La bilirrubina es un producto de degradación de las proteínas que contienen el grupo hemo. La mayor parte de la bilirrubina (~80 %) proviene de la hemoglobina liberada por los eritrocitos senescentes. La hemoglobina es la proteína de unión al oxígeno pigmentada roja en los eritrocitos. Las cantidades más pequeñas de bilirrubina se derivan del grupo hemo en la médula ósea a partir del desarrollo interrumpido de los eritrocitos y del grupo hemo liberado de otras proteínas portadoras de grupo hemo. Las últimas fuentes incluyen:
Enzimas del citocromo P450 (enzimas de biotransformación metabólica que contienen una molécula central-grupo hemo, que se encuentra principalmente en el hígado).
Mioglobina (proteína transportadora de oxígeno en el músculo).
Catalasas (enzimas que catabolizan el peróxido de hidrógeno).
Peroxidasas (enzimas que catalizan reacciones redox que generan peróxidos).
El sistema reticuloendotelial (SRE), una rama del sistema inmunitario, moviliza el grupo hemo de su molécula original. Esta población heterogénea de macrófagos fijados en los tejidos elimina las partículas y las sustancias solubles de los tejidos y de la circulación sistémica. Las principales poblaciones del SRE residen en el bazo y el hígado (células de Kupffer hepáticas), con un número menor en la médula ósea y los nódulos linfáticos.
La bilirrubina se deriva de la degradación catalítica secuencial del grupo hemo, mediada por dos grupos de enzimas: hemooxigenasas y biliverdina reductasas.
La hemooxigenasa reside en el SRE (principalmente el bazo y las células de Kupffer hepáticas) e inicialmente produce biliverdina, un metabolito de la bilirrubina pigmentada verde.
Posteriormente, la biliverdina reductasa reduce la biliverdina a un pigmento de bilirrubina insoluble en agua de color amarillo anaranjado: bilirrubina no conjugada (BrNC).
La BrNC circula hacia el hígado fuertemente unida a la albúmina y, en menor medida, a las lipoproteínas de alta densidad. La unión estrecha pero reversible a la albúmina mejora la solubilidad en agua de la BrNC y limita su distribución extravascular (es decir, la diseminación tisular y la filtración glomerular).
La BrNC es citotóxica; la toxicidad celular de la BrNC solo se materializa con hipoalbuminemia grave e hiperbilirrubinemia extrema (aumento de ~20 veces por encima de los límites superiores de referencia) cuando la concentración molar de bilirrubina supera a su compañera de unión a la albúmina.
La BrNC puede provocar neurotoxicidad y encefalopatía por bilirrubina (disfunción neurológica inducida por bilirrubina). La encefalopatía bilirrubínica (pigmentación amarilla macroscópica del tejido del tronco encefálico) con neurotoxicidad se encuentra principalmente en los lactantes humanos y es sumamente rara en los animales de compañía. Los gatitos neonatos inyectados con pigmentos de bilirrubina se han utilizado como modelo animal experimental para estudiar la encefalopatía bilirrubínica en humanos.
Aclaramiento de la bilirrubina
El aclaramiento plasmático de la bilirrubina refleja la tasa de captación de los hepatocitos, el reflujo trivial hacia el plasma y la tasa de conjugación del glucurónido. En la superficie del hepatocito, la bilirrubina se extrae eficazmente a medida que se disocia de la albúmina en el espacio de Disse (consúltese Anatomía del sistema hepatobiliar). La BrNC se conjuga rápidamente con el ácido glucurónico, generando diglucurónido de bilirrubina soluble en agua (o monoglucurónido), denominado bilirrubina conjugada (BrC).
La conjugación facilita el aclaramiento canalicular; ahora hay un compañero de unión molecular para este paso. La secreción canalicular se considera el factor limitante del aclaramiento de bilirrubina; la BrC aporta ~96-99 % de la bilirrubina biliar. La bilirrubina en la bilis determina su pigmentación de color amarillo verdoso.
Tras la descarga alimentaria con bilis, la hidrofilia y el gran tamaño molecular de la BrC impiden su reabsorción pasiva. Las cantidades triviales de BrNC en la bilis o BrC formadas por desconjugación bacteriana entérica sufren algún grado de reciclaje enterohepático.
En algunos pacientes con alteración de la eliminación de la bilirrubina hepática, la oxidación de la bilirrubina por las oxidasas de función mixta en el hígado y otros lugares puede ayudar a la disipación de la bilirrubina (aclaramiento); esto se observa por una disminución gradual y una hiperbilirrubinemia estancada en animales con obstrucción importante del conducto biliar o ductopenia patológica.
Metabolitos entéricos de la bilirrubina
Una vez que la bilis entra en el aparato digestivo, las enzimas bacterianas del colon reducen la BrC a varios urobilinógenos. Los dos urobilinoides principales son el urobilinógeno y el estercobilinógeno (consúltese ). Los precursores inicialmente incoloros se transforman en productos pigmentados de color amarillo anaranjado o marrón tras la oxidación a urobilinas.
Los urobilinógenos y sus derivados se absorben parcialmente desde el intestino hacia la circulación portal y experimentan cierto grado de reciclaje enterohepático antes de ser eliminados en las heces o la orina.
Los animales con ictericia hemolítica pueden mostrar una pigmentación fecal de color verde anaranjado a marrón, lo que refleja la formación extrema de urobilinógenos y estercobilinógenos. En la ictericia colestática que impide la eliminación biliar de BrC, el aclaramiento renal puede ser responsable del 50-90 % de la eliminación de bilirrubina (pigmentación urinaria naranja, a pesar de la falta de concentración urinaria). En la hiperbilirrubinemia no conjugada, el aclaramiento biliar es la única vía de eliminación de la BrNC.
Urobilinógeno urinario
El urobilinógeno urinario puede estar disminuido, normal o aumentado en pacientes con enfermedad hepática. El aumento de urobilinógeno urinario puede reflejar un incremento en la producción de bilirrubina, una disminución del aclaramiento de la bilirrubina (p. ej., en la enfermedad hepática avanzada o en la derivación portosistémica adquirida o congénita en animales con hiperbilirrubinemia) o una generación bacteriana entérica escalada de urobilinógeno debido al estreñimiento o al sobrecrecimiento bacteriano entérico. El urobilinógeno urinario acompañado de heces acólicas (sin pigmentación marrón) en un animal con ictericia implica una obstrucción completa del conducto biliar o una ductopenia patológica como causas subyacentes.
Sin embargo, esta relación no es inviolable porque la hemorragia entérica y la expresión compensatoria de los transportadores de bilirrubina en la pared intestinal pueden hacer fluir suficiente bilirrubina hacia el canal alimentario para generar pigmentación fecal (urobilinas). También puede producirse la ausencia discordante de urobilinas fecales o urobilinas urinarias en presencia de ictericia hepatobiliar marcada (no causada por obstrucción del conducto biliar o ductopenia extrema). Algunos ejemplos son la disbiosis entérica causada por la administración oral indiscriminada de antibióticos (suprimiendo la generación entérica de urobilinas pigmentadas), el aumento de la reabsorción de urobilina tubular renal o la inestabilidad de urobilinógeno en orina ácida almacenada con exposición a la luz.
Además, las evaluaciones clínicas estándar del urobilinógeno urinario no pueden distinguir entre concentraciones normales e inferiores a lo normal. Por consiguiente, la valoración de los urobilinógenos urinarios tiene un valor diagnóstico limitado.
Ictericia persistente
Dado que la bilirrubina puede formar enlaces potentes con la elastina en la piel y la esclerótica, la ictericia puede persistir a pesar de las concentraciones plasmáticas de bilirrubina normalizadas. Esto se observa con mayor frecuencia en animales con hiperbilirrubinemia conjugada prolongada (p. ej., semanas de obstrucción importante del conducto biliar o ictericia grave causada por anemia hemolítica) en los que puede acumularse la delta bilirrubina.
La delta bilirrubina es BrC que ha formado un enlace covalente irreversible con la albúmina. La ictericia relacionada con la delta bilirrubina persiste porque no puede ser eliminada por el hígado o el riñón (debido al enlace persistente de la albúmina) con una eliminación lenta que refleja una semivida de la albúmina de ~10-14 días. En ausencia de delta bilirrubina, los perros sanos tienen un aclaramiento de BrC de ~2-4 horas.
La ictericia asociada con delta bilirrubina puede carecer de bilirrubina en orina detectable en la vigilancia con tira reactiva. Aunque no es importante medir la delta bilirrubina, su presencia puede confundir la valoración de la respuesta al tratamiento.
Otro fenómeno asociado con la delta bilirrubina es que algunos pacientes muestran un aumento en la concentración de bilirrubina plasmática después de la transfusión de plasma o albúmina, lo que refleja el flujo de bilirrubina desde los tejidos hacia el compartimento intravascular. La acumulación de delta bilirrubina contribuye adicionalmente a la escasa utilidad clínica del fraccionamiento de la bilirrubina de Van den Bergh, ya que la delta bilirrubina produce una reacción diazoica directa.
Independientemente de la acumulación de delta bilirrubina, todos los animales con ictericia acumulan BrC en tejidos y líquidos que albergan altas concentraciones de albúmina. La determinación de la concentración de bilirrubina en los derrames abdominales se suele explorar para descartar la consideración de la peritonitis biliar como causa de ictericia. En ausencia de peritonitis biliar, las concentraciones de bilirrubina del derrame están coordinadas con las concentraciones de bilirrubina plasmática, en contraste con los concentrados de bilirrubina extrema en los derrames asociados con peritonitis biliar.
