La colangitis es una inflamación de la región portal del hígado con infiltración en el epitelio del conducto biliar o dentro de la luz del conducto. La colangiohepatitis es una inflamación que se ha extendido a las áreas periportales y a los hepatocitos circundantes más allá de la placa limitante.
El síndrome de colangitis/colangiohepatitis felina (CCHS, por sus siglas en inglés) es la enfermedad inflamatoria hepática más frecuente en gatos domésticos.
Tanto la colangitis como la colangiohepatitis son más comunes en los gatos que en los perros. La diferencia anatómica entre los conductos biliares y pancreáticos en los gatos en comparación con los perros se ha considerado durante mucho tiempo un factor de riesgo subyacente.
El CCHS felino coexiste con procesos inflamatorios en el duodeno, páncreas y riñones (nefritis intersticial crónica).
Se han identificado numerosas afecciones concomitantes en gatos con CCHS, ya sea que el infiltrado inflamatorio sea predominantemente neutrofílico (supurativo), linfocitario o linfoplasmocitario (no supurativo), o si implica activamente la destrucción del conducto biliar. Los trastornos asociados con el síndrome de CCHS felino incluyen lo siguiente:
Infecciones bacterianas (primarias o crónicas).
Septicemia.
Colecistitis.
Colelitiasis.
Obstrucción del conducto biliar extrahepático en pequeños animales (EHBDO).
Infestación por trematodos.
Toxoplasmosis.
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Colangitis primaria.
Pancreatitis
Neoplasia (p. ej., adenocarcinoma pancreático o de la vesícula biliar o del conducto biliar).
Cistoadenoma biliar.
Varias malformaciones ductales (p. ej., quiste de colédoco, malformación difusa de la placa ductal [fibrosis hepática congénita asociada con malformación hepática poliquística], malformación de Caroli).
La afectación del lóbulo hepático en el CCHS felino es variable y la extensión y la gravedad de las lesiones histológicas pueden no determinarse completamente en una única biopsia hepática o con una aguja de biopsia central pequeña (p. ej., 18 G). Algunas secciones de biopsia pueden mostrar una inflamación periductal leve o moderada y hepatitis, mientras que otros lóbulos hepáticos muestran una eliminación completa de los conductos biliares y carecen de inflamación activa debido a la pérdida de los epítopos del conducto biliar que pueden desencadenar la inflamación. Los gatos con enfermedad en múltiples sistemas y aparatos tienen tiempos de supervivencia mucho más cortos si no se tratan. Sin embargo, dado que el CCHS es de progresión lenta, los gatos pueden sobrevivir varios años más allá del diagnóstico inicial sin intervenciones terapéuticas.
El CCHS supurativo causa la enfermedad clínica más manifiesta. Se ha descubierto que los gatos afectados tienen una duración más corta de la enfermedad (<5 días) antes de la evaluación inicial, predominando los adultos jóvenes o de mediana edad (rango, 3 meses a 16 años).
Los signos clínicos incluyen pirexia, letargo, deshidratación, inapetencia, vómitos e ictericia variable. Muchos gatos manifiestan dolor abdominal y algunos tienen hepatomegalia palpable.
Las características analíticas son similares a las de otras formas de CCHS, con incrementos de moderados a marcados en las transaminasas (ALT, AST) y aumentos más moderados en las actividades de fosfatasa alcalina (FA) y gamma-glutamil transferasa (GGT). Sorprendentemente, algunos gatos carecen de anomalías enzimáticas colestáticas. La mayoría de los gatos están hiperbilirrubinémicos, algunos tienen azoemia renal concomitante y muchos muestran leucograma con desviación a la izquierda y neutrófilos tóxicos.
La lipidosis hepática (LH) concomitante puede confundir las evaluaciones iniciales.
La ecografía abdominal puede revelar EHBDO, anomalías compatibles con colecistitis, coledoquitis, pancreatitis o enfermedad inflamatoria intestinal, hiperecogenicidad parenquimatosa hepática difusa compatible con LH, ecogenicidad parenquimatosa grosera, o ninguna anomalía. A veces el patrón parenquimatoso hepático es heterogéneo y puede reflejar inflamación parenquimatosa o fibrosis e inflamación del tracto portal. La radiografía torácica suele revelar un gran ganglio linfático esternal que refleja inflamación o sepsis abdominal.
Se suele proporcionar tratamiento médico antes de la intervención quirúrgica (cirugía de descompresión biliar por EHBDO, colecistectomía por colecistitis, colecistotomía por colelitiasis) y biopsia hepática. Deben rectificarse los trastornos que causan estasis del flujo biliar, ya que aumentan el riesgo de infección oportunista que afecta al sistema biliar. La citología por aspiración o biopsia del hígado y la bilis suelen revelar microorganismos e inflamación supurativa.
La caracterización por tinción de Gram de las bacterias en muestras citológicas ayuda a seleccionar los antibioticos y puede proporcionar la única confirmación de la infección bacteriana. Los cultivos pueden ser negativos por la administración previa de antibióticos o por fallo en el cultivo bacteriano anaerobio. Entre las bacterias comúnmente aisladas están Escherichia coli, Streptococcus, Clostridium, Bacteroides y Actinomyces.
El tratamiento consiste en antibióticos de amplio espectro frente a oportunistas entéricos anaerobios y gramnegativos, ácido ursodesoxicólico, S-adenolilmetionina (SAMe), vitamina E, vitaminas hidrosolubles, alimentación enteral con una dieta máxima en calorías formulada para gatos y la administración cuidadosa de fluidoterapia y electrolitos para corregir y mantener la hidratación y el estado electrolítico.
Los antioxidantes se proporcionan durante la enfermedad crítica mediante la administración de N-acetilcisteína (dosis inicial de 140 mg/kg [solución al 10 % en NaCl], 70 mg/kg a partir de entonces, cada 8-12 horas, infundida IV durante 20 minutos a través de un filtro de 0,25 mcm). Cuando la administración oral es posible, la SAMe se administra por vía oral. Se administra inicialmente una combinación de enrofloxacino, metronidazol y ampicilina/sulbactam y se ajusta a partir de los informes de cultivo y resultados de las pruebas de sensibilidad de los aspirados hepatobiliares o biliares o las muestras de tejido.
El tratamiento antibiótico debe comenzar antes de la intervención quirúrgica (porque la sepsis compromete la supervivencia posoperatoria) y continuar durante 8-12 semanas o hasta que las enzimas hepáticas se normalicen. Si las enzimas hepáticas permanecen elevadas, se justifica repetir la exploración ecográfica para comprobar si hay anomalías que afecten a las estructuras biliares, el páncreas o el intestino, o el desarrollo de linfadenopatía. Puede ser necesario repetir la citología por aspiración o la biopsia hepática.
La hepatitis portal linfocítica felina es un diagnóstico que demuestra infiltrados inflamatorios sin tropismo por los conductos biliares pero que presenta necrosis de hepatocitos unicelulares. Se supone que muchos de estos casos son respuestas a antígenos o desechos del canal alimentario o reflejan células inflamatorias liberadas en la circulación portal.
De lo contrario, este diagnóstico puede representar lesiones leves en gatos con CCHS cuando solo se muestrean unas pocas tríadas portales de un lóbulo hepático relativamente no afectado. Las biopsias con aguja de bajo grosor en gatos con CCHS no supurativo pueden generar este diagnóstico. En algunos gatos, sin embargo, un infiltrado inflamatorio en el tracto portal se asocia con necrosis de hepatocitos unicelulares, calificándose como una verdadera hepatitis portal.
El CCHS no supurativo sin colangitis destructiva suele ser un síndrome inflamatorio mediado por linfocitos T o mixto con linfocitos B que afecta a gatos de mediana edad o mayores. La infección simultánea con el virus de la leucemia felina o el virus de la inmunodeficiencia felina es infrecuente y no hay predisposición de sexo o raza. La duración de la enfermedad varía de 2 semanas a varios años, y la mayoría de los gatos muestran signos clínicos de la enfermedad durante varios meses antes de la presentación inicial.
Los signos clínicos incluyen vómitos y diarrea intermitentes y enfermedad episódica caracterizada por anorexia o hiporexia, reclusión o ictericia que se resuelve espontáneamente. Es frecuente la presencia de hepatomegalia. Es infrecuente que el CCHS no supurativo cause hipertensión portal, derivaciones portosistémicas adquiridas (DPSA) y derrame abdominal, porque los gatos suelen morir por los efectos de este síndrome antes de que evolucione la fibrosis difusa. Es más, los gatos con estas características tienen más probabilidades de tener malformaciones biliares fibropoliquísticas.
El hemograma es variable y suele mostrar poiquilocitosis y cuerpos de Heinz. El leucograma es variable, pero no suele mostrar desviación a la izquierda ni neutrófilos tóxicos. La hiperglobulinemia se desarrolla con cronicidad; la mayoría de los gatos tienen incrementos de moderados a marcados en las actividades de ALT y AST con actividades muy variables de FA y GGT, según la actividad cíclica del proceso patológico. La hiperbilirrubinemia es irregular y también aparece cíclica.
Algunos gatos presentan ictericia persistente secundaria a obstrucción inflamatoria o destrucción de los conductos biliares pequeños y medianos (CCHS no supurativo con colangitis destructiva); estos a menudo desarrollan coagulopatías clínicas que responden a la administración de vitamina K. Los hallazgos ecográficos abdominales se superponen con los del CCHS supurativo; puede identificarse un patrón parenquimatoso no uniforme o grueso. Sin embargo, los gatos con CCHS no supurativo marcado pueden carecer de anomalías ecográficas hepáticas o biliares. La gravedad de las lesiones histológicas es muy variable dentro y entre los lóbulos hepáticos y entre los gatos.
El tratamiento inicial consiste en antimicrobianos, SAMe, vitamina E, suplementación con vitaminas del grupo B, alimentación enteral con una dieta máxima en calorías formulada para gatos y suplementos de fluidos y electrolitos para corregir y mantener la hidratación y las alteraciones electrolíticas. Se recomienda una cobertura antimicrobiana de amplio espectro (frente a oportunistas entéricos anaerobios y gramnegativos) en espera de los resultados de la biopsia hepática y del cultivo. El tratamiento a largo plazo es inmunomodulador.
El ácido ursodesoxicólico se usa en gatos sin de colangitis destructiva. Sin embargo, el ácido ursodesoxicólico ya no se recomienda para los gatos con colangitis destructiva basándose en las pruebas (modelos animales experimentales, humanos con colangitis esclerosante) de que puede provocar una pequeña lesión del conducto en las colangiopatías destructivas.
El tratamiento inmunosupresor de primera línea es la prednisolona, inicialmente a 2-4 mg/kg, PO, cada 24 horas, ajustada a 5-10 mg/gato, PO, cada 24 a 48 horas. La dosis de glucocorticoides se titula basándose en las valoraciones clínicas. El metronidazol (7,5 mg/kg, PO, cada 12 horas) también se recomienda para ayudar con la inmunomodulación y el control de la enfermedad inflamatoria intestinal asociada; la adición de este fármaco puede permitir la disminución de la dosis de glucocorticoides. Se recomienda la administración continuada de SAMe (40-50 mg/kg/día, PO, cada 24 horas) y vitamina E (10 U/kg, PO, cada 24 horas).
Como agente único, la SAMe ha dismunuido la inflamación no supurativa asociada al CCHS en unos pocos gatos estudiados. El clorambucilo (2 mg/gato, PO, cada 24 horas) se usa en gatos que no responden al tratamiento antiinflamatorio con glucocorticoides y metronidazol. El tratamiento suele devolver las concentraciones de bilirrubina a la normalidad; sin embargo, los incrementos cíclicos de la actividad enzimática permanecen, aunque en menor magnitud.
Los gatos con CCHS no supurativo con colangitis destructiva (colangitis esclerosante) pueden finalmente desarrollar una destrucción generalizada de los conductos pequeños que causa hiperbilirrubinemia permanente y heces acólicas intermitentes debido a una ductopenia histológica progresiva. Este subconjunto de CCHS se confirma al encontrar características histológicas definitorias que incluyen lo siguiente:
Infiltración de los conductos biliares con linfocitos.
Periferización de los conductos biliares al margen de los tractos portales.
Evidencia de conductos biliares involutivos.
Lipogranulomas (cuando se han eliminado los conductos).
Nódulos linfoides escasos (linfocitos B) compatibles con una inflamación.
Fibrosis esclerosante periductular sin otras características que sugieran EHBDO.
En algunos casos, la confirmación de la involución del conducto biliar y la periferización hasta el borde de los tractos portales requiere inmunohistoquímica usando un anticuerpo de citoqueratina. Pueden observarse diferencias notables entre los lóbulos hepáticos en cuanto al estado de la inflamación del tracto portal; en los lóbulos con eliminación de los conductos biliares, la inflamación puede ser leve o inaparente. Aproximadamente el 30 % de los gatos con colangitis destructiva tratados con glucocorticoides desarrollan diabetes mellitus. La afectación inflamatoria de los conductos pancreáticos con la colangiopatía destructiva mediada por linfocitos T puede influir en este pronóstico.
Los gatos ductopénicos clínicamente afectados necesitan inyecciones de vitamina K1 1 o 2 veces por semana y vitamina E hidrosoluble (succinato de alfa-tocoferol de polietilenglicol, 10 U/kg, PO, cada 24 horas). La sobredosis de vitamina K1 puede causar anemia hemolítica grave y la sobredosis de vitamina E puede conducir a una actividad insuficiente de la vitamina K.
Los gatos afectados deben ser investigados por si tienen enfermedad inflamatoria intestinal grave y niveles adecuados de B12. Las características hematológicas y bioquímicas del suero son similares a las de los gatos con CCHS no destructivo del conducto. La inmunomodulación con prednisolona produce poca o moderada actividad enzimática o hiperbilirrubinemia en el CCHS destructivo cuando se usa como inmunodepresión en monoterapia. En cambio, el metotrexato o el clorambucilo se usan inicialmente con glucocorticoides.
El metotrexato se administra a una dosis diaria total de 0,4 mg/gato dividida en tres tratamientos administrados en un solo día (0,13 mg por dosis, PO) una vez cada 7-10 días. Como alternativa, el metotrexato puede administrarse IV o IM con una disminución de la dosis del 50 %.
Se administra simultáneamente ácido fólico (0,25 mg, PO, cada 24 horas) para evitar la hepatotoxicidad asociada al metotrexato, la toxicidad GI o los efectos hematopoyéticos. La dosis de metotrexato debe disminuirse en gatos con azoemia renal. El metotrexato impone una inmunosupresión profunda a la dosis recomendada y es esencial una monitorización cuidadosa para evitar infecciones complicadas.
Como alternativa, el tratamiento con clorambucilo, como se ha descrito anteriormente, puede usarse en lugar de metotrexato. Se recomienda el tratamiento simultáneo con SAMe, junto con dosis bajas de prednisolona y metronidazol. El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal concomitante con una dieta hipoalergénica también puede ser beneficioso.
Debe corregirse la deficiencia de cobalamina, suplementando a los gatos de forma crónica si la deficiencia se demuestra mediante pruebas de laboratorio. Las concentraciones bajas de cobalamina son preocupantes por la malabsorción grave del intestino delgado (especialmente el linfoma de células pequeñas) o la enfermedad pancreática grave.
En la enfermedad linfoproliferativa enmascarada como CCHS linfocítico, las lesiones se caracterizan por densos infiltrados de linfocitos portales que penetran en los sinusoides hepáticos. Sin embargo, los linfocitos afectados carecen de una morfología convincente para su clasificación como población neoplásica; este síndrome puede representar una fase de transición entre la enfermedad inflamatoria convencional y la neoplasia manifiesta. El tratamiento con clorambucilo ha demostrado ser beneficioso en algunos gatos (2 mg/gato, PO, cada 48 a 72 horas), combinado con los tratamientos descritos previamente para el CCHS.
Los gatos afectados pueden sobrevivir durante varios años con signos clínicos mínimos. La tinción inmunohistoquímica y otras pruebas moleculares (investigación de la clonalidad) pueden ayudar a diferenciar este síndrome del linfoma.
En el linfoma de células pequeñas disfrazado de CCHS linfocítico, los infiltrados portales linfocitarios densos penetran en los sinusoides hepáticos. Sin embargo, esta población de células tiene una morfología compatible con el diagnóstico de linfoma de células pequeñas. Se recomienda el tratamiento con protocolos de quimioterapia para el linfoma felino, junto con la administración adecuada de apoyo nutricional, vitamínico y antioxidante. Muchos de estos gatos responden al tratamiento con clorambucilo durante varios años.
Los gatos afectados pueden tener una afectación intestinal simultánea, aunque algunos gatos con linfosarcoma hepático manifiesto tienen enfermedad inflamatoria intestinal, y algunos gatos con linfosarcoma entérico manifiesto tienen CCHS no neoplásico no supurativo. Se sospecha la evolución de la inflamación crónica a un proceso neoplásico en cada sistema orgánico.
