Porfiria eritropoyética congénita

La porfiria eritropoyética congénita (PEC) es una enfermedad hereditaria rara del ganado vacuno y porcino, de los gatos y las personas que resulta de una disminución significativa pero variable de la actividad del uroporfirinógeno III sintasa (URO-sintasa). La URO-sintetasa es la cuarta enzima en la ruta de biosíntesis del hemo, y normalmente convierte el hidroximetilbilano en uroporfirinógeno III. Con una actividad disminuida de la URO-sintasa, el hidroximetilbilano se acumula principalmente en los eritrones y se convierte de forma no enzimática en uroporfirinógeno I. La descarboxilación adicional del uroporfirinógeno I conduce a la formación de varios isómeros del porfirinógeno I, con coproporfirinógeno I como producto final. El coproporfirinógeno I no puede metabolizarse más a hemo y, por lo tanto, no es fisiológico.

Los isómeros del porfirinógeno I son patógenos cuando se acumulan en grandes cantidades y se oxidan a sus correspondientes porfirinas. La acumulación de isómeros de porfirinógeno en los precursores eritroides de la médula ósea da lugar a daño celular y hemólisis. Los isómeros de la porfirina I también se liberan a la circulación y se depositan en la piel, los huesos y otros tejidos. Se produce fotosensibilidad cutánea, porque las porfirinas depositadas en la piel son fotocatalíticas y citotóxicas. Presumiblemente, la exposición de la piel a la luz solar (y otras fuentes de luz ultravioleta de onda larga) conduce a la excitación fototóxica de los isómeros, a la formación de radicales de oxígeno y a la consiguiente lesión tisular y vascular. La excreción urinaria de porfirina está muy aumentada (100-1000 veces lo normal), y consiste principalmente en uroporfirina I y coproporfirina I con cantidades menores de otros isómeros. Aunque predominan las porfirinas del isómero I, las porfirinas del isómero III también están aumentadas.

La PEC se describió por primera vez en el ganado vacuno Shorthorn de Sudáfrica; sin embargo, la mayoría de los casos se han documentado desde entonces en la raza Holstein. Se hereda como un factor autosómico recesivo simple y está por lo general limitado a los rebaños en los que se practica la consanguinidad o el cruce de linajes relacionados. Se ha encontrado en EE. UU., Canadá, Dinamarca, Jamaica, Inglaterra, Sudáfrica, Australia y Argentina. Esta amplia distribución geográfica sugiere que la enfermedad probablemente se encuentre en todo el mundo y que afecte a todos los animales de producción cárnica, especialmente al ganado vacuno, a los cerdos y a las ovejas.

Los animales heterocigotos tienen un aspecto normal, pero los animales recesivos homocigotos están afectados al nacer y presentan una decoloración pardo rojiza de los dientes, huesos y la orina que se mantiene de por vida. El exceso de coproporfirina I y uroporfirina I en la orina la colorea de color ámbar o marrón rojizo. Los huesos, la orina y los dientes (especialmente para la dentición decidua) presentan una fluorescencia rosada cuando se irradian con luz cercana ultravioleta. La exposición prolongada a la luz solar causa lesiones características de fotosensibilización con hiperemia, formación de vesículas y necrosis superficial de las porciones no pigmentadas de la piel. La gravedad de las lesiones cutáneas depende de la intensidad de la radiación solar y del grado de pigmentación cutánea que se encuentra en familias específicas de animales.

Se produce una anemia hemolítica normocrómica con macrocitos y microcitos y punteado basófilo notable. Con el tiempo se desarrolla esplenomegalia. La textura de los huesos no se altera, excepto en los casos en los que los huesos muestran mayor fragilidad debido a una disminución de la corteza. Los animales afectados tienen por lo general una condición de regular a buena, a menos que la lesión solar se haya producido ya. Algunos animales dejan de ser rentables progresivamente a menos que estén protegidos por la luz solar.

Una enfermedad similar, la protoporfiria bovina, causa fotosensibilidad que solamente afecta al ganado vacuno de raza Limousin y a las personas. Un estudio molecular de la PEC en bovinos apoya la hipótesis de que la PEC está causada por una mutación que afecta al gen de la URO-sintetasa; sin embargo, se necesitan estudios funcionales adicionales para identificar la mutación causal exacta.

En las personas se han descrito una serie de porfirias provocadas por la función defectuosa de las enzimas en la biosíntesis del hemo de porfirina, las cuales se han agrupado según los signos que estos presentan. Estos varían ampliamente y pueden incluir lesiones cutáneas graves en las áreas expuestas del cuerpo, reacciones graves de fotosensibilidad, daño hepático grave y ataques graves de disfunción neurológica. En los animales, las enfermedades reconocidas están por lo general clasificadas como PEC, protoporfiria eritropoyética congénita o porfiria. Es probable que todos los síndromes descritos en personas se produzcan también en los animales y que pueda utilizarse una clasificación más amplia.

La porfiria en cerdos es rara y está descrita de forma incompleta. Los cerdos afectados presentan decoloración de los dientes y un exceso de uroporfirina en la orina. A diferencia de la PEC en el ganado vacuno y en las personas, los cerdos afectados no están anémicos y no presentan signos de fotosensibilización. Se desconoce el defecto genético específico; por lo tanto, también se desconoce su relevancia para la PEC en otros animales. Sin embargo, el trastorno se hereda como un rasgo autosómico dominante.

Un modelo felino de PEC humana debido a una actividad deficiente de la URO-sintasa se ha identificado por el fenotipo clínico característico y confirmado por estudios bioquímicos y genéticos moleculares. En este caso, la secuenciación del gen de la URO-sintetasa del gato reveló dos mutaciones homocigotas sin sentido en los exones 3 y 6. Esta interacción sinérgica de dos raras sustituciones de aminoácidos en el polipéptido URO-sintasa dio lugar al modelo felino de la PEC humana. Anteriormente, se creía que los gatos que presentaban dientes descoloridos parduzcos con fluorescencia rosa bajo la luz UV y aumentaban las concentraciones de URO y coproporfirinógeno tenían PEC. También se ha observado que la enfermedad se hereda como un rasgo autosómico dominante (como en algunos modelos porcinos), mientras que en las personas y el ganado vacuno la enfermedad se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Ahora se sabe que los gatos con el fenotipo similar a la PEC y la herencia autosómica dominante en realidad tienen porfiria aguda intermitente felina y no PEC.

El diagnóstico debe basarse en:

• Excreción de uroporfirinas anormales.

• Decoloración marrón de los dientes (que se vuelven fluorescentes cuando se irradian con luz cercana al espectro ultravioleta).

• Aparición de orina descolorida.

• Anemia hemolítica.

El carácter genético recesivo está distribuido ampliamente en el ganado vacuno, pero comparativamente la afección clínica es rara. Los heterocigotos clínicamente normales tienen valores más bajos de uroporfirinógeno III cosintetasa que los animales normales; sin embargo, la identificación en el laboratorio del estado de portador no es práctica debido a la baja incidencia de la enfermedad y no está muy extendida. La morbilidad se puede controlar manteniendo a los animales recogidos y alejados de la luz solar directa.