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Fármacos procinéticos gastrointestinales utilizados en animales monogástricos

PorPatricia M. Dowling, DVM, MSc, DACVIM, DACVCP;Derek Foster, DVM, PhD, DACVIM
Revisado/Modificado may 2023

Los fármacos procinéticos incrementan el movimiento de las sustancias ingeridas a lo largo del tracto GI (véase la tabla Fármacos procinéticos). Son útiles en el tratamiento de trastornos de la motilidad en humanos y animales al inducir patrones coordinados de motilidad. Desafortunadamente, algunos fármacos procinéticos pueden producir efectos secundarios graves que complican su uso.

El sistema nervioso entérico puede funcionar independientemente del SNC para controlar la función intestinal. Dado que no hay fibras nerviosas que penetren en el epitelio intestinal, el sistema nervioso entérico utiliza células enteroendocrinas como las células enterocromafines como transductores sensoriales. Más del 95 % de la serotonina del organismo se produce en el tracto GI, y >90 % de esa reserva está en las células enterocromafines dispersas en el epitelio entérico desde el estómago hasta el colon.

Desde las células enterocromafines, la serotonina se secreta hacia la lámina propia en concentraciones elevadas, que se derraman hacia la circulación portal y la luz intestinal. El efecto de la serotonina sobre la actividad intestinal está coordinado por los subtipos de receptores 5-HT.

El receptor 5-HT1P inicia los reflejos peristálticos y secretores pero, hasta ahora, no se han desarrollado fármacos dirigidos a este receptor específico.

El receptor 5-HT3 activa los nervios sensoriales extrínsecos y es responsable de la sensación de náuseas y la inducción de vómitos por hipersensibilidad visceral. Por tanto, los antagonistas de los receptores 5-HT3, como el ondansetrón y el granisetrón, son eficaces para el tratamiento de los vómitos que acompañan a la quimioterapia.

La estimulación del receptor 5-HT4 aumenta la liberación presináptica de acetilcolina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina, potenciando así la neurotransmisión. Esta mejora promueve los reflejos propulsores peristálticos y secretores. Los agonistas específicos de los receptores 5-HT4, como la cisaprida, potencian la neurotransmisión y dependen de estímulos naturales para provocar reflejos peristálticos y secretores. Estos fármacos se toleran bien y no inducen una motilidad perpetua o excesiva. Estos fármacos no son eficaces si los nervios entéricos se han degenerado o se han vuelto no funcionales (como en los gatos con megacolon terminal).

Tabla
Tabla

La metoclopramida es un antagonista dopaminérgico central y antagonista periférico del receptor 5-HT3 y agonista del receptor 5-HT4 con efectos GI y del SNC.

En el tracto GI superior, la metoclopramida incrementa la liberación de acetilcolina de las neuronas y la sensibilidad de los receptores colinérgicos a la acetilcolina. La metoclopramida estimula y coordina la actividad motora esofágica, gástrica, pilórica y duodenal. Aumenta el tono del esfínter esofágico inferior y, además, estimula las contracciones gástricas a la vez que relaja el píloro y el duodeno.

Una actividad colinérgica inadecuada se relaciona con muchos desordenes de la motilidad GI; por consiguiente, la metoclopramida sería más eficaz en enfermedades en las que la motilidad normal está disminuida o alterada. La metoclopramida acelera el vaciado gástrico de líquidos; sin embargo, puede frenar el vaciado de sólidos. Es eficaz para tratar el íleo posoperatorio en perros, que se caracteriza por reducción de la actividad mioeléctrica y de la motilidad GI. La metoclopramida no afecta a la motilidad del colon, o lo hace débilmente, por lo que no es útil en gatos con megacolon. En ocasiones se usa para tratar el íleo posoperatorio en caballos.

La metoclopramida está indicada principalmente en el tratamiento para el alivio de las náuseas y vómitos asociados con quimioterapia en perros, como antiemético frente a enteritis por parvovirus en perros y para el tratamiento del reflujo gastroesofágico y el íleo posoperatorio.

La obstrucción GI, así como la intususcepción en cachorros con enteritis por parvovirus, debe descartarse antes de iniciar el tratamiento con metoclopramida.

La actividad procinética de metoclopramida se ve anulada por analgésicos narcóticos y fármacos anticolinérgicos, como la atropina. Puede reducirse la absorción de fármacos que se disuelven o que se absorben en el estómago, como la digoxina. La biodisponibilidad de fármacos que se absorben en el intestino delgado puede incrementarse. Debido a la aceleración en la absorción de alimentos, el tratamiento con metoclopramida puede requerir aumentar la dosis de insulina necesaria en diabéticos.

La metoclopramida atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El antagonismo del receptor dopaminérgico en la zona de activación de los quimiorreceptores (CTZ) produce un efecto antiemético. Sin embargo, el antagonismo de los receptores de la dopamina en el cuerpo estriado induce efectos adversos que se conocen como signos extrapiramidales, entre los que están los espasmos musculares involuntarios, la agitación motora y agresividad improcedente. Se debe evitar el uso simultáneo de tranquilizantes como la fenotiacina y la butirofenona, debido a que también tienen actividad antidopaminérgica central, lo que aumenta el riesgo de reacciones extrapiramidales. Los signos extrapiramidales detectados a tiempo se pueden revertir restableciendo un equilibrio apropiado de dopamina:acetilcolina, mediante la acción anticolinérgica de un antihistamínico, como la difenhidramina clorhidrato (1 mg/kg, IV).

La domperidona[IM] es un antagonista de los receptores periféricos de la dopamina, comercializada fuera de EE. UU. para uso humano desde 1978. Se encuentra disponible en Canadá como comprimidos de 10 mg. En EE. UU. está disponible como gel oral de domperidona al 1 % para tratar a las yeguas por agalactia debida a intoxicación por festuca.

La domperidona regula la motilidad del músculo liso gástrico y del intestino delgado, y tiene algún efecto sobre la motilidad esofágica. Parece tener poco efecto fisiológico en el colon. Tiene actividad antiemética por bloqueo dopaminérgico en la CTZ. Debido a que poca domperidona atraviesa la barrera hematoencefálica, los informes de reacciones extrapiramidales son infrecuentes; si se produce una reacción, los signos extrapiramidales pueden revertirse mediante la restauración de un adecuado equilibrio dopamina-acetilcolina con la acción anticolinérgica de un antihistamínico, como el clorhidrato de difenhidramina (1 mg/kg, IV).

En un estudio, la domperidona no logró mejorar el vaciado gástrico en perros sanos.(1) En otros estudios, la domperidona fue superior a la metoclopramida para estimular las contracciones antrales en perros, pero no en gatos. También mejoró la coordinación antroduodenal en perros.

Debido a su favorable perfil de seguridad, la domperidona puede ser una alternativa atractiva a la metoclopramida.

La cisaprida está químicamente relacionada con la metoclopramida, pero a diferencia de esta, no atraviesa la barrera hematoencefálica ni tiene efectos antidopaminérgicos. Por consiguiente, no tiene acción antiemética ni causa efectos extrapiramidales (estimulación extrema del SNC).

La cisaprida es un agonista del receptor5-HT4 con actividad antagonista del receptor HT3. Potencia la liberación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas posganglionares del plexo mientérico y antagoniza el efecto inhibitorio de la serotonina (via los receptores de 5-HT3) del plexo mientérico, lo que da lugar a una mayor movilidad GI y a un aumento en la frecuencia cardiaca.

La cisaprida es más potente que la metoclopramida y tiene una actividad procinética más amplia, aumentando la motilidad del colon, así como la del esófago, el estómago y el intestino delgado.

La cisaprida es especialmente útil en animales que desarrollan efectos neurológicos debidos a la metoclopramida. También es útil en el tratamiento de la estasis gástrica, el estreñimiento idiopático y el íleo posoperatorio en perros y gatos. La cisaprida puede estimular un vaciado gástrico más eficaz en los gatos. Puede ser particularmente útil en el tratamiento de gatos con estreñimiento crónico o megacolon; en muchos casos, alivia o retrasa la necesidad de colectomía subtotal. La cisaprida también es útil en perros con megaesófago idiopático que seguían regurgitando con frecuencia a pesar de un programa de alimentación elevado y cuidadosamente controlado. En estudios comparativos de la motilidad GI en humanos y animales, se ha encontrado que la cisaprida es claramente superior a otros tratamientos.

Inicialmente, los únicos efectos adversos de la cisaprida descritos en personas son el hecho de que aumenta la defecación, cefalea, dolor abdominal y calambres y flatulencia; el medicamento parece tolerarse bien en animales. Al extenderse ampliamente el uso de la cisaprida en el tratamiento del reflujo gastroesofágico en humanos, se declararon casos de trastornos del ritmo cardiaco y muertes, y la cisaprida se retiró del mercado humano. Estos problemas cardiacos en humanos estaban altamente asociados con tratamientos farmacológicos concomitantes o condiciones subyacentes específicas.

En veterinaria, no se han descrito reacciones adversas al uso clínico de la cisaprida. La cisaprida para animales puede obtenerse a través de farmacias de fórmulas magistrales veterinarias a partir de principios activos farmacéuticos importados.

Los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina, son agonistas de los receptores motilinergicos. También parecen estimular vías neuronales colinérgicas y no colinérgicas para estimular la motilidad. En dosis microbiológicamente ineficaces, algunos antibióticos macrólidos estimulan los complejos de motilidad migratoria y el peristaltismo anterógrado de la parte proximal del tracto GI. La eritromicina ha sido eficaz en el tratamiento de gastroparesias en pacientes humanos en los que la metoclopramida o la domperidona fueron ineficaces. La eritromicina incrementa el vaciado gástrico en perros sanos; sin embargo, pueden alcanzar el intestino delgado trozos grandes de alimento y digerirse inadecuadamente. La eritromicina induce contracciones desde el estómago hasta el íleon terminal y colon proximal; sin embargo, las contracciones del colon no parecen dar lugar a motilidad propulsora. Por consiguiente, es improbable que la eritromicina beneficie a pacientes con trastornos de la motilidad del colon.

Estudios de farmacocinética en seres humanos indican que la eritromicina en suspensión es la forma ideal para administrar este fármaco como agente procinético. Otros antibióticos macrólidos tienen actividad procinética con menos efectos secundarios que la eritromicina, y pueden ser aptos para su uso en pequeños animales. Ambas, la eritromicina y la claritromicina, se metabolizan por el sistema enzimático hepático citocromo P450 e inhiben el metabolismo hepático de otros fármacos, como la teofilina, la ciclosporina y la cisaprida. Se han desarrollado derivados no antibióticos de la eritromicina como agentes procinéticos.

La ranitidina y la y nizatidina son antagonistas del receptor de histamina H2, que actúan como agentes procinéticos a la vez que inhiben la secreción gástrica ácida en los perros y las ratas. Su actividad procinética se debe a la inhibición de la acetilcolinesterasa, con una mayor actividad en la parte proximal del tracto GI. La cimetidina y la famotidina no actúan como inhibidores de la acetilcolinesterasa y no tienen efectos procinéticos. La ranitidina y la nizatidina estimulan la motilidad GI al aumentar la cantidad de acetilcolinesterasa disponible para los receptores muscarínico-colinérgicos de la musculatura lisa. También estimulan la contracción del músculo liso del colon en gatos a través de mecanismos colinérgicos.

La ranitidina causa menos interferencias con el metabolismo del citocromo P450 de otros fármacos que la cimetidina, y la nizatidina no afecta a la actividad de las enzimas microsomales hepáticas; así que ambos fármacos tienen un amplio margen de seguridad.

La lidocaína se administra IV en el tratamiento del íleo posoperatorio en humanos y se ha demostrado que es útil en el tratamiento del íleo y de la duodenitis-yeyunitis proximal en los caballos, pero la evidencia es contradictoria. Se sugiere como mecanismo de acción la supresión de los reflejos GI inhibidores por la disminución de la irritación peritoneal posoperatoria. También se cree que la lidocaína inhibe la activación de las neuronas aferentes primarias, además de tener propiedades antiinflamatorias y efectos estimulantes directos sobre el músculo liso. La mayoría de los caballos responden durante las 12 horas siguientes al inicio de la infusión; sin embargo, el gran volumen de lidocaína necesario es caro.

Los antagonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos tienen potencial en el tratamiento del íleo en caballos. Los receptores alfa-2 adrenérgicos intervienen en la regulación del tono gástrico y la liberación de acetilcolina a través de un mecanismo presináptico en el sistema nervioso entérico. La actividad del nervio simpático y las concentraciones plasmáticas de catecolaminas aumentan durante la endotoxemia, lo que contribuye al íleo inducido por lipopolisacáridos. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos, especialmente los antagonistas de los receptores alfa-2, deben evitar los efectos de la noradrenalina sobre las neuronas intrínsecas y estimular el músculo liso.

La yohimbina, aunque no es un antagonista muy selectivo del receptor alfa-2, bloquea el vómito en los gatos y es algo eficaz en el tratamiento del íleo inducido por traumatismos en caballos. En un estudio, la yohimbina fue eficaz para bloquear los efectos del lipopolisacárido sobre el vaciado gástrico en caballos y también para bloquear la disminución inducida por lipopolisacáridos en el flujo sanguíneo cecal en el caballo.

El atipamezol, un antagonista del receptor alfa-2 muy selectivo, ha tenido éxito en el tratamiento del íleo inducido por laparotomía en ratas.

Los antagonistas del receptor alfa-2 tienen el potencial de causar excitación y deben administrarse por infusión IV lenta.

Referencias

  1. Orihata M, Sarna SK. Contractile mechanisms of action of gastroprokinetic agents: cisapride, metoclopramide, and domperidone. Am J Physiol. Abril de 1994;266(4 Pt 1):G665-76. doi: 10.1152/ajpgi.1994.266.4.G665. PMID: 8179003.