Hipercalcemia en perros y gatos

El linfoma es el tumor más frecuente asociado con la hipercalcemia en perros y gatos. La patogenia de la hipercalcemia en el linfoma puede implicar dos mecanismos generales: uno es la elaboración local de un factor osteolítico que induce la resorción ósea y la movilización de calcio cuando las células tumorales se infiltran en la médula ósea; el otro, probablemente más importante, es la hipercalcemia humoral, en la cual las células neoplásicas producen un factor humoral que actúa a distancia del tumor. Como prueba de la secreción de una sustancia humoral por parte de las células tumorales, se ha descrito en perros con linfoma una resorción ósea incrementada, fosfaturia y una excreción urinaria de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Las concentraciones séricas de PTH y de 1,25-dihidroxivitamina D por lo general son bajas en estos perros, pero se ha detectado PTHrP en perros con linfoma ( ver Anomalías de laboratorio características asociadas a causas comunes de hipercalcemia).

De los perros con linfoma, el 10-40 % presentan una hipercalcemia concomitante, y un gran número de estos casos también la forma mediastínica de linfoma. Aunque suele existir una linfadenopatía detectable, la hipercalcemia puede ser la primera anomalía notable. Para el diagnóstico, puede ser necesario realizar una exploración física exhaustiva, junto con radiografías torácicas y abdominales, una ecografía abdominal, aspirados múltiples o biopsias de los nódulos linfáticos y aspirados múltiples de la médula ósea. El tratamiento con glucocorticoides (p. ej., prednisona) reduce las concentraciones séricas de calcio; sin embargo, los esteroides son linfolíticos y dificultan la identificación del linfoma.

Aunque las tasas de remisión en los perros con linfoma e hipercalcemia no difieren estadísticamente de aquellos que no presentan hipercalcemia, el tiempo de supervivencia es considerablemente menor, lo cual indica que los linfomas hipercalcémicos tienen un peor pronóstico. ( ver Linfoma canino y ver Virus de la leucemia felina.)

Este tumor suele producirse en perros de ambos sexos, en los que se desarrolla hipercalcemia en ~90 % de los casos. Lo más probable es que los agentes humorales sean los responsables de la hipercalcemia, ya que se ha identificado una proteína similar a la PTH en el tejido tumoral de los perros. Este tumor suele ser maligno y en el momento del diagnóstico ya ha metastatizado en los nódulos linfáticos regionales. La resección quirúrgica se asocia con la reducción del calcio sérico. El fracaso en la extirpación de la totalidad del tumor o la recidiva del tumor suele provocar la recidiva de la hipercalcemia. A pesar de la escisión quirúrgica, la radiación y varios protocolos de quimioterapia, el tumor por lo general recidiva en unos pocos meses y el pronóstico es malo.

En los perros y en los gatos, esta enfermedad está relacionada con la hipercalcemia en el 10-15 % de los casos. La patogenia de la hipercalcemia probablemente es multifactorial. Se sabe que las células del mieloma producen el factor activador de los osteoclastos en las personas, lo que puede explicar en parte la hipercalcemia. La presencia de lisis ósea extensiva también contribuye al incremento del calcio sérico. Aunque suele producirse un incremento de la concentración de proteína sérica en el mieloma múltiple, el incremento de la unión de la proteína al calcio rara vez justifica la hipercalcemia. El tratamiento del mieloma múltiple con quimioterapia se ha relacionado con un periodo de supervivencia a largo plazo, pero la presencia de hipercalcemia asociada, proteinuria de cadena ligera y lesiones óseas extensas se asocia con un menor periodo de supervivencia.

Los signos más comunes son la polidipsia, la poliuria, la anorexia, el letargo y la depresión, pero muchos animales con grados medios de hipercalcemia son asintomáticos. Se han descrito con menos frecuencia el estreñimiento, la debilidad, los temblores, los espasmos musculares, los vómitos, la marcha rígida y la hinchazón de la cara.

Los hallazgos más consistentes son la hipercalcemia, el fósforo normal o reducido y la baja densidad específica de la orina. Por lo general, la azoemia se desarrolla como consecuencia de una hipercalcemia de moderada a grave. En los animales hipercalcémicos que todavía presentan una función renal normal (concentraciones normales de creatinina sérica y nitrógeno ureico), la determinación de la PTH sérica ayuda al diagnóstico. En los animales hipercalcémicos con una función renal normal, las concentraciones de PTH sérica entre normales o aumentadas son compatibles con el hiperparatiroidismo primario, mientras que las concentraciones de PTH reducidas son compatibles con la hipercalcemia maligna. La ecografía de las glándulas paratiroides es una técnica diagnóstica útil, pero requiere una unidad de ecografía con un transductor de alta frecuencia en el rango de 7,5 a 10 MHz para lograr la resolución necesaria. Las glándulas paratiroides normales no siempre se visualizan en la exploración ecográfica, pero las glándulas paratiroides agrandadas aparecen como estructuras redondeadas hipoecoicas o anecoicas asociadas con la glándula tiroides. El hallazgo de una glándula paratiroides solitaria en un animal hipercalcémico apoya el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario, mientras que el hallazgo de glándulas paratiroides agrandadas múltiples es compatible con el hiperparatiroidismo secundario. La ecografía no puede distinguir un adenoma paratiroideo de un adenocarcinoma. La exploración quirúrgica de la región cervical es un diagnóstico alternativo si no se ha podido determinar ninguna otra causa de hipercalcemia.

El planteamiento terapéutico más rentable y conveniente es la exploración quirúrgica del cuello y la extirpación del tejido paratiroideo anormal. Se ha utilizado la técnica percutánea guiada por ecografía (etanol) o la ablación por calor de la paratiroides y puede ser una alternativa viable a la cirugía en algunos casos. Antes de la intervención quirúrgica o la ablación pueden resultar beneficiosos los intentos de reducir la concentración del calcio sérico con fluidoterapia IV (salina) y con furosemidas ( ver Tratamiento de la hipercalcemia). No existe tratamiento médico para el hiperparatiroidismo primario, aunque el tratamiento para la hipercalcemia se puede realizar si se rechaza la cirugía.

La intoxicación por vitamina D se produce por los efectos del excesivo consumo del metabolito bioactivo de la vitamina D. La toxicidad causada por el ergocalciferol (vítamina D₂) o el colecalciferol (vitamina D₃) puede producirse por la excesiva suplementación dietética (más común en perros jóvenes en crecimiento) para el tratamiento del hipoparatiroidismo primario. Ambas formas de vitamina D presentan una lenta aparición de su acción y una duración prolongada que dificultan una correcta dosificación. El tratamiento está dirigido a la interrupción de la suplementación o a la disminución de la dosis de vitamina D. La toxicidad causada por el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), la forma más activa de la vitamina D, se produce más frecuentemente después del tratamiento del hipoparatiroidismo primario. El calcitriol es también un principio activo de algunos rodenticidas, pero estos productos no están ampliamente disponibles en muchos lugares en EE. UU.

En los perros, una reciente causa de intoxicación por vitamina D es la ingestión del análogo del calcitriol, el calcipotrieno (también denominado tacalcitol), que es una preparación tópica usada para el tratamiento de la psoriasis en personas. La intoxicación por calcipotrieno puede causar en los perros una grave calcificación metastásica en el tracto GI, el riñón y otros tejidos; la enfermedad a menudo provoca la muerte.

Ciertas plantas del hogar (p. ej., Cestrum diurnum [dama de día], Solanum malacoxylon y Trisetum flavescens) pueden contener una sustancia similar a la vitamina D que a su vez puede provocar hipercalcemia cuando se ingiere.

La hipercalcemia relacionada con la enfermedad granulomatosa se origina por una alteración del metabolismo de la vitamina D endógena. Los macrófagos activados en respuesta a una inflamación granulomatosa pueden desarrollar la capacidad de convertir precursores de vitamina D a la forma activa de la vitamina D (es decir, calcitriol) de una manera no regulada. Una alteración similar del metabolismo de la vitamina D en personas puede explicar la hipercalcemia en el linfoma no Hodgkin, el linfoma de Hodgkin y la granulomatosis linfomatoide.

En animales de compañía, la hipercalcemia asociada a la enfermedad granulomatosa se ha descrito en la histoplasmosis diseminada, la blastomicosis, la coccidioidomicosis, la tuberculosis y la esquistosomiasis. Se espera que los animales con hipercalcemia relacionada con la enfermedad granulomatosa presenten altas concentraciones séricas de calcio ionizado y bajos valores de PTH. Las concentraciones séricas de calcio vuelven a su valor normal con el tratamiento (es decir, con fármacos antifúngicos y la extirpación quirúrgica).

Dado que la fracción de calcio ionizado es la forma biológicamente activa y el componente que regula la producción de PTH, la medición de la concentración de calcio ionizado es el primer paso en la evaluación de las anomalías del calcio. Si el calcio ionizado es normal, incluso si el calcio total está aumentado, no se justifica ningún otro diagnóstico. Si el calcio ionizado está aumentado, se deben considerar las determinaciones de PTH y PTHrP si no hay causas obvias de hipercalcemia.

En muchos casos de hipercalcemia o hipocalcemia, las concentraciones de calcio total y calcio ionizado están altamente correlacionadas ( ver Anomalías de laboratorio características asociadas a causas comunes de hipercalcemia). Sin embargo, en algunos casos, la concentración de calcio total no refleja el estado del calcio ionizado. En los perros con insuficiencia renal, el calcio total es alto, pero el calcio ionizado es normal o sorprendentemente bajo. En esta situación, el aumento de calcio total parece reflejar un aumento de las cantidades de calcio complejado con aniones, un efecto que no se identificaría en las concentraciones de calcio ajustadas por la albúmina.

El calcio ionizado se mide en suero o plasma heparinizado mediante un instrumento que utiliza un electrodo específico de calcio. El calcio ionizado en suero puede ser falsamente alto cuando se recoge en tubos separadores de suero. Hay una medición simultánea del pH, que afecta a la unión del calcio a la proteína de manera inversa. Un aumento del pH se acompaña de una disminución del calcio ionizado. Las muestras de suero recogidas y manipuladas en condiciones anaerobias proporcionan los mejores resultados con los ensayos de calcio ionizado. Las muestras recogidas en tubos con EDTA no son adecuadas, porque el EDTA se une al calcio ionizado disponible.

La prueba de PTH es el siguiente paso en la evaluación de las anomalías del calcio, una vez que la hipercalcemia se ha confirmado por la medición de la concentración de calcio ionizado. La evaluación de la PTH puede revelar si las glándulas paratiroides responden adecuadamente al cambio en la concentración de calcio o si la causa del trastorno es una producción inapropiada de PTH. Si el metabolismo del calcio es normal, pequeños incrementos de calcio ionizado inhiben la secreción de PTH y pequeñas disminuciones de calcio ionizado aceleran la liberación de PTH.

Las determinaciones de PTH en suero o plasma son muy útiles en la evaluación de perros y gatos hipercalcémicos. Los animales con hiperparatiroidismo primario deben tener concentraciones de PTH entre normales y altas, mientras que aquellos con la mayoría de las otras formas de hipercalcemia tienen concentraciones bajas de PTH ( ver Anomalías de laboratorio características asociadas a causas comunes de hipercalcemia).

La hipercalcemia asociada con la neoplasia no paratiroidea a menudo está causada por la producción de un factor humoral, la PTHrP, que tiene una bioactividad similar a la de la PTH. Desde su descubrimiento en la década de 1980, se ha encontrado que la PTHrP está asociada con una variedad de tumores que causan hipercalcemia de malignidad en las personas.

El análisis de la PTHrP se puede utilizar para confirmar la hipercalcemia de malignidad ( ver Anomalías de laboratorio características asociadas a causas comunes de hipercalcemia). Existe una prevalencia relativamente alta de resultados positivos en perros con adenocarcinoma de la glándula apocrina del saco anal, linfoma u otros tumores diversos. Sin embargo, la hipercalcemia humoral de malignidad siempre sigue siendo un diagnóstico diferencial en un perro hipercalcémico con una PTH baja y una PTHrP normal o negativa. En los gatos, los niveles elevados de PTHrP también son compatibles con la hipercalcemia humoral de malignidad, especialmente en gatos con carcinoma.

Dado que los metabolitos de la vitamina D son químicamente idénticos en todas las especies, los radioinmunoensayos desarrollados para su uso en personas son satisfactorios para la medición en animales. La concentración de calcidiol (25-hidroxivitamina D) es un buen indicador de la ingestión de vitamina D y puede usarse para diagnosticar la hipervitaminosis D.

Los metabolitos de la vitamina D resultantes de la ingestión del colecalciferol presente en los raticidas pueden medirse con el ensayo para el calcidiol. La intoxicación por ingestión de colecalciferol o ergocalciferol se detectaría por un incremento de calcidiol que puede persistir durante semanas después de la exposición. El ensayo para el calcidiol también puede usarse para confirmar la intoxicación por ingestión de raticidas que contienen vitamina D₃ como ingrediente activo.

El calcipotrieno, el análogo de la vitamina D que se encuentra en las cremas contra la psoriasis, no se mide con el ensayo para el calcidiol, pero se detectaría en el ensayo para el calcitriol. Desafortunadamente, el ensayo para el calcitriol no está ampliamente disponible para uso clínico.

Véase Anomalías de laboratorio características asociadas a causas comunes de hipercalcemia para un resumen de los valores previstos de PTH, calcio ionizado y PTHrP en los diversos trastornos que causan hipercalcemia. Por lo general, el nivel de PTH es normal o alto con hiperparatiroidismo primario, secundario o terciario. El nivel de PTH es bajo con otras causas de hipercalcemia (p. ej., hipervitaminosis D, malignidad asociada, insuficiencia renal, hipoadrenocorticismo).

El volumen de expansión con solución salina al 0,9 % (90-125 mL/kg, IV, cada 24 h) disminuye la hemoconcentración e incrementa la pérdida renal de calcio mediante la mejora de la tasa de filtración glomerular y la excreción del sodio, lo que produce una menor reabsorción de calcio.

Los diuréticos que actúan sobre el asa, como la furosemida (2-4 mg/kg, dos-tres veces al día), incrementan la excreción renal de calcio; sin embargo, se pueden necesitar dosis más altas. Si existe deshidratación, en primer lugar debe instaurarse una fluidoterapia, ya que la contracción de volumen y la hemoconcentración pueden empeorar la hipercalcemia. Los diuréticos tiazídicos están contraindicados en la hipercalcemia, puesto que disminuyen la excreción renal del calcio y empeoran la hipercalcemia.

Los glucocorticoides como la prednisona o prenisolona (1-2 mg/kg, cada 12 h) o la dexametasona (0,1-0,2 mg/kg, cada 24 h) proporcionan un tratamiento de segundo nivel para los casos de hipercalcemia que no responden adecuadamente a los líquidos IV y a la furosemida. Reducen la resorción ósea de calcio, disminuyen la absorción intestinal de calcio, aumentan la excreción renal de calcio y son citotóxicos para los linfocitos malignos, lo que lleva a una reducción sustancial de la concentración sérica de calcio en animales con hipercalcemia secundaria a linfoma, mieloma, hipervitaminosis D, enfermedad granulomatosa e hipoadrenocorticismo. Sin embargo, el uso de glucocorticoides puede dificultar el diagnóstico definitivo de la causa subyacente de la hipercalcemia. Esto es especialmente cierto en el caso del linfosarcoma, porque los esteroides son linfocitolíticos y pueden alterar la arquitectura de los nódulos linfáticos y los patrones de infiltración de linfocitos en la médula ósea.

El tercer nivel de tratamiento es añadir un bisfosfonato, mitramicina o calcitonina para el control a largo plazo de la hipercalcemia. Los bisfosfonatos ayudan a disminuir el calcio sérico al reducir el número y la acción de los osteoclastos. El pamidronato es el fármaco parenteral más utilizado; la dosis recomendada en perros es de 1-2 mg/kg, IV, mezclados en solución salina al 0,9 % administrada durante 2 h. En los gatos, el alendronato es la preparación oral más utilizada para controlar la hipercalcemia idiopática. La hidratación adecuada es esencial cuando se trata con bisfosfonatos, ya que estos fármacos pueden causar nefrotoxicidad, especialmente a dosis más altas. El pamidronato puede repetirse en 3-4 semanas si es necesario.

La calcitonina inhibe la resorción ósea al inhibir la actividad y la formación de osteoclastos. La dosis de calcitonina es de 4-8 U/kg, SC, dos-tres veces al día. La calcitonina es el agente hipocalcemiante de acción más rápida, ya que causa una disminución del calcio sérico pocas horas después de la administración. Sin embargo, su efecto es bastante transitorio y la reducción máxima del calcio no es tan grande como la observada con los bisfosfonatos o la mitramicina.

Los calcimiméticos, una nueva clase de fármacos, son agonistas de los receptores sensibles al calcio. El fármaco de esta clase más comúnmente utilizado es el cinacalcet. Al interactuar con los receptores sensibles al calcio en las glándulas paratiroides, estos fármacos reducen la secreción de PTH y pueden suprimir eficazmente la PTH circulante en todas las formas de hiperparatiroidismo. Se han convertido en una terapia importante para el hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal, así como para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario.