Dado que el hígado tiene una gran reserva funcional y la capacidad de regenerarse, la lesión hepática debe ser considerable o crónica y recurrente para causar una disfunción o insuficiencia hepática manifiesta.
La lesión hepática activa se suele asociar con un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas circulantes.
La liberación de transaminasas citosólicas (ALT, AST) refleja de forma aguda la alteración de la permeabilidad de la membrana celular. Esto puede reflejar un fenómeno reversible de hemorragia de membrana.
Los aumentos de la fosfatasa alcalina (FA) y la gamma-glutamil transferasa (GGT) reflejan respuestas de transcripción génica (inducción enzimática), lesión directa del epitelio del conducto biliar (colangiocitos) o colestasis asociada con lesión de los elementos biliares.
El hígado está predispuesto a sufrir lesiones secundarias por trastornos sistémicos debido a su posición centinela entre la circulación sistémica y el tracto GI y debido a una población abundante de macrófagos (es decir, células de Kupffer [macrófagos hepáticos residentes]; células endoteliales sinusoidales hepáticas [CESH]).
La fagocitosis de los macrófagos elimina una multitud de sustancias (partículas de desechos y endotoxinas). Dicha actividad fagocítica tiene el potencial de activar las células de Kupffer hepáticas y las CESH, iniciando la liberación de numerosas citocinas inflamatorias, lo que provoca lesiones tisulares locales y reclutamiento de infiltrados inflamatorios.
Las CESH son vitales para amplio abanico de funciones metabólicas, secretoras, de almacenamiento, de depuración, de eliminación e inmunitarias.
Por cortesía de la Dra. Sharon Center.
Debido a su amplio repertorio de actividades, estas células desempeñan un papel central en la patogenia de la lesión hepática aguda y crónica y en el desarrollo de la fibrosis hepática. El considerable espectro de metabolismo hepático y de desintoxicación aumenta el riesgo de generar productos nocivos o aductos tóxicos.
En presencia de un sistema de vigilancia hepático preparado (es decir, poblaciones de células de Kupffer y CESH), estas lesiones pueden ser intensificadas o exageradas, especialmente las provocadas por toxinas. Esto es particularmente notable en las regiones centrolobulillares que expresan las enzimas del citocromo P450, porque estas orquestan una infinidad de reacciones bioactivadoras y de desintoxicación que generan metabolitos nocivos y radicales oxidativos. Los hepatocitos de esta región también se lesionan más fácilmente por la hipoxia sistémica, ya que son los últimos receptores del flujo sanguíneo sinusoidal.
La acumulación de metales de transición (p. ej., cobre o hierro) en las regiones centrolobulillares también puede inducir la lesión oxidativa, agravando el daño causado por lesiones no relacionadas. La propensión de los perros a acumular cobre en los hepatocitos centrolobulillares supone un alto riesgo de que se produzca un fenómeno de lesión de "dos golpes" (lesión primaria aumentada por el daño oxidativo mediado por el cobre).
