La regulación homeostática de la coagulación es compleja y muy dependiente del hígado. Este proceso implica la síntesis, activación y eliminación de procoagulantes, anticoagulantes y reguladores de la fibrinólisis, y la síntesis hepática de trombopoyetina, una hormona glucoproteica esencial para la trombopoyesis (consúltese la tabla).
Dado que el hígado es fundamental para este equilibrio homeostático, los trastornos hepatobiliares afectan de forma compleja al estado de la coagulación. En la enfermedad hepática, un continuo de reajustes reequilibra o desequilibra el estado de la coagulación. En algunos casos, una disminución de la actividad procoagulante se ajusta a una disminución de la actividad anticoagulante, con lo que se logran cambios copacéticos.
Dado que la mayoría de los veterinarios en clínicas privadas de atención primaria se basan en las evaluaciones tradicionales de la coagulación (tiempo de protrombina [TP] y tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPa]) y el fibrinógeno, con mediciones ocasionales de antitrombina (AT), proteína C (PC), dímero D y productos de degradación de la fibrina (PDF), es importante reconocer las complejidades que estos pueden no reflejar.
Proteínas sintetizadas, activadas, reguladas o eliminadas por el estado de la coagulación que afecta al hígado
Categoría | Proteínas relevantes |
|---|---|
Procoagulantes | Fibrinógeno, protrombina, factor V, factor VII, factor VIII (origen vascular), factor IX, factor X, factor XI, factor XII, factor XIII |
Anticoagulantes | Antitrombina, proteína C, proteína S, inhibidor de la vía del factor tisular |
Profibrinolíticos | Factor XIIa, plasmina (derivado del plasminógeno circulante) |
Antifibrinolíticos | Inhibidor del activador del plasminógeno 1, alfa-antiplasmina, inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina |
Reguladores de la producción de plaquetas | Trombopoyetina: hormona sintetizada en el hígado; estimula la trombopoyesis |
De particular preocupación es la carboxilación de vitamina K dependiente de hepatocitos de FII, FVII, FIX, FX, proteína C y proteína S. La activación de la vitamina K dependiente de la coagulación y las proteínas anticoagulantes orquesta la carboxilación de los residuos de ácido glutámico, necesarios para la reacción con el calcio necesario para su actividad hemostática. El hígado es el lugar principal de almacenamiento de la vitamina K; sin embargo, solo mantiene suministros a corto plazo, requiriendo una reposición frecuente intermitente.
La asimilación de vitamina K depende de una circulación enterohepática intacta de los ácidos biliares. Por tanto, su adecuación se ve frustrada en los trastornos colestáticos que comprometen el reciclaje de los ácidos biliares entéricos (p. ej., obstrucción completa del conducto biliar extrahepático [EHBDO], ductopenia grave del conducto biliar pequeño y alteración del flujo biliar o insuficiencia hepática sintética en gatos con lipidosis hepática grave).
La disponibilidad entérica de vitamina K también se ve afectada por enfermedades que causan hiporexia o anorexia y puede verse afectada negativamente por la administración crónica de antimicrobianos que pueden alterar la microbiota entérica implicada en la transformación de los precursores de la vitamina K.
La activación fallida del factor de vitamina K también puede reflejar simplemente una capacidad sintética hepática insuficiente. La obstrucción mayor completa del conducto biliar en gatos de 7 días es lo suficientemente prolongada para provocar una coagulopatía que responde a la vitamina K. Los gatos con lipidosis hepática grave pueden presentar coagulopatía que responde a la vitamina K. En comparación con los perros, los gatos con enfermedad hepática parecen tener predisposición a padecer coagulopatías que responden a la vitamina K.
Según las tendencias en la clínica, más perros que gatos se someten a biopsias hepáticas diagnósticas, a menudo debido a aumentos crónicos inexplicables en las actividades de las enzimas hepáticas. Se ha estimado que hasta ~64 % de los perros con enfermedad hepática documentada histológicamente que se han sometido a una ecografía abdominal diagnóstica presentan hallazgos dentro de los límites normales. Por tanto, la biopsia hepática se realiza a menudo para establecer un diagnóstico definitivo que permita un tratamiento intervencionista racional, especialmente dada la alta incidencia de hepatopatía por almacenamiento de cobre en perros de todos los tamaños y razas.
Evaluaciones clínicas de la coagulación en la enfermedad hepática en pequeños animales
La evaluación clínica del estado de la coagulación de un paciente con enfermedad hepatobiliar comienza con la consideración de una anamnesis completa. Esto incluye la anotación del color fecal.
Las heces acólicas implican una posible deficiencia de vitamina K debido a la alteración de la absorción de vitaminas por la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares que acompaña a la obstrucción importante de los conductos biliares o a una grave ductopenia del conducto pequeño. La evidencia de hemorragia entérica se cuestiona como una manifestación de hemostasia desregulada y hemorragia espontánea, anomalías relacionadas con la enfermedad o, quizás, secundaria a hipertensión esplácnica y derivaciones portosistémicas adquiridas (DPSA).
Las heces melanicas (heces negras y pegajosas) reflejan una hemorragia entérica elevada (fuentes gástricas o del intestino delgado) o hemobilia (hemorragia de la vesícula biliar; colecistitis necrótica, vasculitis específica de órgano, traumatismo de la mucosa por colelitos o neoplasia neuroendocrina).
La hematoquecia (sangre roja no digerida en las heces) implica hemorragia del íleon inferior o del colon, que a veces refleja una vasculopatía portal hipertensiva.
La hematuria (sangre en la orina) puede reflejar la presencia de urolitos de biurato de amonio que causan un traumatismo mecánico en la vejiga de la orina o la uretra o una anastomosis portosistémica adquirida rara con el uréter, la vejiga de la orina o el riñón.
Se debe preguntar al propietario acerca de la posibilidad de hemorragia espontánea observada y las prácticas de cría para el control de las endoparasitosis. Se debe realizar una evaluación fecal en busca de parásitos.
Los hallazgos de la exploración física deben conciliarse con la información de la anamnesis. La exploración física debe incluir lo siguiente:
Inspección de la boca, la faringe, la esclerótica, las membranas mucosas y la piel no pigmentada para detectar petequias o hemorragias equimóticas e ictericia.
Exploración visual en busca de hematomas inapropiados o sangrado prolongado de puntos recientes de venopunción o catéter IV.
Examen rectal digital para investigar el color de las heces.
Examen de la microvasculatura retiniana en busca de evidencia de hemorragia.
El recuento de plaquetas debe evaluarse mediante la inspección microscópica de un frotis de sangre. El recuento de plaquetas se puede estimar de la siguiente manera: utilizando un objetivo de inmersión en aceite de ×100, se determina el número medio de plaquetas visibles en un campo de aumento ultraalto (contar al menos 10 campos). El recuento de plaquetas se calcula como el número medio de plaquetas por campo multiplicado por 15 000/mcL (p. ej., una media de 2 plaquetas por campo de aumento ultraalto corresponde a un recuento de plaquetas de 30 000 plaquetas/mcL).
En la evaluación del frotis sanguíneo se debe considerar la acumulación de plaquetas en el borde pluma o en todo el frotis, ya que esto disminuirá artificialmente el recuento de plaquetas/mcL.
La trombocitopenia con <30 000 plaquetas/mcL se asocia con un alto riesgo de hemorragia iatrogénica durante la biopsia hepática.
Las anomalías que comprometen la hemostasia primaria (inicio y formación de un tapón plaquetario) son las siguientes:
Número inadecuado de plaquetas (trombocitopenia, <30 000 plaquetas/mcL).
Disfunción plaquetaria (trombocitopatía).
Enfermedad vascular (vasculitis).
Alteraciones en la función o cantidad de interacción FvW/FVIII.
Algunos de estos trastornos pueden tener un impacto desproporcionado en el hígado, de modo que la valoración realizada en sangre extraída de la circulación sistémica puede dar una falsa sensación de bienestar.
Si el recuento de plaquetas es >30 000 plaquetas/mcL, está indicada la medición del tiempo de hemorragia de la mucosa bucal (BMBT) si se está considerando una biopsia hepática o si se aprecian tendencias hemorrágicas. Para esta valoración se utiliza el lado de la mucosa de un labio invertido (posición asegurada con una correa suelta alrededor del hocico, y mejor si el perro está sedado), libre de compresión congestionada. Se usa una lanceta automática cargada por resorte o un dispositivo de plantilla para producir una incisión estándar de profundidad y longitud. La sangre de la incisión no alterada se seca suavemente desde debajo de la herida, usando papel absorbible cada 5 segundos hasta que se determina el tiempo hasta el cese de la hemorragia.
Un BMBT se describe como normal (<5 minutos) o anormal.
Si el sangrado persiste >15 minutos o si vuelve a sangrar, se usa pegamento tisular para lograr la hemostasia. No existe una correlación directa entre la duración del sangrado anormal de un BMBT y la gravedad o el grado de coagulación desregulada.
La sensibilidad y la relevancia de las evaluaciones del BMBT para predecir la hemorragia espontánea o iatrogénica relacionada con la biopsia sigue sin estar demostrada en medicina veterinaria. Sin embargo, la falta de sensibilidad del TP y del TTPa para detectar el riesgo de hemorragia ha popularizado el BMBT, y algunos clínicos siempre hacen esta evaluación justo antes de obtener una biopsia hepática. Otros usan esta prueba cuando los resultados de TP y TTPa están ligeramente elevados y es inminente una biopsia hepática.
Si el BMBT es normal, el procedimiento puede completarse, probablemente sin complicaciones hemorrágicas. Si el BMBT es anormal y la biopsia hepática es esencial, se puede administrar una transfusión de plasma y desmopresina y revaluar el BMBT. Si está dentro de los límites normales, se recoge la biopsia hepática. Si el BMBT sigue siendo anormal, se ha de informar al propietario del riesgo de hemorragia durante el procedimiento.
A continuación, debe evaluarse el estado de la coagulación más allá de la hemostasia primaria. La hemostasia secundaria, como se ilustra en Cascada de la coagulación, implica una serie compleja de proteasas interactivas que se activan consecutivamente, con un punto final de generación e inhibición equilibradas de trombina. La hemostasia secundaria debe reforzar y modular la respuesta hemostática primaria.
Las alteraciones complejas que afectan a la hemostasia secundaria en pacientes con enfermedad hepatobiliar pueden implicar de forma variable la actividad anómala (abundancia, insuficiencia, disfunción) de factores procoagulantes (FI, FII, FV, FVII-FXIII) y factores anticoagulantes (AT, TP), incluyendo la suficiencia y la potencia de la fibrina formada. La evaluación de los tiempos de coagulación del TP o del TTPa solo proporciona una instantánea superficial de una serie compleja y dinámica de interacciones.
En algunos animales con enfermedad hepatobiliar se consigue un equilibrio hemostático débil, que afecta de forma desproporcionada al hígado. La alteración de la vasculatura sinusoidal (causada por el trastorno hepático subyacente) aumenta la liberación local de los complejos de FvW-FVIII, aumentando la agregación plaquetaria en el endotelio lesionado. Este proceso interrumpe la perfusión sinusoidal que puede verse agravada por la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (TEN), que están compuestas por complejos de ADN-histona y proteínas liberadas por los neutrófilos activados. Las TEN desempeñan un papel importante en la inducción de la trombosis; el aumento de la activación local de procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticos conduce a trombos microvasculares.
Aunque a menudo se limita a la vasculatura sinusoidal hepática, la coagulación interrumpida puede extenderse para influir en la circulación sistémica. En perros con enfermedad hepática necroinflamatoria (hepatitis), una secuela rara del desequilibrio de la hemostasia es la trombosis de la vena porta. La trombosis de la vena porta (TVP) refleja el estado de hipercoagulabilidad del paciente, la perfusión transhepática lenta causada por el colapso sinusoidal y la remodelación y la fibrosis hepáticas relacionadas con la enfermedad.
Consideraciones específicas
Fibrinógeno en la enfermedad hepática en pequeños animales
Los estudios en humanos y los datos de observación en perros consideran que la concentración de fibrinógeno es un factor determinante del riesgo hemorrágico y trombótico en la enfermedad hepática. Las concentraciones de fibrinógeno suelen disminuir sustancialmente solo en la enfermedad hepática en fase avanzada, la insuficiencia hepática aguda fulminante o la lesión hepática grave de aguda a crónica. Estos pacientes presentan un mayor riesgo de hemorragia. El fallo sintético puede estar inicialmente camuflado por la respuesta proteica de fase aguda del fibrinógeno.
En ausencia de una concentración de fibrinógeno medida funcionalmente, se puede deducir una valoración bruta de fibrinógeno a partir de la diferencia en la concentración de sólidos totales entre las muestras de plasma y suero, donde la mayor parte de la diferencia refleja el fibrinógeno. Sin embargo, las concentraciones bajas de fibrinógeno también pueden derivar de la coagulopatía por consumo. En ese caso, el dímero D también se incrementará notablemente. Desafortunadamente, el dímero D está frecuentemente aumentado en pacientes con enfermedad hepática clínica, al menos debido a su menor aclaramiento, pero también probablemente por el aumento de su generación.
La concentración de fibrinógeno <100 mg/dL en perros y <70 mg/dL en gatos suele reflejar un fallo sintético o coagulopatía por consumo.
El aumento de las concentraciones de fibrinógeno, provocado por inflamación sinusoidal y endotoxemia, se suma al desequilibrio trombótico de un estado de hipercoagulabilidad. En humanos, un aumento notable del fibrinógeno se asocia con riesgo de TVP, por lo general como consecuencia de enfermedad hepática crónica e hipertensión de la vena porta. La TVP no es una secuela común de la enfermedad hepática crónica en el perro o el gato, aunque puede ocurrir.
Otros procesos patológicos que provocan un estado de hipercoagulabilidad también pueden provocar TVP (p. ej., síndrome nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas grave, enteritis eosinofílica grave, anemia por hemólisis inmunomediada, hiperadrenocorticismo, administración crónica de glucocorticoides, varios tipos de neoplasia y trombocitosis grave).
La medición del fibrinógeno es una métrica útil para estimar el riesgo de hemorragia frente a la trombosis en animales con enfermedad hepatobiliar. Comprender que el desarrollo de una coagulopatía por consumo puede enmascarar tendencias direccionales es esencial para deducir la presencia de insuficiencia hepática sintética.
Trobocitopenia y alteración de la agregación plaquetaria en la enfermedad hepática en pequeños animales
La trombocitopenia leve (recuento de plaquetas >80 000 plaquetas/mcL) se reconoce en algunos perros con enfermedad hepática. Esto puede reflejar el secuestro esplénico de plaquetas secundario a la hipertensión esplácnica, la trombopoyesis alterada debido a la disminución de la síntesis hepática de trombopoyetina o la utilización consuntiva. La disminución de la síntesis de trombopoyetina en el hígado se considera una causa principal de trombocitopenia en humanos con enfermedad hepática avanzada, más que el secuestro esplénico (secundario a hipertensión portal).
La utilización de bajo consumo de plaquetas encajaría en el paradigma asociado con el marcado aumento del FvW. La coagulopatía de consumo diseminada manifiesta se suele asociar con uno o más indicadores clásicos adicionales, como esquistocitos circulantes, TP anormalmente prolongado o rápido, TTPa, fibrinógeno extremadamente alto o bajo, aumento del dímero D o PDF y anticoagulantes por debajo de los valores normales (PC o AT).
La enfermedad hepática en humanos puede afectar a la función plaquetaria, donde la hipoagregabilidad es más frecuente que la hiperagregabilidad. Algunos estudios limitados en perros corroboran una disfunción plaquetaria adquirida similar con algunos trastornos hepáticos. La funcionalidad plaquetaria alterada puede producirse con o sin tendencia al sangrado y sin parámetros de coagulación anormales (es decir, TP, TTPa o BMBT).
La disminución de la agregación plaquetaria se documentó en perros con malformación vascular portosistémica (MVP) sin asociación con tendencias hemorrágicas. Dos estudios que examinaron la agregación plaquetaria en perros con hepatopatías crónicas documentaron una disminución de la agregación plaquetaria en un subconjunto de perros, muchos de ellos sin parámetros de coagulación anormales o tendencias hemorrágicas. Numerosos estudios en humanos documentan hallazgos similares; sin embargo, con la nueva tecnología de agregación, se ha reconocido que algunos subgrupos de plaquetas pueden mostrar una hiperagregabilidad que podría inducir el desarrollo de trombos. Las evaluaciones funcionales plaquetarias para perros y gatos no están disponibles fuera de los grandes hospitales especializados o universitarios.
La agregación plaquetaria se realiza de forma más fiable en sangre completa utilizando la agregometría de impedancia. El plasma concentrado de plaquetas no debe usarse debido a los cambios inevitables en la interfase lipídica que afectan a las membranas plaquetarias, la eliminación inadvertida de una subpoblación de plaquetas relevantes y la agitación de la muestra que puede conducir a la activación plaquetaria. Un método de cartucho de PFA-100 no es lo adecuado para la evaluación de la disfunción plaquetaria en pacientes hepáticos, ya que esta técnica evalúa las plaquetas en un microambiente de alto esfuerzo cortante (flujo de tipo arterial).
Las siguientes son causas potenciales de hipoagregabilidad plaquetaria en la enfermedad hepática crónica:
Alteración de la síntesis de tromboxano A2 o prostaglandinas.
Transducción de la señal de membrana alterada.
Disminución de la expresión de los receptores plaquetarios necesarios para la respuesta de agregación.
Perfiles anormales de lipoproteínas circulantes.
Inhibidores de las plaquetas circulantes (óxido nítrico, prostaciclina, ácidos biliares).
Independientemente de la causa, la importancia clínica de la alteración de la función plaquetaria en humanos con enfermedad hepática todavía es objeto de debate entre hematólogos y hepatólogos. Incluso con anomalías que implican disfunción de la hemostasia primaria, por lo general no se ha reconocido la hemorragia asociada. Las causas potenciales de hiperagregabilidad plaquetaria se relacionan con cambios en el FvW dentro del medio sinusoidal y su compañero de unión molecular (Adam13).
El FvW es una gran glucoproteína multimérica, considerada un reactante de fase aguda que contribuye de forma importante a la hemostasia primaria. Las concentraciones plasmáticas de FvW aumentan en respuesta al estrés físico y a la inflamación local y sistémica. La activación del FvW en la vasculatura dañada funciona como una molécula de adhesión plaquetaria, iniciando la formación del tapón plaquetario donde finalmente se desarrollará un coágulo. El FvW funciona como la proteína portadora del FVIII, protegiendo a esta proteasa frente a la activación prematura, y es sintetizado por los megacariocitos y las células endoteliales.
El origen de las células endoteliales es importante para el hígado, donde se secreta en parte de forma constitutiva; tiene una semivida de ~12 horas, y el hígado es su principal lugar de eliminación. El resto del FvW en la célula endotelial se almacena en orgánulos específicos (cuerpos de Weibel-Palade). Los megacariocitos almacenan ~15 % del FvW empaquetado en gránulos alfa de las plaquetas. Los grandes multímeros del FvW almacenados en las células endoteliales y las plaquetas orquestan la adherencia vascular de las plaquetas.
Los estudios de la hemostasia en la enfermedad hepática (humanos, modelos animales) aclaran la conservación y el aumento de las concentraciones de FVIII, mientras que todos los demás procoagulantes disminuyen. Se cree que este fenómeno refleja la síntesis extrahepática de FVIII inducida por una lesión hepática, el aumento de la síntesis intrahepática (endotelio sinusoidal) de FVIII porque la funcionalidad de las células endoteliales se retiene frente al panorama de la lesión de los hepatocitos o la activación de las células endoteliales por la endotoxina (común en lesiones hepáticas graves, agudas y agudas sobre crónicas). También es posible que el FVIII sea rescatado por su relación protectora con el FvW; las concentraciones de FvW inducidas en la enfermedad hepática debidas a inflamación local superan el aclaramiento del FvW.
Se cree que el aumento del FvW en la enfermedad hepática compensa automáticamente la disminución del número y la función de las plaquetas, lo que explica en parte la ausencia de tendencias hemorrágicas en pacientes con trombocitopenia y disminución de la agregación plaquetaria. Se ha documentado un aumento de 5 a 10 veces en el antígeno y la actividad del FvW en humanos con enfermedad hepática aguda y crónica. De hecho, se ha demostrado que la escalada de la actividad del FvW es un predictor independiente de la descompensación hepática en pacientes con enfermedad hepática aguda y de aguda a crónica y como un predictor de muerte en la enfermedad hepática en fase avanzada.
Algunos datos en perros y gatos con enfermedad hepática documentan incrementos similares en la actividad plasmática del FvW. Los estudios en humanos con enfermedad hepática sugieren que el aumento de la actividad del FvW en la cirrosis compensa las anomalías del número o función plaquetaria. El aumento de las concentraciones de FvW en la enfermedad hepatobiliar puede reflejar una lesión endotelial sinusoidal, una mayor exposición de la superficie endotelial y un aumento de los vasoconstrictores circulantes (como la vasopresina), así como una disminución del aclaramiento hepático del FvW.
Mientras que la trombocitopenia y la disminución de la función plaquetaria deben provocar un estado hipocoagulable en la enfermedad hepática, el aumento hasta 10 veces mayor del FvW en el hígado en la enfermedad hepática en fase avanzada aparentemente ayuda a compensar el equilibrio hemostático hacia un estado normocoagulable.
Las pruebas de von Willebrand en perros con enfermedad hepática hasta ahora se han dirigido por lo general a la identificación de deficiencias relacionadas con la raza, aumentando el riesgo de hemorragia. Basado en el conocimiento actual del FvW en la enfermedad hepática, esta métrica debe usarse rutinariamente en la evaluación hemostática de los pacientes hepáticos como un marcador de coagulabilidad desequilibrada o estabilización compensada. En presencia de un FvW notablemente elevado, se debe considerar cuidadosamente el uso de crioprecipitados, ya que esto podría provocar una complicación trombótica.
Evaluaciones de la hemostasia secundaria en la enfermedad hepática en pequeños animales
Ya en 1981, se observó que las complicaciones hemorrágicas de la biopsia hepática en la enfermedad hepática no se correlacionaban con las métricas de TP y TTPa (trabajo humano). En estos estudios pioneros, los clínicos observaron que la prolongación del TP o del TTPa no se correlacionaba con la tendencia al sangrado hasta que los valores eran >1,5 veces el límite superior del rango de referencia. Este hito permanece citado hasta el día de hoy.
La deficiencia de una única proteína de coagulación no se detecta con las pruebas de TP o TTPa hasta que la concentración del factor es <25-30 % de lo normal. Si múltiples factores de coagulación disminuyen a este nivel, prolongan de manera sinérgica el TP y el TTPa, como se observa en la enfermedad hepática.
Las evaluaciones convencionales de la coagulación pueden no reflejar la alteración del equilibrio de la coagulación en pacientes con enfermedad hepatobiliar. Esta desconexión entre los riesgos proyectados y el resultado del caso en tiempo real ha llevado a muchos clínicos a abandonar las evaluaciones del TP y el TTPa en pacientes que carecen de evidencia histórica o física de tendencias hemorrágicas. Por el contrario, se ha adoptado la evaluación más relevante de la hemostasia primaria usando el tiempo de hemorragia de la mucosa bucal (BMBT) (consúltese Descripción del BMBT).
Con este enfoque, los clínicos se preparan para el tratamiento de crisis asistido por componentes sanguíneos y desmopresina. La evaluación del TP y del TTPa tiene un valor predictivo relevante en la sospecha de insuficiencia hepática, donde la prolongación crítica (>1,5 veces el límite superior de referencia) justifica un pronóstico grave (métricas de coagulación consideradas en el contexto del estado clínico y su progresión).
La alternativa a las evaluaciones clásicas de TP y TTPa junto con la determinación de fibrinógeno, dímero D y proteínas anticoagulantes (AT, PC) es la tromboelastografía. Esta tecnología proporciona una instantánea global de la coagulabilidad de la sangre circulante de un paciente. La tromboelastografía se ha adoptado en medicina humana para estimar los cambios concomitantes en los mecanismos procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticos en pacientes hepáticos donde la "hemostasia reequilibrada" es un proceso continuo.
Las predicciones de la coagulabilidad pueden usarse para adaptar individualmente las intervenciones terapéuticas. La tromboelastografía ha predicho tendencias hemorrágicas en humanos con enfermedad hepática avanzada sometidos a trasplante de hígado.
Sin embargo, a pesar de su uso cada vez mayor, sigue existiendo un abismo entre el estado de coagulabilidad predicho por la tromboelastografía y la idoneidad y eficacia del tratamiento propuesto con componentes sanguíneos y la administración de anticoagulantes y fibrinolíticos. Los resultados de los pacientes en varios estudios no han cambiado, aunque un escrutinio más riguroso del estado del paciente ha dado lugar a recomendaciones más cuidadosas para el tratamiento con componentes sanguíneos. Una revisión reciente de las evaluaciones de la coagulación en humanos con disfunción hepática concluyó que, en general, el cuerpo de evidencia que apoya la tromboelastografía como guía para el tratamiento de los componentes sanguíneos durante el trasplante de hígado (la más complicada de todas las afecciones hepáticas) sigue siendo deficiente, a pesar de su adopción en gran número de centros de trasplante académicos.
La tromboelastografía proporciona información con respecto a: la velocidad de formación del coágulo, la fuerza del coágulo, la estabilidad del coágulo y la fibrinólisis; por tanto, una instantánea funcional global del equilibrio hemostático entre los procoagulantes y sus inhibidores, la formación y fuerza de las hebras de fibrina y la idoneidad de la disolución del coágulo o la fibrinólisis. Las métricas de tromboelastografía incluyen R (formación inicial de fibrina), K (tiempo de formación del coágulo), el ángulo (que refleja la rapidez de la reticulación de la fibrina), MA (indicativo de la dureza general del coágulo) y LY30 (que expresa el porcentaje de lisis del coágulo durante un periodo de 30 minutos posterior a la consecución de la MA). El valor G representa una manipulación matemática de la MA y se usa para clasificar categóricamente la coagulabilidad en las categorías normocoagulable, hipocoagulable e hipercoagulable.
Esta metodología requiere un apoyo técnico dedicado para estandarizar el protocolo de prueba y el mantenimiento del equipo esencial para obtener resultados válidos. Una consideración importante en las pruebas de tromboelastografía es que la anemia puede desviar erróneamente los hallazgos hacia la interpretación como un estado de hipercoagulabilidad. Además, la tromboelastografía no evalúa la contribución endotelial a la coagulación (importante en la enfermedad hepática), tiene baja sensibilidad a las deficiencias leves del factor de coagulación o defectos leves en la hemostasia primaria y, desde un punto de vista operativo, tiene variabilidad y escasa reproducibilidad de resultados con el mismo operador y analizador.
Se reconoce que los humanos con lesión hepática en fase avanzada logran un equilibrio autoajustable entre procoagulantes, anticoagulantes y fibrinólisis que miden en rangos patológicos. Sin embargo, estos pacientes están intrínsecamente equilibrados de una manera que controla la hemorragia patológica. Por tanto, la prudencia de hacer recomendaciones terapéuticas o deducir pronósticos basados en los hallazgos de la tromboelastografía aún no se ha demostrado en grandes poblaciones de perros y gatos. La interpretación simplista de los hallazgos puede conducir a intervenciones agresivas.
Los estudios corroboran la complejidad de las alteraciones hemostáticas entre los perros (con menos estudios felinos) con diferentes trastornos hepatobiliares. De hecho, los hallazgos de algunos trastornos contradicen las suposiciones de larga data sobre el estado de la coagulación y aclaran los riesgos no considerados hasta ahora. Algunos animales con enfermedad hepática tienen coagulopatías que favorecen las complicaciones hipercoagulativas (es decir, riesgo de formación de coágulos) a pesar de las pruebas tradicionales que sugieren un estado hipocoagulativo o normal.
La diversidad entre las clasificaciones hemostáticas basadas en métricas de tromboelastografía se coordina con la discordancia reconocida entre las evaluaciones tradicionales de la coagulación y las observaciones experimentales en pacientes con trastornos hepatobiliares.
Opciones de intervención para la desregulación de la coagulación en la enfermedad hepática
Las tablas Condiciones de tratamiento relativas a la coagulación para los trastornos hepatobiliares y Condiciones de tratamiento relativas a la coagulación para trastornos hepatobiliares: tratamiento con componentes sanguíneos resumen el texto a continuación.
Condiciones de tratamiento relativas a la coagulación para los trastornos hepatobiliares
Medicamentos. | Dosis y vía | Frecuencia | Efectos adversos u otras consideraciones |
|---|---|---|---|
Vitamina K | 0,5-1 mg/kg, SC | Dosificación inicial cada 12 horas, 3 veces, después semanalmente | Administración de vitamina K a todos los animales con ictericia debido a la sospecha de enfermedad hepatobiliar; dosis en la presentación inicial para evitar retrasos en el procedimiento debido a los riesgos de hemorragia, especialmente en gatos. Evitar IV: puede causar una reacción anafilactoide. La administración excesiva (es decir, diaria) en gatos puede causar hemólisis por cuerpos de Heinz. |
Decanoato de nandrolona | 0,3-1 mcg/kg, SC o IV | Inicio del efecto de 30 minuros a 8 horas, una vez | Moviliza grandes monómeros del FvW preformados de los depósitos endoteliales; la dosificación repetida por tanto ha disminuido a ningún efecto en 6 horas. La desmopresina provoca retención de agua con potencial para empeorar la ascitis, pero la dosis intermitente de un solo uso no presenta este riesgo. |
Fibrinolítico | |||
Ácido épsilon-aminocaproico | 50-100 mg/kg, IV 15 mg/kg, PO | Al menos 1 hora cada 8 horas | Se ha demostrado que se tolera bien, con trastornos gastrointestinales poco frecuentes. La administración IV rápida puede causar bradicardia e hipotensión. No hay evidencia de que genere un estado de hipercoagulabilidad, aunque tiene el potencial de exacerbar o retrasar la recanalización de los trombos preexistentes. La respuesta al tratamiento se controla mejor con tromboelastografía. |
Anticoagulantes/antitrombóticos | |||
Inhibición plaquetaria | |||
Clopidogrel | 1,1-3 mg/kg, PO (perros) 18,85 mg, PO (gatos) | Cada 24 horas (perros y gatos) | Una sola dosis de carga oral (p. ej., 4-10 mg/kg para perros; dosis total de 37,5 mg para gatos) puede acelerar el logro de concentraciones plasmáticas terapéuticas. No se recomienda el uso de AINE para suprimir la agregación plaquetaria en pacientes con enfermedad hepática. |
Inhibición indirecta del FXa: Heparinas de bajo peso molecular (inhibidor indirecto a través de la AT del FXa, la trombina y otros factores) | |||
Enoxaparina | 0,8 mg/kg, SC (perros) 0,75-1 mg/kg, SC (gatos) | Cada 6-8 horas (perro) Cada 6-12 horas (gato) | La monitorización específica de la actividad anti-FXa mejora la dosificación terapéutica.1 |
Dalteparina | 100-175 UI/kg, SC (perros) 75 U/kg, SC (gato) | Cada 8 horas (perro) Cada 6-8 horas (gato) | La monitorización específica de la actividad anti-FXa mejora la dosificación terapéutica.a |
Inhibidor directo del FXa | |||
Rivaroxabán | 0,5-2 mg/kg, PO (perros) 0,5-1 mg/kg, PO (gatos) | Cada 24 horas (perros y gatos) | Dosificación para perros sanos eficaz a 2 mg/kg; los animales enfermos con enfermedad hepática pueden necesitar una dosis reducida. La monitorización debe ajustar la dosis. El tiempo de coagulación del TP muestra una buena correlación con el método de evaluación específico del fármaco. Se establece la línea de base del paciente para la comparación. La alimentación y el uso de gastroprotectores no afectaron a la biodisponibilidad. |
acomp_coag@cornell.edu para el envío de muestras. FvW, factor de von Willebrand. AT, antitrombina. TP, tiempo de protrombina. | |||
Condiciones de tratamiento relativas a la coagulación para trastornos hepatobiliares: tratamiento con componentes sanguíneos
Componentes sanguíneos | Composición | Dosis | Tasa | Observaciones |
|---|---|---|---|---|
Sangre completa fresca | Eritrocitos, leucocitos escasos, factores plasmáticos | 20 mL/kg, según necesidad | 5-10 mL/kg/hora en <4 horas | La función plaquetaria disminuye en 1 hora; preferible a la sangre completa conservada si el animal tiene tendencia a la encefalopatía hepática. Administración de 2 mL/kg ↑ Hto ~1 % |
Sangre completa conservada | Eritrocitos, leucocitos escasos, plaquetas funcionales, tiene factores plasmáticos FV y FVIII | 20 mL/kg, según necesidad | 5-10 mL/kg/hora en <4 horas | Los eritrocitos envejecidos con mayor senescencia pueden plantear un problema proteico, provocando encefalopatía hepática en perros con insuficiencia hepática y DPSA. Administración de 2,2 mL/kg ↑ Hto ~1 % |
Concentración de eritrocitos | Eritrocitos, leucocitos escasos, sin factores de coagulación, sin plaquetas | 10-15 mL/kg | 5-10 mL/kg/hora en <4 horas | En cuanto a los eritrocitos conservados, mayor riesgo de provocación de EH en animales con insuficiencia hepática y DPSA |
Plasma fresco congelado | Factores de coagulación, albúmina, globulinas, antitrombina | 10-20 mL/kg | 5-10 mL/kg/hora en <4 horas | Para intentar controlar la hemorragia o comenzar 1-2 horas antes de la biopsia hepática |
Crioprecipitado | FvW, FVIII, FXIII, fibrinógeno | 1 unidad/10 kg 1-5 mL/kg | 5-10 mL/kg/hora en <4 horas | Potencial de concentración de fibrinógeno sobre ~1 g/L. Administrar 30 minutos antes de la biopsia hepática; repetir cada 30 minutos según sea necesario para un sangrado continuo. |
Plasma crioprecipitado (disminución del crioprecipitado plasmático) | FII, FVII, FIX, FX, anticoagulantes de la albúmina, factores fibrinolíticos. Deficiente en FvW y FVIII | 10-30 mL/kg | 5-10 mL/kg/hora o 1-2 mL/kg/hora en <4 horas | Recurso infrautilizado que evita el FvW suplementario y el VIII en estado de hipercoagulabilidad. |
Plaquetas liofilizadas | Plaquetas y micropartículas | 1 unidad/5 kg | Bolo lento | El uso no puede aprobarse. |
Plasma rico en plaquetas | Plaquetas y micropartículas | 1 unidad/10 kg | Administrar durante 4 horas | 1 unidad/10 kg tiene el potencial de aumentar el recuento de plaquetas hasta en 40 000 plaquetas/mcL. Rara vez necesario en pacientes. |
DPSA, derivación portosistémica adquirida. FvW, factor de von Willebrand. | ||||
Se recomienda la administración de vitamina K para todos los pacientes con ictericia considerada debida a enfermedad hepatobiliar al ingresar en el hospital debido a la escasa sensibilidad del TP y del TTPa para la detección de déficit de vitamina K. Esto es extremadamente importante en los gatos, donde la obstrucción del conducto biliar extrahepático (EHBDO) y la LH pueden inducir insuficiencia de vitamina K en los 7 días siguientes a la inapetencia e ictericia.
Aunque los perros tienen un riesgo menor de suficiencia de vitamina K de inicio agudo, seguir este protocolo evita retrasos en la planificación de la biopsia hepática o la cirugía exploratoria si estos son los diagnósticos recomendados.
Se ha de evitar la administración IV, que puede causar una reacción anafilactoide. La administración excesiva (es decir, diaria) en gatos puede causar hemólisis de cuerpos de Heinz.
La desmopresina moviliza grandes monómeros de FvW preformados de las reservas endoteliales como un fenómeno de respuesta única. Numerosos estudios en humanos con enfermedad hepática avanzada sugieren que puede interrumpir la hemorragia asociada con la biopsia hepática, pero no la hemorragia entérica asociada con la hipertensión portal. Sin embargo, no existe un consenso general sobre su uso recomendado.
El inicio de la acción se produce durante la primera hora después de la administración, con informes de duración de la acción de hasta 8 horas. La dosificación repetida en un plazo de 8 horas no tiene efecto aditivo.
La desmopresina se usa en animales sometidos a biopsia hepática si se observa una hemorragia excesiva durante el procedimiento o si el BMBT lo anticipa. La administración demasiado frecuente de desmopresina puede provocar retención de agua e hiponatremia, con el potencial de empeorar la ascitis. La administración intermitente de dosis únicas no presenta este riesgo.
El ácido épsilon-aminocaproico, un antifibrinolítico, se usa para controlar la hiperfibrinólisis mediante la inhibición reversible del plasminógeno, la unión mediada por la plasmina a la fibrina y, en menor grado, el aumento de la actividad antiplasmina. Este fármaco también afecta a la función plaquetaria al evitar la degradación de los receptores de la glucoproteína 1b mediada por la plasmina. El efecto de la administración del fármaco puede controlarse con ensayos de tromboelastografía establecidos para evaluar la lisis del coágulo.
El otro fármaco utilizado para controlar la hiperfibrinólisis es el ácido tranexámico, que tiene un efecto más potente y una mayor probabilidad de hemorragia iatrogénica. No hay experiencia en el uso de este fármaco en animales con enfermedad hepática.
El uso de inhibidores plaquetarios de tipo AINE está fuertemente desaconsejado en pacientes con enfermedad hepática debido al potencial de hepatotoxicidad. Más bien, tienopiridinas (p. ej., clopidogrel). Los fármacos de esta categoría son inhibidores directos del receptor agonista plaquetario y antagonistas del receptor plaquetario del ADP (P2Y12).
Dado que estos anticoagulantes son profármacos que requieren activación hepática (a través de la oxidación dependiente del citocromo P450), es posible que los animales con enfermedad hepática avanzada no logren la inhibición plaquetaria esperada o que tengan otras alteraciones farmacocinéticas que necesiten una dosificación específica del fármaco. El metabolito activo se une irreversiblemente al receptor de ADP, impidiendo la liberación de serotonina, tromboxano y ADP y la inhibición de la activación del receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa mediada por ADP.
La heparina de bajo peso molecular (HBPM) se deriva de la despolimerización de la heparina no fraccionada y se une menos a proteínas con perfiles farmacocinéticos más predecibles y mejor biodisponibilidad después de la inyección subcutánea. El menor tamaño de los polisacáridos de la HBPM limita su unión simultánea de AT y trombina; por tanto, tienen una inhibición disminuida de FIIa en relación con anti-Xa en comparación con la heparina no fraccionada (~un tercio de la inhibición del FIIa de heparina no fraccionada).
Las HBPM proporcionan un efecto anticoagulante más predecible que puede disminuir la necesidad de un control terapéutico frecuente. Sin embargo, la monitorización sigue siendo necesaria para lograr una dosis óptima adaptada a ese paciente. La monitorización específica de la actividad anti-Xa mejora la dosificación terapéutica.
El rivaroxabán es un fármaco diseñado para inhibir directamente el FXa y puede administrarse por vía oral. Mejora el cumplimiento del cliente y disminuye la necesidad de un control frecuente. Se ha demostrado que la evaluación del tiempo de coagulación del TP tiene una buena correlación con un método de evaluación específico del fármaco.
Tratamiento con componentes sanguíneos en enfermedades hepáticas en pequeños animales
El hallazgo de un TP o TTPa >1,5 veces el intervalo de referencia superior en un animal que no muestra evidencia de hemorragia, cuando el paciente no está programado para procedimientos quirúrgicos, no es un mandato para la administración de componentes sanguíneos en la enfermedad hepática. El tratamiento con componentes sanguíneos es costoso, no consigue un resultado correctivo a largo plazo en la enfermedad hepática y puede estar asociado con efectos adversos.
Es importante considerar lo siguiente:
En pacientes con enfermedad hepática se produce un autoajuste homeostático continuo que puede equilibrar las tendencias hemorrágicas y coagulopáticas.
La intervención de componentes sanguíneos corrige estas inestabilidades sin modificar el proceso patológico subyacente.
Los cambios logrados con las infusiones de componentes sanguíneos son transitorios y se evalúan basándose en la respuesta del paciente (es decir, la hemorragia se reduce) más que en las métricas medidas.
El tratamiento con componentes sanguíneos se recomienda cuando un paciente con enfermedad hepatobiliar está sangrando y tiene parámetros hemostáticos anómalos, con un fracaso demostrado en la autocorrección. Esto se suele aplicar a pacientes con insuficiencia hepática grave aguda que necesita un puente hasta la recuperación regenerativa. En la insuficiencia hepática aguda debida a algunas hepatotóxicas, esto puede no ser posible.
La lesión hepática aguda o crónica, como ocurre en la enfermedad hepática en fase avanzada, se suele asociar con ascitis, derivaciones portosistémicas adquiridas (DPSA) y hemorragia entérica asociada con una vasculopatía esplácnica. A menudo, estos pacientes no mejoran con una terapia heroica masiva con componentes sanguíneos o con intervenciones quirúrgicas para ligar o embolizar la vasculatura de la derivación colateral. Los propietarios deben estar informados de las malas perspectivas de los resultados antes de que se inicien tales esfuerzos terapéuticos.
Los recuentos de plaquetas <30 000 plaquetas/mcL se consideran un cierto riesgo de hemorragia iatrogénica como un riesgo independiente y justifican la pronta anulación de la toma de muestras invasivas o de los procedimientos quirúrgicos. Los frotis sanguíneos deben revaluarse para validar el recuento de plaquetas presentado. En caso de duda, se vuelve a enviar una nueva muestra de sangre y se repite el recuento de plaquetas automatizado con la revisión de un frotis sanguíneo en busca de una acumulación sustancial de plaquetas (que se encuentra rutinariamente en los gatos).
Se debe considerar el diagnóstico diferencial de la trombocitopenia porque la enfermedad hepatobiliar por sí sola no suele asociarse con esta gravedad de la trombocitopenia. Las causas consideradas deben incluir trastornos infecciosos transmitidos por garrapatas, neoplasias hepatobiliares sistémicas o primarias y trastornos hematológicos inmunomediados.
Se debe examinar un frotis de sangre para detectar lo siguiente:
Morfología anormal de los eritrocitos (p. ej., esferocitos, esquistocitos).
Neoplasia diseminada (p. ej., leucemia linfocitaria).
Aglutinación patológica de plaquetas (hiperagregación patológica).
En algunos casos, se debe examinar un aspirado de médula ósea para definir si la trombocitopenia está causada por destrucción periférica, invasión neoplásica de la médula ósea, mielofibrosis o trombopoyesis fallida. Los perros trombocitopénicos rara vez presentan hemorragia grave por la toma de muestras de médula ósea. Las transfusiones de plaquetas no se recomiendan como una estrategia a largo plazo para tratar la trombocitopenia asociada con enfermedad hepática debido a su efecto de corta duración, la incapacidad para corregir la trombocitopenia patológica y el coste. Además, la agregación de plaquetas y micropartículas en los sinusoides hepáticos y su fagocitación por las células de Kupffer hepáticas pueden contribuir al medio inflamatorio sinusoidal y a un estado protrombótico.
Se necesitan consideraciones especiales para los pacientes con lesión hepática grave aguda e insuficiencia hepática grave de aguda a crónica. Los detalles fisiopatológicos en estos trastornos categóricos se asocian con una mayor liberación de FvW desde el endotelio sinusoidal, especialmente cuando se complica por endotoxemia o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). El medio proinflamatorio agudo sobre crónico provoca la activación endotelial con liberación de mediadores inflamatorios.
La endotoxemia puede derivar de una infección o inflamación del sistema o de la translocación permisiva de endotoxinas desde el aparato digestivo. El aumento de la exposición de las células hepáticas a los materiales transportados en la vena porta puede deberse a la lesión del endotelio sinusoidal, a la fagocitosis de las células de Kupffer o a la inflamación intestinal. En un estudio en humanos con insuficiencia hepática descompensada, la alta actividad del FvW medida en la presentación predijo un mal pronóstico. En estos trastornos, el antígeno y la actividad del FvW superan apreciablemente a los asociados con la cirrosis estable. El soporte coagulante de estos pacientes probablemente no debería incluir crioprecipitado debido a sus altas concentraciones de FvW.
La administración de productos de eritrocitos completos o conservados a pacientes con enfermedad hepática avanzada, animales con DPSA y algunos animales con lesión hepática aguda grave y enfermedad hepática aguda a crónica grave puede provocar encefalopatía hepática (EH) debido a la exposición a la hemoglobina realizada. La hemoglobina es la fuente de proteína más hepatoencefalogénica conocida; la patogenia de esta asociación no se ha dilucidado. Los restos proteicos de la hemoglobina dificultan la desintoxicación del amoníaco. Dado que los eritrocitos y los eritrocitos conservados contienen más eritrocitos senescentes, existe un mayor riesgo de hiperamonemia y EH.
Consideraciones sobre el tratamiento con componentes sanguíneos
La sangre completa fresca es una recomendación ideal para la corrección de la anemia crítica en un paciente con enfermedad hepática complicada por la necesidad de soporte de coagulación. La sangre completa fresca transporta eritrocitos, plaquetas, factores de coagulación, proteínas anticoagulantes y FvW (pequeñas cantidades). Lo que se califica como anemia crítica se basa en los signos vitales (taquicardia, debilidad, arritmias cardiacas) y, por lo general, en una disminución rápida del hematocrito <25 %.
La concentración de eritrocitos supone un mayor riesgo de EH en pacientes de riesgo. La disminución del tiempo de vida circulante de los eritrocitos (en relación con la sangre completa fresca) aumenta los desechos proteicos que dificultan la desintoxicación del amoníaco. Hay que asegurarse de que la masa eritrocitaria es una necesidad terapéutica esencial si se administran eritrocitos y no hay opción de sangre fresca completa. Los eritrocitos no proporcionan plaquetas funcionales, proteínas de coagulación o albúmina para un paciente con enfermedad hepática en fase avanzada, insuficiencia hepática aguda o enfermedad hepática grave de aguda a crónica. Como se ha descrito anteriormente, la anemia que se considera crítica se basa en los signos vitales (taquicardia, debilidad, arritmias cardiacas) y, por lo general, en una disminución rápida del hematocrito hasta <25 %.
Consúltense las dudas sobre la sangre completa conservada anotadas en Condiciones de tratamiento relativas a la coagulación para trastornos hepatobiliares: tratamiento con componentes sanguíneos. La sangre completa conservada contiene proteínas de la coagulación (pueden ser inactivas), albúmina, otras proteínas y plaquetas no viables. La disminución de la esperanza de vida circulante de los eritrocitos contribuye al riesgo de EH, como se ha indicado anteriormente. La anemia crítica es la definida para la sangre completa fresca.
El plasma fresco congelado es una fuente universal de factores de la coagulación circulantes, albúmina, globulinas, antitrombina y algo de FvW. Es la primera elección para pacientes con TP notablemente prolongado o TTPa que muestran tendencias hemorrágicas o hemorragia iatrogénica durante la biopsia hepática.
El crioprecipitado es una fuente concentrada de FvW, FVIII, FXIII y fibrinógeno. El crioprecipitado puede provocar un empeoramiento del desequilibrio hemostático en perros con hiperfibrinogenemia y alta actividad del FvW.
El plasma crioprecipitado es el plasma que queda después de la extracción del crioprecipitado. Puede liberar FII, FVII, FIX, FX, albúmina, anticoagulantes y factores fibrinolíticos, pero es deficiente en FvW y FVIII. Puede ser el componente sanguíneo ideal para pacientes que necesitan apoyo con factor de coagulación con FvW elevado que puede estar agravando la inflamación sinusoidal y la hiperfibrinogenemia.
El plasma rico en plaquetas está indicado para el rescate de hemorragias no controladas con riesgo vital debido a trombocitopenia grave o trombocitopatía, extremadamente infrecuentes en los animales considerados en este capítulo. El plasma rico en plaquetas es caro, las plaquetas tienen una supervivencia corta después de la transfusión (horas) y este tratamiento debe usarse como un puente a corto plazo junto con otro paso definitivo dirigido al tratamiento de la enfermedad, como en los perros con trombocitopenia inmunomediada sometidos a esplenectomía. La infusión de plaquetas puede contribuir a un estado de hipercoagulabilidad, especialmente a nivel sinusoidal, en algunos pacientes con enfermedad hepatobiliar grave.
Las plaquetas liofilizadas están disponibles para uso veterinario; sin embargo, no hay ninguna indicación para la administración de este producto en el contexto de la salud animal analizado en este capítulo. Además, la transfusión de un producto plaquetario crioconservado en perros trombocitopénicos solo aumentó transitoriamente el recuento de plaquetas, pero no logró mejorar la hemorragia clínica o la supervivencia en comparación con un grupo de control.
