La respuesta inmunitaria innata, aunque crucial para la defensa del cuerpo, no puede garantizar la protección. Carecen de la flexibilidad para responder de forma óptima a un conjunto diverso de microorganismos y pueden causar un daño tisular significativo. Se requiere una tercera vía de defensa que pueda actuar automáticamente en respuesta a la invasión microbiana, generar una resistencia proporcional a la amenaza y mejorar con la experiencia. Estas son las características clave del sistema inmunitario adaptativo. Las respuestas inmunitarias adaptativas son de dos tipos principales: la inmunidad humoral basada en anticuerpos dirigida contra los invasores extracelulares y la inmunidad mediada por células dirigida contra los invasores intracelulares.
Las respuestas inmunitarias adaptativas deben regularse de forma cuidadosa. Las defensas inmunitarias del cuerpo constituyen un sistema armamentístico potente cuya utilización debe controlarse para minimizar el daño colateral. Como resultado, gran parte del sistema inmunitario está dedicado a la producción de células reguladoras y citocinas cuya función es asegurar que las respuestas inmunitarias solo se den bajo circunstancias apropiadas. Si estas vías de regulación fallan, el resultado podría ser la enfermedad o la muerte.
El sistema inmunitario adaptativo actúa a través de una serie de pasos que deben producirse secuencialmente para generar una respuesta mediada por anticuerpos o por células. El primer paso consiste en la captura y procesamiento de antígenos (un antígeno es una sustancia que es extraña para el hospedador, como un fragmento de una bacteria o una proteína viral). Una vez procesados (p. ej., roto en pequeños péptidos), estos antígenos serán transportados a las superficies celulares, donde pueden ser reconocidos por linfocitos que llevan receptores específicos para estos antígenos. Cada receptor de antígeno es altamente específico, y cada linfocito expresa solo una forma única de receptor de antígeno. Así, millones de células tienen el potencial de reconocer millones de antígenos. Para garantizar que solo los antígenos extraños desencadenen la inmunidad adaptativa, las células con receptores que se unen y responden a antígenos "propios" del cuerpo serán selectivamente destruidas al principio de su desarrollo. Los linfocitos supervivientes se situaran dentro de los distintos órganos linfoides, en sitios donde estos puedan encontrarse más eficazmente con la mayoría de los antígenos de los microbios invasores, lo que activa a estas células para responder y desencadena respuestas inmunitarias.
Existen dos poblaciones principales de linfocitos:
Linfocitos B: responsables de las respuestas de anticuerpos, efectores (o citotóxicos).
Linfocitos T: responsables de las respuestas inmunitarias mediadas por células.
Dentro de la población de linfocitos T se encuentran distintas subpoblaciones: los linfocitos T colaboradores cuyo trabajo es proporcionar asistencia a los linfocitos B para la producción de anticuerpos (linfocitos T colaboradores tipo 2), y los linfocitos T colaboradores que ayudan a otros linfocitos T y a los macrófagos mediante la secreción de ciertas citocinas (linfocitos T colaboradores tipo 1); y los linfocitos T reguladores, cuyo trabajo es regular la respuesta inmunitaria.
Respuesta de anticuerpos
Los anticuerpos son receptores de antígenos de los linfocitos B que se sintetizan en grandes cantidades y se secretan al torrente sanguíneo por donde circulan. Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B y las células plasmáticas. Los anticuerpos se unen a moléculas extrañas y las marcan para su destrucción por las células fagocíticas o la lisis mediada por el complemento. Las células plasmáticas son linfocitos B diferenciados que sintetizan y secretan enormes cantidades de anticuerpos. Los anticuerpos son cruciales para la defensa del hospedador contra los invasores extracelulares, como la mayoría de las bacterias, algunos parásitos sanguíneos y los virus que viajan entre las células.
Los linfocitos B se originan en la médula ósea y residen en tejidos linfoides como los nódulos linfáticos, la médula ósea, las placas de Peyer y el bazo. Cada linfocito B está cubierto por varios miles de receptores antigénicos idénticos y solo puede unirse y responder a un único antígeno. Cuando un microbio entra en el cuerpo, inevitablemente se va a encontrar con linfocitos B que pueden unirse a algunos de sus antígenos de superficie. Como resultado de la unión de este antígeno, y con la estimulación adicional apropiada, estos linfocitos B se dividirán repetidamente y se diferenciarán en dos poblaciones descendientes. Una población, las células plasmáticas productoras de anticuerpos, son la principal fuente de anticuerpos. La otra población de linfocitos B se convertirá en linfocitos B de memoria que pueden persistir en un animal durante meses o años. Cuando un animal se encuentra con un antígeno por segunda vez, estos linfocitos B de memoria responden rápidamente produciendo un gran número de células plasmáticas (y todavía más células de memoria). Como resultado, el animal desarrolla una respuesta de anticuerpos ampliamente mejorada y el invasor es rápidamente eliminado. Una exposición subsecuente a un microbio va a conducir a la acumulación de más células de memoria, lo que da lugar a una mejor protección, que garantiza que el organismo nunca más será capaz de causar la enfermedad en ese individuo. Esta respuesta es la base de todos los programas de vacunación.
Aunque conceptualmente es sencillo, las respuestas de los linfocitos B y la producción de anticuerpos deben regularse cuidadosamente. Así, un linfocito B no suele ser capaz de responder a un antígeno extraño a menos que reciba "coestimulación" en forma de señal proveniente de los linfocitos T colaboradores. Estos linfocitos T colaboradores a su vez solo podrán activarse si, también, se les presenta el antígeno bajo circunstancias cuidadosamente controladas.
Anticuerpos en animales
Los anticuerpos son proteínas también llamadas inmunoglobulinas. Los mamíferos usan cinco clases diferentes de anticuerpos: inmunoglobulina G (IgG), IgM, IgA, IgE e IgD. La clase de inmunoglobulina secretada por los linfocitos B y las células plasmáticas depende de su localización. Las células localizadas en órganos linfoides dentro del cuerpo secretan IgM e IgG, mientras que las células localizadas en las superficies mucosas secretan principalmente IgA y/o IgE.
La IgG es la inmunoglobulina más abundante que se encuentra en el torrente sanguíneo y desempeña un papel primordial en la eliminación de los organismos que penetran profundamente de forma exitosa dentro del cuerpo. La IgM suele estar limitada al torrente sanguíneo porque es una molécula muy grande, con mucha más capacidad de unirse a más antígenos en comparación con la IgG, que es más pequeña y puede fácilmente entrar en los espacios intersticiales. La IgM se produce tempranamente en la respuesta de los anticuerpos, cuando su alta efectividad compensa su baja cantidad.
La IgA es producida por los linfocitos B y las células plasmáticas localizadas en las superficies mucosas. Como resultado, la IgA es producida y secretada en grandes cantidades dentro el tracto respiratorio superior, el tracto GI, las lágrimas, el sudor, etc. En esas superficies, complementa las barreras físicas del cuerpo y previene la invasión microbiana. La IgE es producida localmente por las células plasmáticas y luego se une con una elevada afinidad a los mastocitos tisulares. En los mastocitos actúa como centinela para detectar y responder a antígenos específicos, lo que hace que estas células liberen gránulos que contienen potentes mediadores vasoactivos. La IgE está optimizada para el control de la invasión por parásitos como los helmintos o los artrópodos. Sin embargo, también media una inflamación aguda rápida en estados alérgicos y puede desencadenar una reacción anafiláctica amenazante para la vida. La función de la IgD no está clara, pero se cree que desempeña un papel en la respuesta a la microbiota normal.
Ayuda de los linfocitos T en animales
Como ya se ha discutido al principio, las respuestas de los anticuerpos están reguladas por la necesidad de recibir previamente la aprobación de los linfocitos T colaboradores. Los linfocitos T colaboradores, a su vez, solo pueden activarse cuando se unen a fragmentos de antígeno presentados por células presentadoras de antígenos, llamadas células dendríticas.
Las células dendríticas son células parecidas a los macrófagos cuya función es la de capturar y procesar antígenos extraños. Su nombre se deriva de sus muy largas y finas proyecciones filamentosas o dendritas, que se extienden a través de los tejidos para formar una red que atrapa antígenos. Por ejemplo, una subpoblación de células dendríticas llamadas 'células de Langerhans' están localizadas en la dermis, donde atrapan organismos que intentan entrar en el cuerpo a través de la piel dañada. Las células dendríticas capturan y fagocitan microorganismos invasores. Los fragmentos de estos antígenos persisten dentro de las células dendríticas, donde llegan a ligarse a las moléculas receptoras, llamadas moléculas del CMH. Una vez formados, estos complejos antígeno-receptor son transportados a la superficie de las células dendríticas, donde pueden ser reconocidos por los linfocitos T colaboradores.
Los receptores en las células dendríticas que presentan fragmentos de antígenos son proteínas especializadas, codificadas por genes agrupados en el CMH (originalmente identificado como los antígenos que causan el rechazo del injerto, de ahí su característico nombre). Hay miles de moléculas del CMH diferentes expresadas dentro de una población animal, pero relativamente pocas se expresan en un animal individual. Dado que desempeñan un papel fundamental en la unión de los fragmentos antigénicos y en la activación de los linfocitos T, las moléculas del CMH determinan de forma efectiva si un individuo puede responder a un antígeno extraño. Un animal individual posee moléculas del CMH que pueden unirse a muchos, quizás a la mayoría, de los antígenos extraños, pero no a todos. Si un animal carece de moléculas del CMH que puedan unirse a un antígeno, será incapaz de responder a ese antígeno específico.
Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T colaboradores poseen receptores antigénicos específicos en su superficie que se generan aleatoriamente cuando estas células se producen por primera vez. Cuando los linfocitos T colaboradores maduran dentro del timo, cualquiera de los linfocitos con receptores que se unan a componentes normales del cuerpo será aniquilado. Como resultado, los linfocitos T supervivientes solo pueden responder a antígenos extraños. Los receptores de antígenos en los linfocitos T, al igual que en los linfocitos B, son idénticos en cualquier célula individual. A diferencia de los linfocitos B, sin embargo, los receptores pueden reconocer el antígeno solo cuando este está unido a moléculas del CMH. Así, cuando una célula dendrítica presenta un antígeno asociado al CMH para los linfocitos T, solo aquellos linfocitos T con los receptores adecuados se unirán a la célula dendrítica. Una vez realizado el contacto, las células intercambian señales que confirman que el linfocito T está respondiendo a un antígeno correctamente procesado. Después de que los linfocitos T hayan recibido todas las señales necesarias, estos secretan citocinas que permiten a los linfocitos B responder a los antígenos, lo que permite que estos procedan a la producción de anticuerpos.
Los anticuerpos se producen en respuesta a, y dirigidos contra, bacterias extracelulares. Las respuestas mediadas por células, por el contrario, están dirigidas contra virus y bacterias intracelulares. La selección de forma apropiada de la respuesta inmunitaria se realiza en una etapa temprana de dicha respuesta. Así, existen dos poblaciones de células dendríticas que pueden capturar y procesar antígenos. Una población (células DC1) desencadena la inmunidad mediada por células, mientras que la otra (células DC2) desencadena la formación de anticuerpos. Estas poblaciones de células dendríticas envían diferentes mensajes a los linfocitos T, porque utilizan diferentes citocinas para la señalización; por ejemplo, las células DC1 secretan IL-12, mientras que las células DC2 secretan IL-1. A su vez, estas citocinas diferentes estimulan dos poblaciones diferentes de linfocito T colaborador: los Th1, que promueven la inmunidad mediada por células, y los Th2, que promueven las respuestas de los linfocitos B y las producción de anticuerpos. Los linfocitos Th1 secretan una mezcla de citocinas tipificadas por el interferón gamma (IFN-gamma). Los linfocitos Th2 secretan una mezcla de citocinas tipificada por la IL-4. Los linfocitos B normalmente responden de forma adecuada a un antígeno extraño solo si son estimulados por la presencia de IL-4 de los linfocitos Th2.
Inmunidad mediada por células
Como se ha descrito anteriormente, las respuestas inmunitarias mediadas por células son necesarias para combatir a los invasores intracelulares, como los virus y algunas bacterias. El sistema inmunitario combate las infecciones virales simplemente destruyendo las células infectadas por el virus. Las células responsables de esta destrucción se denominan linfocitos T efectores o citotóxicos. Estas también se conocen como células CD8+, por las proteínas que expresan en su superficie. Los linfocitos T citotóxicos también se desarrollan y seleccionan dentro del timo, de modo que cualquiera de los linfocitos capaces de matar a las células sanas y normales son eliminadas. Los linfocitos T citotóxicos supervivientes se liberan en el cuerpo, donde circulan continuamente a través de los tejidos buscando células anormales para destruirlas.
Todas las células nucleadas producen muchas proteínas diferentes. Las células infectadas por virus, sin embargo, son forzadas a producir proteínas virales. El cuerpo, por lo tanto, requiere que todas las células nucleadas envíen una muestra de sus proteínas recién sintetizadas a la superficie celular. Por lo tanto, la célula desvía una pequeña cantidad de cada proteína nueva a un sistema enzimático complejo llamado proteasoma. Los fragmentos de proteína resultantes se unen a las moléculas del CMH y se transportan a la superficie celular, donde estarán disponibles para la inspección por parte de los linfocitos T efectores. Si el receptor del linfocito T no se une al complejo, entonces se quedará solo. Sin embargo, si sus receptores de antígeno se unen a un fragmento de antígeno extraño formando un complejo proteína-CMH, entonces el linfocito T destruirá la célula a la que está unido. Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T citotóxicos solo funcionan si reciben coestimulación de un linfocito T colaborador, específicamente de un linfocito Th1. Estas células también se denominan los linfocitos T colaboradores CD4+, por sus proteínas de superficie. Las citocinas de los linfocitos Th1, especialmente el IFN-gamma, deben estar presentes si un linfocito T citotóxico ha de destruir su objetivo.
Los linfocitos T citotóxicos se unen estrechamente a cualquier célula que exprese antígenos extraños y luego les indican que se suiciden mediante apoptosis. Los linfocitos T citotóxicos inoculan a sus dianas enzimas llamadas granzimas que desencadenan este proceso. Como resultado, los linfocitos T citotóxicos eliminan las células infectadas por virus, pero no las células sanas normales. La mayoría de los linfocitos T citotóxicos mueren a los pocos días una vez que ya no son necesarios, pero unos pocos sobreviven para convertirse en linfocitos de memoria de larga vida con capacidad para responder rápidamente si el animal se encuentra con el virus por segunda vez.
Los linfocitos T citotóxicos son especialmente eficaces para destruir las células que producen antígenos extraños. Sin embargo, algunos organismos intracelulares, especialmente bacterias intracelulares, son destruidos más eficazmente por otros mecanismos mediados por células. En estos casos, el IFN-gamma de los linfocitos Th1 activa los macrófagos M1. Como resultado, las bacterias que sobreviven dentro de los macrófagos normales son rápidamente destruidas gracias a la activación de estos.
Memoria inmunitaria
La eficacia de la respuesta de inmunidad adaptativa recae sobre su capacidad para reconocer microbios invasores encontrados previamente y desarrollar una respuesta intensa y rápida contra ellos. Cuantas más veces se encuentre un animal con un antígeno, mayor será su respuesta inmunitaria. La memoria inmunitaria depende de la presencia de poblaciones persistentes de células de memoria que se acumulan a medida que transcurre la vida del animal. Estas células de memoria pueden ser de vida muy larga o, más probablemente, reponerse muy lentamente. Como resultado, los animales pueden fabricar pequeñas cantidades de anticuerpos frente a los antígenos de una vacuna durante muchos años después de la vacunación. La memoria mediada por células también se debe al desarrollo de poblaciones de linfocitos T de memoria de muy larga vida. La efectividad de las vacunas para inducir una inmunidad duradera depende en gran parte de su capacidad para inducir poblaciones de células de memoria.
Citocinas
Las células del sistema inmunitario se comunican de muchas formas. Pueden entrar en contacto físico e intercambiar señales a través de receptores dentro del área de contacto o sinapsis inmunológica. Algunos ejemplos incluyen el contacto entre los linfocitos T y las células dendríticas o entre los linfocitos T efectores y sus dianas. Las células inmunitarias también pueden enviar señales a las células cercanas secretando proteínas de señalización llamadas citocinas. Se han identificado varios cientos de citocinas diferentes. Las células señalizadoras secretan una mezcla de citocinas que pueden unirse a los receptores de las células cercanas. La célula diana recibe múltiples señales que se integran para responder adecuadamente. Las citocinas, actuando a través de sus receptores específicos, pueden activar o desactivar la síntesis de proteínas específicas. Pueden hacer que la célula diana se divida o se diferencie, y pueden desencadenar apoptosis. Con cientos de citocinas diferentes actuando en mezclas complejas, a veces es difícil predecir exactamente cómo responderá una célula diana específica. Las principales familias de citocinas incluyen las interleucinas que median la señalización entre los leucocitos, los interferones que median las interacciones entre las células y tienen una actividad antiviral significativa, los factores de crecimiento que regulan el crecimiento y la diferenciación de muchos tipos celulares diferentes, y los factores de necrosis tumoral que modulan las respuestas inflamatorias.
Linfocitos reguladores
La respuesta de inmunidad adaptativa está regulada cuidadosamente por varias poblaciones celulares diferentes. Los linfocitos T colaboradores que promueven las respuestas inmunitarias se han descrito anteriormente. Existen otros linfocitos T llamados linfocitos T reguladores (linfocitos Treg). Estos secretan una mezcla de citocinas que inhiben las respuestas inmunitarias convencionales. Sirven para desactivar la respuesta inmunitaria una vez que esta ha completado su labor y el microorganismo invasor ha sido eliminado. Los linfocitos Treg también desempeñan un papel fundamental en la prevención del desarrollo de la autoinmunidad.
