Las cefalosporinas y las cefamicinas estrechamente relacionadas son similares a las penicilinas en varios aspectos y comparten características de grupo farmacológico.
Clases y espectros antibacterianos
Las cefalosporinas incluyen cefamicinas, las cuales se diferencian de otras cefalosporinas en que contienen un grupo 7-alfa-metoxi, que confiere resistencia a las betalactamasas de amplio espectro. Las primeras cefalosporinas se diferenciaban principalmente en sus propiedades farmacocinéticas. Mientras que las penicilinas se clasificaron según la fuente (natural frente a semisintéticas) y el espectro, las cefalosporinas se clasifican por generaciones (1-4). Las generaciones posteriores son más resistentes a la destrucción de los betalactámicos y se caracterizan a menudo por espectros extensos pero variables.
Cefalosporinas de primera generación en animales
Las cefalosporinas de primera generación incluyen la cefaloridina, la cefapirina, la cefazolina, la cefalexina, la cefradina y el cefadroxilo. Las cefalosporinas de este grupo suelen ser bastante activas frente a muchas bacterias grampositivas, pero solo moderadamente activas frente a organismos gramnegativos. Son ineficaces frente a Enterococcus spp, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus resistente a la meticilina. Las bacterias gramnegativas sensibles incluyen Escherichia coli y Proteo, Klebsiella, Salmonella, Shigella y Enterobacter spp. La cefazolina es más eficaz frente a E coli que la cefalexina, a la cual es mínimamente sensible. Aunque por lo general son menos sensibles a la destrucción por las betalactamasas que las penicilinas, las cefalosporinas son sensibles a las cefalosporinasas y no son tan eficaces como las penicilinas frente a los gérmenes anaerobios.
Cefalosporinas de segunda generación en animales
Las cefalosporinas de segunda generación incluyen el cefamandol, la cefoxitina (una cefamicina), el cefotiam, el cefaclor, la cefuroxima y la ceforanida. Estos fármacos suelen ser activos frente a bacterias grampositivas y gramnegativas. Además son relativamente resistentes a las betalactamasas en comparación con los fármacos de primera generación. No son eficaces frente a Enterococcus spp, Salmonella spp resistente a la meticilina, Staphylococcus spp, P aeruginosa (con la frecuente excepción de la cefoxitina), Actinobacter spp y muchos anaerobios obligados (de nuevo, la cefoxitina es una excepción).
Las cefalosporinas de tercera y cuarta generación en animales
Las cefalosporinas de tercera generación incluyen ceftiofur, ceftriaxona, cefsulodina, cefotaxima, cefoperazona, moxalactama (no es una cefalosporina verdadera) y varios otros, incluido cefpodoxima y cefovecina, aprobadas para su uso en perros y en perros y gatos, respectivamente. La cefepima es una cefalosporina de cuarta generación. El espectro de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación varía y debe confirmarse con el cultivo bacteriológico y prueba de sensibilidad antes de su uso. El espectro de las cefalosporinas veterinarias de tercera generación no debe considerarse extendido, ya que la eficacia a menudo no incluye Pseudomonas u otros coliformes problemáticos.
El ceftiofur es una cefalosporina de tercera generación con un espectro frente a gramnegativos más parecido al de las cefalosporinas de primera generación. El ceftiofur se ha aprobado específicamente para la bronconeumonía del ganado vacuno, especialmente si está causada por Mannheimia haemolytica o Pasteurella multocida. Aunque está aprobado para su uso en perros para tratar infecciones del tracto urinario (inyectable), se suelen usar otros fármacos más convenientes. La cefpodoxima y la cefovecina son particularmente eficaces frente a Staphylococcus pseudintermedius, manteniendo una eficacia justa frente a microorganismos gramnegativos como E coli, Klebsiella y Proteus.
Algunos medicamentos aprobados para su uso en personas tienen solo una actividad moderada contra las bacterias grampositivas (nuevamente, los enterococos son resistentes) pero tienen una amplia actividad contra una amplia variedad de bacterias gramnegativas, incluidas Pseudomonas spp, Proteus vulgaris, Enterobacter spp y Citrobacter spp (p. ej., cefotaxima y ceftazidima). Las cefalosporinas de tercera y cuarta generación se diseñaron para ser cada vez más resistentes a las betalactamasas. Sin embargo, las diferencias en la estructura química se han superado mediante la formación de betalactamasas de espectro extendido dirigidas a fármacos de tercera y cuarta generación (pero no, por regla general, a las cefamicinas).
Propiedades generales
Las propiedades físicas y químicas de las cefalosporinas son similares a las de las penicilinas, aunque son algo más estables frente a cambios de pH y temperatura. Las cefalosporinas son ácidos débiles derivados del ácido 7-aminocefalosporánico. Se usan en forma de base libre para administración PO (si son estables en medio ácido) o como sales de sodio en solución acuosa para administración parenteral (la sal sódica de cefalotina que contiene 2,4 mEq de sodio/g). Las cefalosporinas también contienen un núcleo betalactámico sensible a la hidrólisis por betalactamasas (cefalosporinasas). Estas betalactamasas pueden o no atacar también a las penicilinas diana. Las modificaciones del núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico y las sustituciones en las cadenas laterales por medios semisintéticos han originado diferencias entre las cefalosporinas con respecto a sus espectros antibacterianos, sensibilidad a las betalactamasas y farmacocinética.
Actividad antimicrobiana
Resistencia bacteriana a las cefalosporinas y cefamicinas en animales
La resistencia a las cefalosporinas incluye los mecanismos descritos en general para los antibióticos betalactámicos ( ver Actividad antimicrobiana). Las cefalosporinas suelen ser estables frente a las betalactamasas mediadas por plásmidos producidas por bacterias grampositivas como Staphylococcus aureus. Hay varios tipos de betalactamasas inducibles producidas por organismos gramnegativos, que pueden estar mediadas por plásmidos o cromosomas y que pueden hidrolizar las penicilinas o las cefalosporinas (resistencia cruzada). Las cefalosporinas de segunda y particularmente de tercera generación tienen mayor estabilidad frente a las betalactamasas producidas por bacterias gramnegativas.
Las betalactamasas de espectro extendido (BLEE) se han identificado cada vez más en varias bacterias, principalmente Enterobacteriaceae (incluyendo E coli) y Klebsiella spp; sin embargo, la producción de BLEE también ha aumentado en Salmonella spp. Las BLEE son enzimas mediadas por plasma que hidrolizan la cadena lateral oxiimino en las cefalosporinas de espectro extendido, incluidos los fármacos de tercera y cuarta generación como la cefotaxima, la ceftriazona y la ceftazidima. Los plásmidos que codifican genes BLEE también suelen codificar otros genes de resistencia que pueden afectar a otras clases de antimicrobianos. La presencia de BLEE puede determinarse mediante pruebas de sensibilidad basadas en la resistencia a estos fármacos, pero también en la sensibilidad al ácido clavulánico, al tazobactam o al sulbactam.
Propiedades farmacocinéticas
Se dispone de información limitada sobre la farmacocinética de las cefalosporinas en animales.
Absorción de las cefalosporinas y cefamicinas en animales
Solamente algunas cefalosporinas son estables en medio ácido, y por lo tanto, eficaces cuando se administran PO (p. ej., cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefpodoxima y cefaclor). Por lo general se absorben bien y la biodisponibilidad es del 75-90 % en pequeños animales. Aunque la cefpodoxima tiene una biodisponibilidad aceptable en los potros neonatos, los potros más mayores y los caballos adultos tienen baja biodisponibilidad de cualquiera de las cefalosporinas orales. No hay información sobre la biodisponibilidad de los productos genéricos humanos cuando se usan fuera de registro en pacientes veterinarios. Las demás se administran por vía IV o IM, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas ~30 min después de la inyección.
El ácido libre de cristales del ceftiofur y la cefovecina son las dos formulaciones de liberación sostenida registradas para uso veterinario. La cefovecina es de liberación sostenida en animales pequeños por su larga semivida de eliminación intrínseca, mientras que el ácido libre cristalino de ceftiofur es de liberación sostenida debido a su vehículo.
Distribución de las cefalosporinas y cefamicinas en animales
Las cefalosporinas se distribuyen en la mayoría de los líquidos y tejidos corporales, como los riñones, pulmones, articulaciones, huesos, tejidos blandos, líquido pericárdico, y las vías biliares, pero, en general, el volumen de distribución es <0,3 L/kg. Este bajo volumen de distribución sugiere que la distribución permanece principalmente en el líquido extracelular. Sin embargo, la mala penetración en el LCR, aun en presencia de inflamación, es una característica destacable de las cefalosporinas habituales. Las cefalosporinas son sustratos para la salida de la glucoproteína P desde el SNC. Las cefalosporinas de tercera generación (p. ej., el moxalactam) pueden penetrar bien en el LCR.
El grado de conjugación con proteínas plasmáticas es variable (p. ej., 20 % para el cefadroxil y 80 % para la cefazolina). El alto grado de unión a proteínas de la cefovecina (90 % en perros, 99 % en gatos) contribuye a su prolongada semivida de eliminación (5,5 días en perros, 6,9 días en gatos). Sin embargo, las concentraciones del fármaco en el trasudado permanecen por encima de la CMI90 de Staphylococcus intermedius y E coli hasta 14 días. Las cefalosporinas de tercera o cuarta generación penetran a menudo la barrera hematoencefálica y suelen estar indicadas en casos de meningitis bacteriana producida por agentes patógenos sensibles. En general, las cefalosporinas penetran mal en el humor ocular.
Biotransformación de las cefalosporinas y de las cefamicinas en animales
Varias cefalosporinas (p. ej., la cefalotina, la cefapirina, el ceftiofur, el cefacetrilo y la cefotaxima) son desacetiladas activamente, principalmente en el hígado, pero también en otros tejidos. Los derivados desacetilados son mucho menos activos, salvo en el caso del ceftiofur. El ceftiofur se metaboliza a distintos metabolitos activos, incluido un metabolito acetilado (desfuroilceftiofur), que pueden contribuir de forma importante a su eficacia. Sin embargo, el esfuroilceftiofur es menos activo que el ceftiofur frente a S aureus y Proteus spp. Del resto de cefalosporinas, pocas se metabolizan de forma importante.
Excreción de las cefalosporinas y cefamicinas en animales
La mayoría de las cefalosporinas, incluidas la cefpodoxima y la cefovecina, se excretan rápidamente por vía renal. La secreción tubular predomina, aunque la filtración glomerular es importante en algunos casos (cefalexina y cefazolina). En el caso de insuficiencia renal, las dosis pueden reducirse, aunque la necesidad de hacerlo no está clara porque existe un bajo riesgo de efectos adversos a altas concentraciones. La eliminación biliar de las cefalosporinas más recientes (p. ej., la cefoperazona) puede ser importante. Por tanto, la insuficiencia hepática puede provocar la acumulación del fármaco. En general, estos antibióticos betalactámicos mantienen concentraciones sanguíneas eficaces solo durante 6-8 h. Las excepciones incluyen ceftiofur, cefpodoxima y cefovecina.
Parámetros farmacocinéticos de las cefalosporinas y cefamicinas en animales
Eliminación, distribución y aclaramiento de las cefalosporinas
Cefalosporina | Especies | Vía de administración | Semivida de eliminación (min) | Volumen de distribución (L/kg) | Aclaramiento (mL/kg/min) |
|---|---|---|---|---|---|
Cefazolina | Caballos | IV | 45 | 0,19 | 5,5 |
Perros | IV | 180 | 0,383 | 2,5 | |
Gatos | IV | 71 | 0,29 | 3,3 | |
Cefotaxima | Ovejas | IV | 23 | 0,19 | 8,7 |
Gatos | IV | 58 | 0,182 | 2,8 | |
Caballos | IV | 36 | 0,29 | 5,2 | |
Cefpodoxima | Perro | IV | 280 | 0,150 | 0,38 |
Cefovecina | Perro | IV | 5,5 días | 0,09 | |
Gatos | IV | 7,6 días | 0,09 | 0,006 | |
Cefalexina | Perros | IV | 117 | 0,37 | 2,83 |
Ovejas | IV | 90 | 0,175 | 2 | |
Cefadroxilo | Perros | 120 | — | — | |
Gatos | 150-180 | — | — | ||
Caballos | IV | 48 | 0,46 | 7 | |
Ceftiofur sódico | Ganado vacuno | IV | 216 | 0,393 | 1,3 |
Caballos | IV | 6,7 | — | — |
Las semividas plasmáticas de las cefalosporinas son bastante variables, siendo tan cortas como 30-120 min, pero por lo general son más largas que las de las penicilinas. Por ejemplo, la semivida de la cefalexina registrada en perros después de la administración oral es de 7,3 horas (9 horas si se administra con comida). Las cefalosporinas de tercera generación tienden a tener semividas plasmáticas más prolongadas en personas; sin embargo, este no es siempre el caso, ya que en otros animales existen diferencias sustanciales entre especies. En la tabla Eliminación, distribución y aclaramiento de las cefalosporinas se incluye una selección de valores farmacocinéticos de las cefalosporinas para que sirvan de guía. A menudo será necesario modificar la dosis en presencia de enfermedad hepática y renal.
Indicaciones terapéuticas y pautas de dosificación
Las cefalosporinas de primera generación han demostrado ser útiles, especialmente en las infecciones relacionadas con Staphylococcus spp (p. ej., cefalexina oral para la dermatitis) y para la profilaxis quirúrgica (p. ej., cefazolina). Sin embargo, su eficacia parece estar disminuyendo debido a la aparición de resistencias, incluidos los microorganismos resistentes a la meticilina. El ceftiofur está aprobado para su uso en una variedad de animales de producción. Se usa para tratar la enfermedad respiratoria bovina, principalmente la causada por Pasteurella spp y en las infecciones de las vías urinarias en los perros. No se recomienda utilizar ceftiofur en el tratamiento de infecciones de tejidos blandos en los perros, ya que no están documentadas las dosis y la seguridad adecuadas. La cefpodoxima (PO) se ha registrado para su uso en perros y la cefovecina (SC) se ha registrado para su uso en perros y gatos.
Estos fármacos son especialmente útiles para tratar infecciones óseas y de tejidos blandos producidas por bacterias resistentes a los otros antibióticos empleados de manera habitual. La cefazolina (IV) se ha utilizado profilácticamente 1 h antes de la cirugía. Más que la mayoría de las penicilinas, las cefalosporinas pueden penetrar los tejidos y líquidos lo suficiente (el LCR es una excepción para la mayoría) para ser eficaces en el tratamiento de la osteomielitis, la prostatitis y la artritis.
Las cefalosporinas orales también suelen ser eficaces en el tratamiento de las infecciones urinarias, salvo las causadas por P aeruginosa. Se debe prever que la cefalexina es ineficaz contra E coli. La cefapirina benzatina se usa para el tratamiento de vacas secas y la cefapirina sódica para tratar la mastitis en el ganado vacuno en lactación. Excepto en el caso de la cefapirina, el uso fuera de registro de cefalosporinas está prohibido en las principales especies animales de abasto (ganado vacuno, cerdos, pollos y pavos). Aunque no están expresamente prohibidas en las especies animales de abasto menores, las cefalosporinas deben considerarse como antimicrobianos de clase restringida debido a su gran importancia en la medicina humana.
Dosificación de las cefalosporinas
Cefalosporina | Especies | Dosificación | Notas |
|---|---|---|---|
Cefalexina | Gatos | 15–35 mg/kg, PO, cada 6–12 h | |
Perros | 15–45 mg/kg, PO, cada 6–12 h | ||
Cefazolina | Perros y gatos | 15–35 mg/kg, IM, SC, o IV, cada 6–8 h | |
Caballos | 10-20 mg/kg, IV, cada 6-8 h; 15-20 mg/kg, IV, cada 8-12 h (potros) | ||
Cefpodoxima | Perros y gatos | 5–10 mg/kg, PO, cada 12-24 h | |
Potros | 10 mg/kg, PO, cada 6-12 h | No se absorbe en caballos adultos | |
Cefovecina | Perros y gatos | 8 mg/kg, SC, cada 14 días | |
Cefoxitina | Perros y gatos | 20-30 mg/kg, IV, cada 6-8 h | |
Cefotaxima | Perros y gatos | 50 mg/kg, IV, cada 12 h | |
Potros | 20-40 mg/kg, IV, cada 6-12 horas | ||
Cefadroxilo | Perros y gatos | 22 mg/kg, PO, cada 12 h | |
Ceftiofur sódico | Caballos | 2,2-4,4 mg/kg, IV o IM, cada 12-24 h; 10 mg/kg, IM o IV, cada 6-12 h (potros) | |
Ganado vacuno | 1,1-2,2 mg/kg, IM o SC, cada 24 horas durante 3-5 días Metritis posparto aguda: 2,2 mg/kg, IM o SC (2 mL de suspensión estéril por cada 45 kg), diariamente cada 24 horas durante 5 días consecutivos (no inyectar >15 mL por punto de inyección) Enfermedad respiratoria bovina (ERB) y necrobacilosis interdigital bovina aguda: 1,1-2,2 mg/kg, IM o SC (1-2 mL de suspensión estéril por 45 kg), cada 24 horas durante un total de 3 días consecutivos | Uso de fármacos fuera de registro prohibido | |
Cerdos | Para infecciones respiratorias bacterianas porcinas (dosis en el prospecto; registrado por la FDA): 3-5 mg/kg, IM, cada 24 horas durante un total de 3 días consecutivos | Uso de fármacos fuera de registro prohibido | |
Ácido libre cristalino de ceftiofur | Caballos | 6,6 mg/kg, IM, a las 0 y 96 horas; 6,6 mg/kg, SC, cada 72 horas (potros) | |
Ganado vacuno | Enfermedad respiratoria bovina (ERB) y necrobacilosis interdigital bovina en ganado vacuno de carne, de leche que no está en lactación y en lactación: 6,6 mg/kg, SC, una vez en la base de la oreja Metritis aguda en ganado lechero en lactación: 6,6 mg/kg, SC, en la base de la oreja, repetir la dosis (en la oreja opuesta) en 72 horas | Uso de fármacos fuera de registro prohibido | |
Cerdos | Enfermedad respiratoria porcina (ERP): 5,0 mg/kg, IM, una vez en la región posauricular; no administrar >2 mL por punto de inyección | Uso de fármacos fuera de registro prohibido | |
Las cefalosporinas están prohibidas para el uso de fármacos fuera de registro en las principales especies animales de abasto (ganado vacuno, porcino, pollos y pavos) en EE. UU. Las dosis para cualquier especie de abasto registrada deben reflejar el nombre del producto aprobado, la especie aprobada, la indicación aprobada, la dosis aprobada, la vía de administración aprobada y la frecuencia y duración aprobadas solamente. | |||
Una selección de las dosis habituales de algunas cefalosporinas se encuentra listada en [XRef]. La dosis y frecuencia de administración deben ajustarse de acuerdo con las necesidades de cada animal.
Aspectos clínicos especiales
Efectos adversos y toxicidad de las cefalosporinas y cefamicinas en animales
Las cefalosporinas registradas son relativamente atóxicas y tienen un índice terapéutico relativamente alto. Las inyecciones de cefalosporinas intramusculares pueden ser dolorosas y la administración IV repetida puede dar lugar a flebitis local. En ocasiones pueden aparecer náuseas, vómitos y diarrea. Se ha descrito colitis inducida por antimicrobianos debida a perturbaciones en la microbiota GI. Se han observado reacciones de hipersensibilidad de varias formas, con posible reactividad cruzada a las alergias a la penicilina. Pueden surgir sobreinfecciones con el uso de cefalosporinas, y Pseudomonas o Candida spp probablemente sean agentes patógenos oportunistas. Las cefalosporinas tienen potencial nefrotóxico por depósito de inmunocomplejos en la membrana basal glomerular o toxicidad directa que causa necrosis tubular aguda; sin embargo, estos efectos se observan rara vez a dosis clínicamente relevantes.
Interacciones con las cefalosporinas y cefamicinas en animales
Las incompatibilidades in vitro entre las preparaciones de cefalosporinas y cefamicina son bastante frecuentes; existe una excepción cuando se mezcla con bases débiles como los aminoglucósidos. Las interacciones farmacocinéticas potenciales son similares a las del grupo de las penicilinas. Las cefalosporinas pueden ser sinérgicas frente a varios patógenos.
Efectos de las cefalosporinas y cefamicinas en las pruebas de laboratorio en animales
Las cefalosporinas pueden alterar varias determinaciones de laboratorio. Las actividades de la FA, la AST, la ALT y la lactato deshidrogenasa, así como la concentración de BUN, pueden estar incrementadas. También es posible obtener falsos positivos en la prueba de Coombs y en la prueba de glucosa en orina. Las sales de sodio de varias cefalosporinas pueden causar hipernatremia.
Retirada del fármaco y tiempos de retirada en leche de las cefalosporinas y cefamicinas en animales
Aunque no es de esperar que permanezcan residuos en los tejidos durante periodos prolongados, no se han establecido periodos de supresión antes del sacrificio para la mayoría de las cefalosporinas, ya que en la mayoría de los países no está aprobado su uso en animales destinados al consumo humano. En EE. UU., las cefalosporinas (excepto la cefapirina) están prohibidas para el uso de fármacos fuera de registro excepto para su indicación en las principales especies (ganado vacuno, porcino, pollos y pavos). Esto incluye desviaciones de la dosis aprobada, duración del tratamiento, frecuencia o vía de administración en el prospecto del producto; el uso de un producto en una especie principal o clase de producción animal no registrada; y el uso del producto con el propósito de prevenir enfermedades. En EE. UU., el uso de fármacos fuera de registro está permitido en especies menores (incluidos los pequeños rumiantes, camélidos y aves de caza). Los tiempos de retirada pueden variar entre los productos, por lo que es obligatorio cumplir los periodos de retirada de la carne y la leche para el producto en particular utilizado.
Para los casos de uso de fármacos fuera de registro permisible, se recomienda contactar con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas. En EE. UU., los veterinarios pueden ponerse en contacto con el banco de datos para evitar residuos en animales (FARAD, www.farad.org) para obtener recomendaciones sobre la retirada.
