células adventicias que rodean los grandes vasos, las células asociadas al FT proporcionan la denominada envoltura hemostática.
Una vez unida al FT, la proenzima FVII se activa rápidamente a la enzima FVIIa, que a su vez cataliza la activación de FX y FIX. A partir de entonces, el FXa localizado en la célula portadora de FT interactúa con su cofactor FVa, generando una pequeña cantidad de trombina.
La unión perivascular de FVII/FVIIa a las células portadoras de FT se produce incluso en ausencia de lesión vascular (las proteínas coagulativas se extravasan hacia el espacio extravascular y finalmente se difunden a la linfa). El FIX, el FX y la trombina se producen en las células portadoras de FT en todo momento, lo que permite su uso rápido.
Los factores activados suelen estar separados de otras proteínas coagulantes por la pared vascular. Las grandes dimensiones de las plaquetas y del FVIII unido al FvW, sin embargo, restringen su entrada al compartimento extravascular hasta la lesión vascular.
Las plaquetas activadas liberan una forma plaquetaria parcialmente activada de FV que se combina rápidamente con el FXa en las células portadoras de FT formando complejos de protrombinasa. La interacción de la pequeña cantidad de trombina en las células portadoras de FT con el complejo FVIII-FvW inicia la cascada de activación del factor que desarrollará la trombina que laminará el tapón plaquetario hemostático original.
La etapa de iniciación va seguida por una etapa de amplificación, que implica la activación máxima de las plaquetas y la activación de cofactores de coagulación adicionales en la superficie plaquetaria. Esta reacción de cebado alimenta ráfagas adicionales de formación de trombina en la superficie de las plaquetas (es decir, activando el FV, el FVIII y el FXI). El FIXa en las plaquetas y las células portadoras de FT se une con el FVIIIa formando los complejos FIXa-FVIIIa (tenasa intrínseco).
Finalmente, una fase de propagación genera el estallido de formación de trombina necesaria para una hemostasia eficaz. Una vez que se ensambla el complejo plaquetario tenasa, el FX plasmático se activa a FXa en la superficie plaquetaria, donde se asocia con FVa, formando complejos de protrombinasa. Esta interacción inicia un estallido final de generación de trombina.
La prueba de TP evalúa la adecuación de los procoagulantes implicados en la fase de inicio de la coagulación secundaria. La prueba de TTPa evalúa la idoneidad de los procoagulantes implicados en la generación de trombina mediada por las plaquetas durante la fase de propagación.
Inhibidores de la coagulación en animales
Los inhibidores de la coagulación antitrombina (AT) y el inhibidor de la ruta del factor tisular (IRFT) son fundamentales para limitar y localizar la actividad del FXa y la generación de trombina en el lugar de la lesión. El FXa en la superficie celular está relativamente protegido de la inhibición por la AT y el IRFT, mientras que el FXa en solución se inactiva rápidamente.
Tanto el IRFT como la AT están localizados en las superficies de las células endoteliales, donde impiden la difusión inapropiada de factores activados o la formación inapropiada de factores distantes al sitio inicial de la lesión. La AT se une a los sulfatos de heparina en las células endoteliales; su deficiencia presenta un riesgo notable de trombosis.
La antitrombina es un inhibidor de la serina proteasa que inactiva fisiológicamente la trombina (FIIa) y el FXa y, en menor grado, el FIXa, el FXIa y el FXIIa; el activador tisular del plasminógeno (AtP); la urocinasa; la tripsina; la plasmina; y la calicreína (consúltese la figura Principales interacciones moduladoras de los inhibidores de la coagulación y la fibrinólisis con la cascada de la coagulación).
Por cortesía de la Dra. Sharon Center.
La actividad anticoagulante de la AT se acelera espectacularmente por el cambio conformacional inducido por la unión de la heparina que aumenta la exposición de su centro de unión molecularmente reactivo. Este cambio conformacional convierte a la AT de un lento a un rápido inactivador de los factores de la coagulación en unas 1 000 veces.
Los heparán sulfatos endógenos unidos al endotelio vascular activan fisiológicamente la AT y localizan su actividad inhibitoria en el endotelio vascular intraluminal. Dado que el efecto terapéutico de la heparina implica esta interacción molecular, la resistencia a la heparina puede darse en algunos pacientes con estado de hipercoagulabilidad y trombos venosos asociados a una baja actividad de AT.
Además de su efecto anticoagulante esencial, la AT también disminuye la adhesión de las plaquetas al fibrinógeno, ejerce un efecto antiinflamatorio sobre el endotelio (disminución de la liberación de IL-6, IL-8) y aumenta la liberación vascular de prostaciclina, que interviene en la relajación vascular y la vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria.
La baja actividad de la AT aumenta particularmente el riesgo de tromboembolia venosa.
La proteína C (PC) y la proteína S (PS) son serina proteasas dependientes de la vitamina K. La PC es la precursora de la proteasa conocida como proteína C activada (PCa). La PS es un cofactor no enzimático que potencia la actividad de la PCa. La PC ejerce su efecto antitrombótico cuando se une a un receptor específico de la proteína C endotelial (EPCR); esta unión potencia su activación y localiza su efecto en las superficies endoteliales (consúltese la figura Principales interacciones moduladoras de los inhibidores de la coagulación y la fibrinólisis con la cascada de la coagulación).
La trombomodulina (TM) es un receptor de superficie celular para la trombina, que se expresa principalmente en el endotelio no dañado. El efecto antitrombótico de la TM implica la eliminación de la trombina que se ha escapado de los puntos de lesión vascular.
La formación de un complejo trombina-TM activa la PC localizada en las superficies de las plaquetas por el EPCR. En este caso, la PCa se une a su cofactor PS, inactivando el FVa en el endotelio e inhabilitando así la producción de trombina. El complejo PCa-PS impide la generación de trombina lejos del lugar de la lesión vascular, pero no interfiere con el proceso de formación del coágulo. La PS tiene un efecto antitrombótico adicional al aumentar la inhibición de FXa por el IRFT y al interactuar directamente con el FVa, inhibiendo la actividad del complejo protrombinasa injustificada.
La PCa también muestra potentes propiedades citoprotectoras y antiinflamatorias y funciona indirectamente como inhibidor del activador del plasminógeno 1 (IAP-1) y reductor de la liberación del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI). La deficiencia de PC o de PS puede provocar tendencias trombóticas.
Fibrinólisis en animales
El sistema fibrinolítico es un punto de control para el control de la formación de coágulos inapropiados o no restringidos. Primero, degrada los coágulos formados dentro de la vasculatura intacta, protegiendo frente a la trombosis intravascular. En segundo lugar, disipa gradualmente el coágulo hemostático durante la cicatrización de la herida y la reparación del tejido.
Al igual que las proteínas anticoagulantes, el sistema fibrinolítico se localiza en una superficie apropiada y no se moviliza ni expresa a nivel sistémico. La localización está restringida por la unión de los restos fibrinolíticos a receptores celulares específicos y a la fibrina.
La mayoría de las proteínas fibrinolíticas son sintetizadas por el hígado (consúltese la figura Principales interacciones moduladoras de los inhibidores de la coagulación y la fibrinólisis con la cascada de la coagulación).
La principal enzima fibrinolítica es la plasmina, formada a partir de un plasminógeno cimógeno circulante por activadores del plasminógeno (activador tisular del plasminógeno [AtP] o activador urinario del plasminógeno [AuP o urocinasa]). Mientras que el plasminógeno se sintetiza en el hígado, el AtP es sintetizado por las células endoteliales en respuesta a isquemia o hipoxia y trombina.
También hay un inhibidor que modula el AtP, sintetizado por los hepatocitos, las células endoteliales, los adipocitos y otros tipos celulares. Esto se denomina inhibidor del activador del plasminógeno 1 (IAP-1). Una mayor elaboración de IAP-1 aumenta el riesgo de formación de trombos, mientras que la insuficiencia de IAP-1 aumenta el riesgo de hemorragia crítica.
Tanto la generación como la actividad de la plasmina están restringidas a la superficie del polímero de fibrina, donde el AtP unido a la fibrina activa el plasminógeno. Por tanto, la formación y el depósito de fibrina están relacionados con su propia degradación.
La fibrinólisis también es inhibida por la alfa2-antiplasmina (alfa2-AP) y el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI), proteasas también sintetizadas en el hígado. La alfa2-AP es el principal inhibidor plasmático de la plasmina en la circulación y también puede inactivar la tripsina, la elastasa y la PC. La alfa2-AP circula tanto en forma libre como unida al plasminógeno.
El TAFI circula como una proenzima y se convierte en un potente atenuador del sistema fibrinolítico tras la activación por la trombina, la plasmina o el complejo trombina-trombomodulina. Funcionalmente, el TAFI regula a la baja la fibrinólisis eliminando los residuos de lisina C-terminal de la fibrina parcialmente degradada, evitando así la regulación positiva de la unión y activación del plasminógeno. El TAFI se considera un vínculo homeostático importante entre la formación de trombina y la fibrinólisis, permitiendo una fina sincronización entre estos dos brazos de la hemostasia.
Los productos de degradación del coágulo incluyen el dímero D y los PDF (fibrinógeno y productos de degradación de la fibrina, que son fragmentos circulantes de fibrinógeno y fibrina soluble).