Estructura y función química general del sistema endocrino de los animales

Algunos ejemplos de hormonas proteicas/polipeptídicas son la hormona adrenocorticotropa (ACTH) procedente de la hipófisis, la insulina del páncreas y la hormona paratiroidea (PTH). Estas hormonas varían en tamaño desde los tres aminoácidos (como la hormona que libera tirotropina) hasta las proteínas considerablemente más grandes con estructuras de subunidades (p. ej., la hormona luteinizante). Se producen en sus tejidos endocrinos de origen por transcripción/traslación del gen codificador de la hormona y se sintetizan inicialmente como productos de mayor tamaño (prepro- o preformas) que experimentan un proceso de autentificación de la hormona en el interior de la célula antes de su secreción. En el gen codificador de la estructura de la proteína se encuentran las secuencias de los aminoácidos (péptido señal) que comunican a la célula cuántas de estas moléculas están destinadas para la ruta secretoria regulada. Durante el procesamiento pueden producirse otras modificaciones postraslacionales, como el plegado, la glicosilación, la formación de enlace de disulfido y el ensamblaje de subunidades. A continuación, la hormona plegada y procesada se almacena en gránulos secretores o en vesículas, como parte de la preparación para la liberación por el proceso exocitótico.

La liberación de hormonas se desencadena por señales únicas de esa hormona; por ejemplo, la secreción de PTH es estimulada por un descenso en la concentración de calcio iónico o libre, presente en el líquido extracelular que irriga las principales células paratiroideas; la insulina se secreta en respuesta al aumento de las concentraciones de glucosa que bañan las células beta pancreáticas.

En la mayoría de los casos, las células que producen hormonas proteicas/polipeptídicas almacenan cantidades significativas de estas sustancias de forma intracelular; por lo tanto, pueden responder rápidamente cuando se necesitan mayores cantidades en la circulación. En general, las hormonas de proteínas/polipéptidos poseen una semivida relativamente corta en sangre (minutos) y no se trasladan en proteínas portadoras ligadas a la sangre (existen algunas excepciones, como el factor de crecimiento seudoinsulínico 1, que es una proteína muy ligada a la sangre).

Las hormonas proteicas/polipeptídicas actúan sobre sus células diana uniéndose a receptores localizados en la superficie celular. Estos receptores son proteínas y glucoproteínas incrustadas en la membrana celular que se extienden a través de la membrana, al menos una vez, y permiten así que el receptor sea expuesto a ambos ambientes, tanto al extracelular como al intracelular.

Hay varias clases o tipos de receptores de hormonas en la superficie celular que traducen el mensaje hormonal hacia el interior de la célula por distintos medios. Algunos son la proteína G (guanosina) del tipo acoplado, con siete dominios que atraviesan la transmembrana. Después de la unión hormonal, estos receptores activan una proteína G que se localiza también en la membrana. Una o varias de las subunidades de la proteína G afectan (activan o inhiben) a otras moléculas de baja secuencia (conocidas como efectoras), como las enzimas (p. ej., adenilato ciclasa o fosfolipasa C) o los canales de iones. La activación puede causar la producción de un segundo mensajero, como el AMP cíclico, que luego puede unirse a la proteína cinasa A, lo que provoca su activación y, posteriormente, la fosforilación de otras proteínas. Así pues, la transducción de la señal se produce en cascada y, a menudo, amplificando las series de acontecimientos desencadenados cuando una hormona se une a su receptor.

Los efectos iniciales de la célula diana que siguen a la unión de una hormona proteica/polipeptídica se producen muy rápidamente (de segundos a minutos). Los efectos finales en las células diana son múltiples e incluyen eventos como el desencadenamiento de la secreción, el incremento de la absorción de una molécula o la activación de la mitosis. Otros receptores, como el de la insulina, no solo se unen a la hormona, sino que también actúan como enzimas, con la capacidad de fosforilar residuos de tirosina. Las tirosinas fosforiladas sirven a su vez como sitios de acoplamiento para las proteínas de señalización.

Los receptores de superficie celular son dinámicos; su número y/o su actividad cambian en condiciones fisiológicas. En algunos casos, como la exposición a cantidades excesivas de hormona, puede producirse una inhibición del receptor. La inhibición y un descenso en la receptividad del tejido diana pueden deberse a la internalización de los receptores con posterioridad a la unión al ligando o a una desensibilización por la cual el receptor es químicamente modificado y se vuelve menos activo. En sentido contrario, una falta de exposición hormonal conduce a un aumento en el número de receptores sobre las células diana (regulación por incremento). Las enfermedades se han vinculado con mutaciones en los receptores hormonales, que pueden dar como resultado la inactivación o una activación constitutiva o no hormonal de la ruta. En algunos casos, la sustitución de un único aminoácido es la responsable.

Las hormonas esteroideas son derivados del colesterol e incluyen productos de la corteza adrenal, de los ovarios y de los testículos, así como de la molécula relacionada, la vitamina D. A diferencia de las hormonas proteicas/polipeptídicas, las hormonas esteroideas maduras no se almacenan en grandes cantidades. Cuando es necesario se sintetizan rápidamente a partir del colesterol mediante una serie de reacciones enzimáticas. La mayoría del colesterol necesario para una rápida síntesis de las hormonas esteroideas se almacena intracelularmente en el tejido de origen. Como respuesta a las señales adecuadas, el precursor se traslada a las organelas (las mitocondrias y el retículo endoplásmatico liso), donde una serie de enzimas (p. ej., las isomerasas, las deshidrogenasas) rápidamente transforman la molécula en la hormona esteroidea apropiada. La identificación del producto esteroide final es, de este modo, dictada por el conjunto de enzimas expresado en ese tejido.

Las hormonas esteroideas son hidrofóbicas y se introducen a través de las membranas celulares con facilidad. En sangre, se unen en una gran proporción a proteínas portadoras. La albúmina se une a muchos esteroides de forma bastante flexible; además, existen globulinas con uniones específicas para muchas hormonas esteroideas. Muchas de la hormonas esteroideas en circulación están unidas a proteínas portadoras, y una pequeña fracción circula libremente o sin unión. Esta última fracción esta ideada para posibilitar la entrada de la célula diana, esto es, la porción biológicamente activa. Existe un rápido equilibrio entre la unión de la proteína y el esteroide libre en el líquido extracelular. Entre las posibles funciones de las proteínas transportadoras de hormonas esteroideas se encuentra la de ayudar en la liberación tisular de esteroides al proporcionar una distribución uniforme a todas las células dentro de un tejido diana, la amortiguación contra grandes fluctuaciones en la hormona libre y la prolongación de la semivida de los esteroides en la sangre. En relación con las hormonas proteicas/polipeptídicas, los esteroides suelen tener una mayor semivida, a menudo en un rango de varios minutos a horas.

Las hormonas esteroideas actúan sobre las células diana a través de los receptores localizados en el interior de la célula. Estos receptores se encuentran por lo general en el núcleo, aunque algunos parecen residir, cuando están desocupados, en el citoplasma. Hay varias clases de receptores esteroideos: aquellos destinados a los glucocorticoides, a los mineralocorticoides, a las progestinas, etc. Los receptores esteroides engloban una familia de proteínas relacionadas que también muestran semejanza con los receptores para las hormonas tiroideas y para la vitamina D. El receptor tiene regiones o dominios que realizan tareas específicas: una para la identificación y unión del esteroide, otra para unirse a una región específica en el ADN cromosómico y una tercera que ayuda a regular el complejo transcripcional.

Las hormonas esteroideas penetran en sus objetivos mediante su difusión a través de la membrana celular y posteriormente mediante su unión al receptor, lo que causa un cambio estructural en el nuevo complejo. Esto, a su vez, conduce a la liberación de proteínas asociadas (p. ej., proteínas de golpe de calor) y al movimiento hacia el núcleo (si fuera necesario), seguidas por la unión del complejo a las regiones del ADN localizadas cerca de los genes regulados por esteroides específicos. El resultado es un cambio en la tasa de transcripción de los genes específicos, ya sea incrementando o disminuyendo su expresión. Así pues, las hormonas esteroideas funcionan, en primer lugar, afectando a las tasas de la producción del ARN mensajero específico y de las proteínas en sus dianas.

La acción esteroidea es relativamente lenta al comienzo (horas), pero puede ser más prolongada debido a la duración de la producción y a la semivida del ARN mensajero y de las proteínas inducidas en las células diana. Está cada vez más claro que algunos esteroides también actúan a través de mecanismos no genómicos. Por ejemplo, se cree que muchos de los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides se deben a que el complejo glucocorticoide-receptor se une a factores de transcripción proinflamatorios en el interior de las células e inhibe su acción. Además, los efectos rápidos de los esteroides probablemente estén mediados, al menos en parte, por su unión a receptores no clásicos localizados en las membranas celulares diana.

Los esteroides en la sangre se eliminan por el metabolismo en el hígado. Las formas reducidas se producen y seguidamente se conjugan con el ácido y el sulfato glucorónico. Estos metabolitos son libremente solubles en la sangre y se eliminan del organismo mediante la excreción renal y a través del tracto digestivo. Pequeñas cantidades de hormonas esteroideas libres también se excretan directamente a través los riñones.

Esta clase de hormonas se obtienen a partir de la modificación química de los aminoácidos, principalmente la tirosina. Incluyen las hormonas tiroideas y las catecolaminas (la epinefrina y la norepinefrina). La tiroxina (T₄) y la triyodotironina (T₃) se almacenan en la tiroides como parte de la tiroglobulina; la secreción de estas hormonas afecta al consumo por la célula tiroidal y a la rotura de esta gran molécula liberando T₄ y T₃. El yodo desempeña un papel central y esencial en la síntesis de la hormona tiroidea.

Las hormonas tiroides actúan sobre los objetivos de forma muy similar a los esteroides; son relativamente insolubles en agua, son transportadas por proteínas portadoras de la sangre y actúan sobre sus dianas a través de receptores intracelulares. Las hormonas tiroideas se transportan a las células diana a través de transportadores de membrana celular, como el transportador de monocarboxilato 8 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos. Las catecolaminas se producen por hidroxilación, por descarboxilación y por metilación de la tirosina y son secretadas dentro de la sangre desde la médula adrenal. Poseen una muy corta semivida (<5 min), no se unen a proteínas y actúan sobre sus dianas a través de los receptores de superficie celular (receptores alfa- y beta-adrenérgicos).