Uso de antimicrobianos en animales

Las formulaciones de aminoglucósidos oftálmicos incluyen la neomicina, la framicetina (neomicina B), la gentamicina y la tobramicina. La amikacina inyectable se puede combinar en una formulación tópica. Como familia, los aminoglucósidos son todos bactericidas, principalmente contra bacterias aerobias gramnegativas. Varían en su eficacia frente a Pseudomonas spp. La neomicina no tiene actividad frente a Pseudomonas; la gentamicina tiene algo, aunque hay más resistencia; la tobramicina y la amikacina tratan Pseudomonas. Los aminoglucósidos tienen alguna actividad grampositiva contra los estafilococos, pero no contra los estreptococos. Se unen irreversiblemente a la subunidad 30S y, al causar una lectura errónea del ARNm, producen una incorporación incorrecta de aminoácidos, inhibiendo así la síntesis de proteínas en los ribosomas. Son hidrófilos y tienen poca penetración a través de una córnea intacta. Las concentraciones elevadas de gentamicina son epiteliotóxicas, y la administración muy frecuente puede retardar la epitelización corneal durante la cicatrización de la úlcera.

En el ser humano, la neomicina oftálmica tópica puede ser muy tóxica y alergénica. Hay informes de problemas similares en animales, especialmente gatos. La neomicina todavía se usa con frecuencia en gotas combinadas; sin embargo, se debe tener cuidado de que la presencia de conjuntivitis durante y después del tratamiento se deba a una enfermedad más que a una reacción tóxica local o alérgica a un fármaco. La gentamicina puede inyectarse en el vítreo en perros y caballos para la ablación del cuerpo ciliar en animales con ojos ciegos y dolorosos por glaucoma crónico. En perros pequeños hay que tener cuidado de que no se alcance la dosis tóxica. La gentamicina intravítrea en dosis bajas (4 mg) también se usa para ayudar a tratar la uveítis recurrente equina. Las complicaciones pueden incluir formación o maduración de cataratas y degeneración retiniana.

Las fluoroquinolonas son compuestos sintéticos basados en un núcleo de 4 quinolonas. La modificación química de este núcleo mediante la sustitución con flúor y la adición/sustitución de otros grupos químicos ha mejorado el espectro del fármaco. Las primeras fluoroquinolonas fueron eficaces frente a bacterias gramnegativas; las generaciones posteriores son eficaces frente a bacterias grampositivas, atípicas, Mycoplasma spp y bacterias anaerobias. Como familia, las fluoroquinolonas son bactericidas y tienen un efecto post-antimicrobiano contra algunas bacterias. Su eficacia no parece estar inhibida por la presencia de material mucopurulento; por tanto, son eficaces para tratar enfermedades de la córnea o conjuntiva o la presencia de hipopión. Las fluoroquinolonas actúan dirigiéndose a las topoisomerasas bacterianas II (ADN girasa) y IV. La topoisomerasa II interviene en la interrupción de la rotura del ADN y la etapa de reunión implicada en el superenrollamiento negativo del ADN dentro de la célula. La topoisomerasa IV ayuda a la relajación del ADN dependiente de ATP.

Los miembros de esta familia se han agrupado en generaciones según su espectro antibacteriano. Se cree que esta variación del espectro frente a bacterias grampositivas y gramnegativas está asociada al nivel de actividad frente a una o ambas topoisomerasas. Los compuestos de segunda generación como el ciprofloxacino y el ofloxacino tienen un espectro gramnegativo aumentado, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, una causa común de fusión de las úlceras corneales. Los compuestos de tercera y cuarta generación (levofloxacino, moxifloxacino, gatofloxacino, besifloxacino) tienen una mayor actividad frente a bacterias grampositivas como los estreptococos beta-hemolíticos y los microorganismos atípicos como Chlamydophila y Mycoplasma. Sin embargo, tienen una eficacia disminuida contra P. aeruginosa. Como grupo, las fluoroquinolonas se usan tópicamente para la conjuntivitis infecciosa y las úlceras corneales. Todos los productos tópicos se usan sin autorización. El uso demasiado frecuente (más de cada 6 horas) en el tratamiento de las úlceras corneales puede causar toxicidad de las células epiteliales corneales y aumento de la fusión corneal debido a la expresión inducida de metaloproteinasas de la matriz.

Las formulaciones orales incluyen enrofloxacino, marbofloxacino, orbifloxacino (segunda generación) y pradofloxacino (tercera generación), que pueden usarse en el tratamiento de Rickettsia spp, Chlamydia y Mycoplasma spp. Las fluoroquinolonas son lipofílicas y tienen una buena penetración intraocular cuando se usan por vía tópica y sistémica. Se ha observado toxicidad irreversible en la retina en gatos tras la administración de enrofloxacino a dosis de 20 mg/kg o más. El fabricante ha recomendado una dosis de 5 mg/kg/día. El orbifloxacino administrado oralmente a razón de 45 mg/kg mostró cierta hiperreflectividad retiniana en el área central y cierta degeneración de los fotorreceptores.

Los antimicrobianos del grupo del anfenicol incluyen el cloranfenicol, el tianfenicol y el florfenicol. El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica en la subunidad ribosomal 50S. El mecanismo de acción del tiamfenicol y el florfenicol es similar al del cloranfenicol. El cloranfenicol se considera bacteriostático frente a bacterias grampositivas (S pseudointermedius, S aureus, estreptococos), algunas bacterias gramnegativas, bacterias anaerobias y microorganismos intracelulares como Mycoplasma spp y Chlamydia. El cloranfenicol es lipofílico y atraviesa fácilmente la córnea hacia la cámara anterior. El florfenicol tiene un espectro similar y puede ser bactericida contra S. pseudointermedius. También es eficaz para tratar la queratoconjuntivitis infecciosa bovina cuando se usa por vía subcutánea o intramuscular. En muchos países, el cloranfenicol no puede usarse legalmente en animales de abasto. La principal preocupación es el riesgo de anemia aplásica irreversible en humanos asociada al grupo par-nitro de la molécula.

La familia de fármacos de la tetraciclina incluye la tetraciclina, la oxitetraciclina, la clortetraciclina, la doxiciclina y la minociclina. Actúan uniéndose reversiblemente al ribosoma 30S e interfieren con la unión del ARN de transferencia al ARN mensajero, inhibiendo posteriormente la síntesis proteica. Se consideran bacteriostáticas y se necesita una concentración constante del fármaco para su eficacia. Son anfóteras y muy lipofílicas, y tienen una buena penetración intraocular cuando se aplican tópicamente y se administran por vía oral o parenteral. Son eficaces frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, así como Chlamydia, Mycoplasma, hemoplasma, Ehrlichia y Rickettsia. La doxiciclina se usa por vía oral a dosis de 10 mg/kg 1 vez o 5 mg/kg cada 12 horas para la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz en úlceras corneales profundas o en proceso de fusión.

La eritromicina es una lactona macrocíclica. El mecanismo de acción de esta familia es por unión a la subunidad ribosómica 50S e inhibición de la síntesis proteica mediante la alteración de la translocación del ARNm. Se considera bacteriostático, pero puede ser bactericida a concentraciones más altas. El espectro antibacteriano es predominantemente grampositivo, contra estafilococos y estreptococos, incluidos los estafilococos resistentes a los betalactámicos. Las pocas bacterias gramnegativas frente a las que es eficaz no son causas frecuentes de enfermedad ocular. Chlamydia y Mycoplasma se consideran resistentes a la eritromicina, por lo que no se contempla como fármaco de elección en el tratamiento de la conjuntivitis. No hay eficacia frente a Pseudomonas spp, y no debe usarse en el tratamiento de úlceras corneales complicadas. La azitromicina es una azalida, una subclase de los macrólidos, derivada de la eritromicina. Tiene un espectro más amplio que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, gramnegativos y atípicos. El fármaco se acumula en concentraciones más altas en los fagocitos y se ha demostrado que tiene efectos inmunomoduladores. La azitromicina oral no es tan eficaz como la doxiciclina en el tratamiento de la enfermedad respiratoria felina debida a C felis.

La bacitracina es un antimicrobiano polipeptídico que en oftalmología solo se usa en combinación con otros antimicrobianos, por lo general un aminoglucósido y polimixina B. Es bactericida frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y actúa inhibiendo la síntesis de peptidoglucanos de la pared celular en un paso diferente al de los antimicrobianos betalactámicos. No es frecuente el desarrollo de resistencias.

El ácido fusídico es un esteroide lipofílico antimicrobiano. El mecanismo de acción es interferir con la función del factor de elongación e inhibir la síntesis proteica en la subunidad 50S del ribosoma. Es principalmente bacteriostático frente a microorganismos grampositivos (pero no es un tratamiento de elección para las infecciones por estreptococos corneales) y lentamente bactericida frente a Staphylococcus aureus. Es de uso limitado por sí solo para las infecciones porque la resistencia puede desarrollarse rápidamente. In vitro existe sinergia con los aminoglucósidos y macrólidos, y puede ser antagonista con las fluoroquinolonas.

La gramicidina es un antimicrobiano peptídico ionóforo que crea canales iónicos en muchas membranas y orgánulos de células bacterianas grampositivas. Estos canales alteran los gradientes de concentración de iones que conducen a la muerte celular. Las concentraciones elevadas también son tóxicas para las células de los mamíferos. A menudo se combina con otros fármacos con diferentes mecanismos de acción (p. ej., polimixina B, neomicina) para ampliar el espectro de actividad.

La cefazolina fortificada (33 mg/mL), una cefalosporina de primera generación, se puede usar en combinación con un aminoglucósido o una fluoroquinolona para tratar las úlceras estromales o por fusión. La cefazolina es bactericida y, como otros betalactámicos, tiene efectos posantimicrobianos. Actúa uniéndose a las proteínas de unión a la penicilina e inhibiendo la reacción de transpeptidación implicada en la reticulación de la pared celular. El espectro es predominantemente grampositivo (estafilococos y estreptococos). Aunque existe cierta actividad frente a las bacterias gramnegativas, la mayoría no son sensibles debido al escaso acceso a la pared celular y a la resistencia debida a las betalactamasas. Pseudomonas aeruginosa es resistente. Las concentraciones elevadas y la aplicación tópica demasiado frecuente pueden ser tóxicas para las células epiteliales corneales y retrasar la cicatrización.

La polimixina B es un detergente (agente de superficie) que rompe la membrana plasmática bacteriana al unirse a los fosfolípidos. Es bactericida frente a bacterias gramnegativas y tiene un efecto sinérgico con el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) frente a P aeruginosa. La resistencia es infrecuente, pero puede ocurrir en P aeruginosa. Se usa en combinación con otros antimicrobianos con un espectro grampositivo (p. ej., bacitracina, gramicidina).

Los antimicrobianos tópicos se usan para tratar las úlceras corneales. A menos que la úlcera sea profunda o se esté fusionando, el cultivo y las pruebas de sensibilidad no se realizan de forma rutinaria. La justificación del tratamiento con antimicrobianos tópicos es principalmente evitar que el estroma expuesto se infecte y que una simple úlcera se complique con el riesgo de perforación corneal y pérdida del globo ocular. Tanto las bacterias grampositivas (Streptococcus spp beta-hemolíticos) como las bacterias gramnegativas pueden causar la progresión de la úlcera; por eso, se usan gotas antimicrobianas combinadas. Las combinaciones comunes incluyen bacitracina (grampositivas) o gramicidina (grampositivas), neomicina (grampositivas y gramnegativas) y polimixina B (gramnegativas).

La trifluridina (trifluorotimidina) está autorizada para su uso en humanos para el tratamiento de la queratitis herpética. El mecanismo de acción es inhibir la ADN polimerasa. La trifluridina tiene una mejor afinidad de unión por la ADN polimerasa vírica que por la ADN polimerasa de mamíferos. Es un análogo de la timidina (pirimidina) que, cuando se incorpora, causa mutaciones erróneas, deteniendo así la replicación viral. Como ocurre con todos los fármacos antivirales, sólo es virostático. La trifluridina tiene una buena penetración a través del epitelio corneal y alcanza concentraciones terapéuticas en el estroma. El uso frecuente puede causar irritación conjuntival. Otro efecto adverso que puede afectar al cumplimiento de la administración a los gatos es que necesita administrarse con frecuencia y pica al aplicarlo.

La idoxuridina solo está disponible como formulación tópica en farmacias. Las concentraciones suelen ser del 0,1 % en solución o del 0,5 % en pomada. Dado que es muy similar a la timidina y se incorpora a las células, el uso tópico frecuente puede causar toxicidad corneal. La penetración corneal es mala cuando el epitelio está intacto.

El cidofovir es un análogo de la citosina (pirimidina). También está disponible solamente como una gota compuesta, por lo general como una solución al 0,5 %. El cidofovir tiene una semivida prolongada debido a la acumulación intracelular, por lo que puede usarse con menor frecuencia. Es eficaz frente al herpesvirus felino cuando se administra cada 12 horas, lo que puede mejorar el cumplimiento. El uso crónico en humanos se ha asociado con la estenosis nasolagrimal, por lo que se debe tener cuidado con el uso crónico en gatos.

El aciclovir no es muy eficaz frente al herpesvirus felino y no es el antiviral tópico de elección. El ganciclovir tiene un mecanismo de acción similar al aciclovir; sin embargo, es mucho más eficaz in vitro que el aciclovir y el cidofovir. El ganciclovir inhibe la ADN polimerasa viral y, tras su incorporación al ADN viral, bloquea la replicación. Está disponible como gel oftálmico al 0,15 % o puede combinarse como una solución al 0,5 % con la adición de interferón alfa-2B.

La natamicina (pimaricina) es un antimicrobiano tetraeno poliénico. Se une al ergosterol en la membrana celular y causa cambios en la permeabilidad. Es fungicida cuando se usa con frecuencia. Después de la aplicación tópica, penetra bien en el estroma corneal, pero no alcanza una concentración eficaz en el humor acuoso. El tratamiento recomendado es inicialmente cada 2-4 horas, durante 3-4 días, luego se reduce a cada 4-6 horas. El tratamiento debe continuarse durante al menos 21-28 días. En pequeños animales se pueden administrar gotas; los pacientes equinos necesitan un lavado subpalpebral para esta frecuencia de aplicación.

Se usan tanto imidazoles (miconazol) como triazoles (fluconazol, itraconazol y voriconazol). Como grupo, son fungistáticos. El mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis de ergosterol uniéndose a la enzima lanosterol C-14 desmetilasa. La falta de ergosterol permite la incorporación de otros esteroles a la membrana celular, lo que da lugar a una menor estabilidad y también afecta a su función de barrera. La potencia depende de la afinidad del azol por la enzima. Los triazoles tienen mejor afinidad que los imidazoles y también producen menos efectos adversos. Los azoles tópicos se usan todos fuera de registro.

El miconazol tiene una buena penetración corneal y una eficacia razonable frente a los aislados de Aspergillus y Fusarium equinos. Puede usarse con éxito en perros y gatos con queratomicosis. El miconazol está disponible como crema dermatológica o vaginal al 2 %. Es menos probable que la preparación vaginal cause irritación ocular. La crema puede ser difícil de aplicar porque puede engrasar el área alrededor del globo ocular. No se recomienda el uso de formulaciones de ungüentos. El miconazol también se puede preparar como solución al 1 %.

El fluconazol no se suele usar por vía tópica porque la mayoría de los hongos filamentosos (Aspergillus, Fusarium) que causan queratomicosis en caballos son resistentes.

El itraconazol tiene un espectro algo mejor frente a Aspergillus y otros hongos filamentosos distintos del fluconazol; sin embargo, la mayoría de los aislados de Fusarium son resistentes. Su escasa solubilidad impide una buena penetración corneal. Una formulación de itraconazol al 1 % y DMSO al 30 % proporciona altos niveles corneales de itraconazol; sin embargo, los niveles de humor acuoso no son detectables.

El voriconazol es un triazol más nuevo, similar en estructura al fluconazol. Utilizado como solución al 1 %, tiene una mejor penetración corneal y alcanza concentraciones terapéuticas en el humor acuoso. Tiene un espectro mucho mejor frente a aislados de Aspergillus y Fusarium que otros azoles. Se ha utilizado una solución al 5 % intraestromal para el tratamiento de abscesos estromales (5 %). La inyección intravítrea se puede administrar a perros con enfermedad intraocular por blastomicosis sistémica.

La sulfadiacina argéntica (1 %) está disponible en forma de crema para el tratamiento tópico de las quemaduras. Los iones de plata se unen al ADN e inhiben la síntesis. Los iones también se unen a las membranas superficiales y a las proteínas, causando fugas en la membrana. La sulfadiacina argéntica se ha asociado a irritación ocular; sin embargo, puede ser un tratamiento de último recurso en algunos casos de queratomicosis equina.

La anfotericina B es un antimicrobiano poliénico que actúa uniéndose al ergosterol en la membrana plasmática del hongo. Esto causa una fuga de electrólitos de células fúngicas dando lugar a la muerte celular. Es eficaz frente a la mayoría de los patógenos fúngicos sistémicos (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida spp y algunas Aspergillus spp). La eficacia depende de la concentración. La administración puede ser oral o intravenosa. Las formulaciones orales tienen biodisponibilidad variable, por lo que se prefiere la administración intravenosa. Hay varias formulaciones disponibles (fosfolípidos, complejo de sulfato de colesterilo, complejos liposomales). Las formulaciones lipídicas pueden causar menos toxicidad. Se han publicado varios protocolos de dosificación, normalmente diluidos en dextrosa al 5 %. La toxicidad renal dependiente de la dosis es el efecto adverso más frecuente. Se recomienda el pretratamiento con una carga de líquido con cloruro sódico al 0,9 %.

Los azoles tienen menos efectos adversos que la anfotericina B. El fluconazol y el itraconazol se usan para el tratamiento de la enfermedad fúngica sistémica (blastomicosis, coccidiomicosis, criptococosis y histoplasmosis) en pequeños animales y en caballos como parte de una pauta de tratamiento para la queratomicosis.

El fluconazol es muy soluble en agua, se distribuye bien por todo el organismo y se excreta principalmente a través de los riñones, por lo que es necesario ajustar la dosis en animales con enfermedad renal. Penetra bien en el humor acuoso y se usa para tratar la blastomicosis en perros (hasta 10-12 mg/kg/día), aunque el itraconazol es más eficaz. Para el tratamiento de la criptococosis sistémica, las dosis en gatos varían entre 2,5-5 mg/kg cada 24 horas, 50 mg/gato/día o 100 mg/gato/día (dosis única o fraccionada). En perros, la dosis es de 2,5-10 mg/kg/día. La coccidiomicosis se puede tratar con 2,5-10 mg/kg/día. El tratamiento puede ser necesario durante 6-12 meses.

El itraconazol es lipofílico y está disponible en forma de cápsulas y solución oral. La biodisponibilidad oral puede variar según la formulación. La biodisponibilidad aumenta cuando se administra con alimentos. En varias especies, se ha demostrado que las formulaciones compuestas de itraconazol no son bioequivalentes y no se recomiendan. Las dosis de 10 mg/kg cada 24 horas y 5 mg/kg cada 12 horas durante 2 meses son igualmente eficaces frente a la blastomicosis ocular y sistémica. Otras pautas son 5 mg/kg cada 12 horas durante 5 días y después cada 24 horas durante 90 días. Los niveles de antígeno en orina pueden usarse para controlar la resolución de la enfermedad. En la coccidiomicosis y la histoplasmosis puede usarse una dosis de 10 mg/kg/día.

El voriconazol se absorbe bien en los caballos y, cuando se usa a razón de 3 mg/kg cada 12 horas durante 10 días, alcanza una concentración terapéutica en la película lagrimal precorneal y el humor acuoso. En perros, el voriconazol se ha utilizado con poca frecuencia para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas. Después de la administración oral, tiene una semivida corta, y la administración crónica puede dar lugar a una disminución de la concentración plasmática por inducción de enzimas metabólicas. Es probable que sea necesario administrar una dosis oral cada 12 h. Los efectos adversos suelen ser gastrointestinales con inapetencia y diarrea. El uso intravenoso en perros causa toxicidad grave. No debe usarse en gatos porque se han descrito reacciones adversas notables que afectan al tracto gastrointestinal, los ojos y la función neurológica (ataxia y paresia de las extremidades posteriores).

El posaconazol es similar en estructura al itraconazol y se ha utilizado en gatos y perros. La biodisponibilidad aumenta cuando se toma con alimentos. Está disponible en forma de suspensión de 40 mg/mL o comprimidos de liberación lenta de 100 mg. Los rangos de dosis para animales no se han establecido basándose en datos farmacocinéticos. En perros, el uso de la suspensión oral requiere una dosificación (5 mg/kg) cada 12 horas. Debido a la semivida de 42 horas en perros tratados con comprimidos de liberación lenta, se recomienda la administración en días alternos (5 mg/kg). Los gatos han sido tratados con 5 mg/kg/día empleando la suspensión oral con dosis de 12-15 mg/kg/día también recomendadas.