Hay dos clases de hormonas esteroideas, los mineralocorticoides y los glucocorticoides, que se sintetizan de manera natural a partir del colesterol en la corteza adrenal. (También ver Las glándulas adrenales.)
Los mineralocorticoides (aldosterona) se denominan así porque son importantes para mantener la homeostasis electrolítica. Sin embargo, los mineralocorticoides también desencadenan una gama más amplia de funciones en sitios celulares diana no clásicos, incluyendo algunos efectos sobre la cicatrización de heridas después de una lesión. Además, un aumento crónico e inapropiado (en relación con el volumen intravascular y la ingesta de sodio en la dieta) en la secreción de aldosterona provoca una respuesta de cicatrización en ausencia de lesión tisular. Esto puede dar lugar a que se recomiende un tratamiento con fármacos antialdosterona (p. ej., espironolactona) para prevenir la remodelación cardiaca no deseada y la fibrosis.
Los glucocorticoides suprimen prácticamente todos los componentes del proceso inflamatorio; inhiben la PLA2, disminuyen la síntesis de interleucinas y muchas otras citocinas proinflamatorias, suprimen la inmunidad mediada por células, reducen la síntesis del complemento y disminuyen la producción y actividad de los leucocitos. Debido a esto, los glucocorticoides son, con mucho, los fármacos antiinflamatorios más eficaces. Son además el fármaco antiinflamatorio más utilizado. Sin embargo, debido a que sus efectos farmacológicos y fisiológicos son tan amplios, el potencial de efectos adversos es considerable.
Los glucocorticoides desempeñan funciones importantes en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; la respuesta inmunitaria y la respuesta al estrés. Los glucocorticoides naturales también tienen alguna actividad mineralocorticoide y por consiguiente afectan al balance de fluidos y electrolitos. Si bien los corticoesteroides pueden ser muy eficaces para suprimir o prevenir la inflamación, sus mecanismos de acción fisiológicos y farmacológicos están mediados por el mismo receptor. Esto explica por qué sus efectos farmacológicos y fisiológicos están intrínsecamente relacionados, y por qué la exposición suprafisiológica a los corticoesteroides es potencialmente perjudicial para varias funciones metabólicas, hormonales e inmunológicas.
Todos los corticoesteroides terapéuticos tienen un esqueleto esteroideo de 21 carbonos, similar a la hidrocortisona (cortisol). Las modificaciones de este esqueleto alteran selectivamente el nivel de actividad antiinflamatoria y las consecuencias metabólicas y varían la duración de la actividad y la afinidad de unión a proteínas del compuesto resultante. La introducción de un doble enlace adicional entre C-1 y C-2 del cortisol en todos los corticoesteroides sintéticos, aumenta la actividad glucocorticoide y antiinflamatoria. Sin embargo, esta única modificación no afecta a la actividad mineralocorticoide, dando lugar a un aumento de la relación de potencia glucocorticoide/mineralocorticoide, por ejemplo, la prednisolona es ~4-5 veces más selectiva que el cortisol. La fluoración adicional en la posición C-9 potencia la actividad glucocorticoide y mineralocorticoide, como en el 9-alfa-fluorocortisol (fludrocortisona) y la isoflupredona. La fludrocortisona (administrada como acetato de fludrocortisona) es 125 veces más potente que el cortisol en cuanto al efecto mineralocorticoide y solo 10 veces más en el efecto glucocorticoide. Por lo tanto, se usa en la medicina de pequeños animales por su selectividad mineralocorticoide en el tratamiento de la insuficiencia adrenocortical.
La isoflupredona se usa como fármaco antiinflamatorio en el ganado vacuno, pero carece de selectividad por los efectos mineralocortoides y aumenta el riesgo de hipopotasemia grave. Cuando un derivado fluorado se sustituye en el C-16 por un radical OH o un grupo CH3, el nuevo compuesto C-16 sustituido (p. ej., triamcinolona, dexametasona, betametasona) no tiene virtualmente ningún efecto mineralocorticoide, pero sigue siendo un potente glucocorticoide antiinflamatorio. Esta última sustitución en C-16 proporciona una nueva propiedad a estos fluorocorticoesteroides, permitiéndoles desencadenar el parto en varias especies, incluido el ganado vacuno. La dexametasona y la flumetasona (formulaciones de acción corta) pueden inducir el parto cuando se administran después de los 255 días de gestación en el ganado vacuno, pero el parto inducido por lo general se asocia con una alta incidencia de efectos adversos, incluida la retención de placenta.
Muchos corticoesteroides se administran como ésteres. La esterificación del alcohol en C-21 determina el grado de solubilidad en agua/lípidos y controla la disposición in vivo del compuesto. La esterificación con un monoácido, como el ácido acético, produce fármacos insolubles en agua (p. ej., acetato de metilprednisolona) que pueden usarse como formulaciones de acción prolongada cuando se administran por vía intramuscular, subcutánea o intraarticular. Otros ésteres insolubles en agua son el diacetato, el terbutato y el pivalato. Por el contrario, la esterificación del mismo corticoide por un diácido como el ácido succínico puede producir un éster hidrosoluble, debido a que la segunda función ácida (como en el caso del succinato sódico de metilprednisolona) permite que se forme una sal. Los ésteres de fosfato también son hidrosolubles. Las soluciones de esteroides libres o de ésteres hidrosolubles se pueden administrar por vía intravenosa o intramuscular y se usan a menudo para tratar afecciones potencialmente mortales como la obstrucción recurrente de las vías respiratorias o las reacciones de hipersensibilidad. Los ésteres también pueden administrarse oralmente, pero la hidrólisis se produce en la luz del tracto digestivo (esterasa pancreática) y se absorbe el resto activo libre; por tanto, una formulación puede tener acción prolongada cuando se administra por vía parenteral, pero de acción corta cuando se administra oralmente (p. ej., acetato de prednisolona).
Casi todos los ésteres son profármacos inactivos y requieren hidrolización para liberar su porción activa. La hidrólisis por esterasas o pseudoesterasas puede producirse en los líquidos corporales como la sangre o el líquido sinovial (acetato) o principalmente en el hígado (succinato). Por tanto, para una administración local es importante la elección de un éster apropiado. La hidrólisis puede ser solo parcial; por ejemplo, la biodisponibilidad de la metilprednisolona (el grupo activo) a partir de su éster hidrosoluble, el succinato sódico de metilprednisolona, es solo del 50 % en los perros después de la administración IV, lo cual debe considerarse al determinar un régimen posológico.
También son profármacos las sustancias que tienen un radical cetona en el C-11, en lugar de un radical OH, necesario para la unión del corticoide a sus receptores celulares. La cortisona, la prednisona y la metilprednisolona son profármacos del cortisol. Estos profármacos se transforman de nuevo a su forma alcohólica en el hígado por una 11-beta-hidroxilasa. No hay ninguna razón para administrarlos localmente, porque la actividad de estos profármacos depende de la actividad metabólica hepática. No se recomienda su uso en animales con insuficiencia hepática. Se ha descrito que la prednisona tiene poca eficacia para el tratamiento de la obstrucción recurrente de las vías respiratorias en los caballos porque se absorbe mal y su metabolito activo, la prednisolona, rara vez se produce. Por el contrario, la prednisolona tiene una buena biodisponibilidad y se recomienda en caballos.
Otras modificaciones estructurales permiten obtener sustancias más lipofílicas, como la introducción de un acetónido entre C-16 y C-17 (p. ej., acetónido de triamcinolona). El acetónido de triamcinolona, que no es un profármaco de la triamcinolona, se puede usar para la administración intraarticular en caballos para tratar la osteoartritis o como formulación tópica. La esterificación en C-17 (valerato) produce un compuesto lipofílico con una relación potencia tópica:sistémica mejorada. Otros enfoques para lograr la actividad glucocorticoide local mientras se minimizan los efectos sistémicos implican la formación de análogos que se inactivan rápidamente después de su absorción sistémica. El propionato de fluticasona, que no es un profármaco, se usa directamente para tratar afecciones pulmonares. De forma similar, el dipropionato de beclometasona (un profármaco) produce localmente un metabolito activo (17-monopropionato de beclometasona) que a su vez produce beclometasona, que tiene una actividad antiinflamatoria muy débil.
La terapéutica con corticoesteroides está por lo general clasificada basándose en su relativa actividad glucocorticoidea y mineralocorticoidea (es decir, la intensidad relativa de la actividad del fármaco en relación con su concentración, una propiedad que no debe confundirse con la eficacia) así como en la duración de su efecto ( See table Potencia relativa de los corticoesteroides utilizados de forma habitual). Los compuestos con mayor potencia glucocorticoidea son también los más potentes supresores del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA).
Potencia relativa de los corticoesteroides utilizados de forma habitual
Compuesto | Actividad relativa glucocorticoide | Actividad relativa mineralocorticoide | Duración del efectoa (forma alcohólica) |
|---|---|---|---|
Cortisol | 1 | 1 | S |
Prednisona | 5 | 0,8 | I |
Prednisolona | 5 | 0,8 | I |
Metilprednisolona | 5 | 0,5 | I |
Fludrocortisona | 10 | 125 | I |
Triamcinolona | 5 | 0 | I |
Acetónido de triamcinolona | 30 | 0 | I |
Isoflupredona | 25 | 25 | L |
Dexametasona | 25 | 0 | L |
Betametasona | 25 | 0 | L |
Flumetasona | 120 | 0 | L |
a S = corto (~12 h), I = intermedio (~24 h), L = largo (~48-72 h). | |||
Modo de acción de los corticoesteroides en animales
Los glucocorticoides son capaces de suprimir el proceso inflamatorio a través de numerosas vías. Interactúan con receptores específicos intracelulares proteicos de tejidos diana para alterar la expresión de genes sensibles a los corticoesteroides. Los receptores glucocorticoideos específicos del citoplasma celular se unen a los ligandos de los esteroides para formar un receptor hormonal complejo que finalmente se traspasa al núcleo celular. Allí, estos complejos se unen a secuencias específicas de ADN y alteran su expresión. Los complejos pueden inducir la transcripción de ARNm, lo que conduce a la síntesis de nuevas proteínas. Estas proteínas incluyen la lipocortina, una proteína conocida por el hecho de inhibir la PLA2alfa y por tanto bloquear la síntesis de las prostaglandinas, de los leucotrienos y del PAF. Los glucocorticoides también inhiben la producción de otros mediadores, incluidos los metabolitos AA como los producidos mediante la activación de la ciclooxigenasa (COX) (tanto COX-1 como COX-2), citocinas, interleucinas, moléculas de adhesión y enzimas como la colagenasa.
Efectos fisiológicos y farmacológicos de los corticoesteroides en animales
En el hígado y periféricamente, los glucocorticoides tienen efectos importantes en el metabolismo de hidrocarburos, proteínas y lípidos. En la periferia, los glucocorticoides estimulan la lipólisis y la degradación de proteínas, liberándose glicerol y aminoácidos que actúan como sustratos en la gluconeogénesis. Como resultado, una exposición crónica y excesiva de glucocorticoides puede provocar el desgaste muscular y la redistribución de la grasa en animales con hiperadrenocorticismo. En el hígado, los glucocorticoides estimulan la gluconeogénesis hepática y aumentan la síntesis y almacenamiento hepáticos de glucógeno. Se cree que la gluconeogénesis se estimula a través de la transcripción de enzimas como la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Los glucocorticoides también disminuyen la absorción de glucosa en los tejidos periféricos, incluido el adiposo y las glándulas mamarias, contribuyendo al posterior incremento de la glucosa sanguínea.
En el ganado vacuno lechero, la reducción de la producción láctea es un mecanismo principal del efecto ahorrador de glucosa de los corticoesteroides. En respuesta al incremento de glucosa en sangre, se produce un incremento compensador de la insulina. Sin embargo, los glucocorticoides inhiben la supresión de la glucogénesis por la insulina y producen resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, contribuyendo a la hiperglucemia.
Aunque no son tan potentes como el mineralocorticoide aldosterona, los glucocorticoides no fluorados (prednisolona y metilprednisolona) tienen algunos efectos sobre el equilibrio de agua y electrolitos, aumentando la excreción de potasio y la retención de sodio principalmente debido a su actividad en los riñones. Los corticoesteroides fluorados, siempre que estén sustituidos en C-16 como en la dexametasona y la triamcinolona, no tienen actividad mineralocorticoide, sino que más bien ejercen un efecto poliúrico/polidíptico debido a una inhibición de la secreción de hormona antidiurética (ADH) y a una disminución de la sensibilidad renal a la ADH. Los glucocorticoides pueden incrementar la excreción renal y disminuir la absorción intestinal del calcio, lo que causa el agotamiento de los almacenes de calcio. Los glucocorticoides también inhiben los osteoblastos, estimulan los osteoclastos y aumentan las secreciones paratiroideas, con lo cual afectan a la regeneración de los huesos.
Hay varios mecanismos responsables de la acción antiinflamatoria e inmunosupresiva de los glucocorticoides. En la homeostasis, los glucocorticoides ayudan a mantener la permeabilidad vascular normal y la microcirculación y estabilizan las membranas celulares y lisosómicas. Sin embargo, en la inflamación aguda, los glucocorticoides disminuyen la permeabilidad vascular e inhiben la migración y salida de los linfocitos polimorfonucleados en los tejidos. Los glucocorticoides suprimen la inmunidad celular mediada induciendo la apoptosis en células linfoides normales; inhibiendo la expansión clonal de linfocitos T y B; y reduciendo el número de eosinófilos, basófilos y monocitos circulantes. Por el contrario, los glucocorticoides inhiben la marginación de los neutrófilos y aumentan la liberación de los neutrófilos maduros de la médula ósea. La inflamación tisular, la fagocitosis y la producción de radicales libres de oxígeno tóxicos están inhibidas en los macrófagos y los monocitos. En las últimas fases de la inflamación, los glucocorticoides inhiben la actividad de los fibroblastos, reduciendo la fibrosis y la formación de tejido cicatricial. Sin embargo, también pueden enlentecer la curación de la herida.
Los glucocorticoides modulan la síntesis y liberación de un gran número de mediadores químicos de la inflamación, como las prostaglandinas, los leucotrienos, la histamina, las citocinas, el complemento y el PAF; también suprimen la producción de sintetasas de óxido nitroso inducible y de enzimas condrodestructivas como la colagenasa.
Los glucocorticoides tienen efectos en otros sistemas hormonales. Todos los fármacos antiinflamatorios glucocorticoides en uso actualmente inhiben el eje HHA, lo que puede producir efectos adversos clínicamente significativos.
Administración y farmacocinética de los corticoesteroides en animales
Las formulaciones esteroideas están disponibles para uso oral, parenteral y tópico. Muchas de ellas, como la prednisona, la prednisolona, la metilprednisolona y la dexametasona se absorben bien cuando se administran PO y son particularmente útiles como tratamiento antiinflamatorio necesario por un periodo de una o varias semanas. Otras preparaciones están solo disponibles para uso parenteral. Las sales de sodio fosfato y succinato son muy solubles en agua, y proporcionan una rápida aparición de los efectos cuando se administran por vía IV. Otras formulaciones inyectables son los ésteres insolubles como el acetato de metilprednisolona y el acetato de triamcinolona, cuya solubilidad en agua es limitada. La absorción sistémica de estas preparaciones es muy lenta y puede dar efectos antiinflamatorios y estar asociada a la supresión del eje HHA durante varias semanas. Los preparados disponibles de corticoesteroides para uso tópico o de administración intralesional pueden ser eficaces en el tratamiento de la piel, los ojos y los oídos.
Aunque es controvertida, la administración intraarticular de los glucocorticoides se ha utilizado en personas y en animales, especialmente en caballos, en el control de enfermedades inflamatorias de las articulaciones. En los caballos, para la administración intraarticular, se prefiere el acetónido de triamcinolona al acetato de metilprednisolona. Los glucocorticoides se absorben sistémicamente de los lugares de administración local en cantidades suficientes para suprimir el eje HHA.
Tras la absorción, el ~90 % del cortisol se une de forma reversible a proteínas plasmáticas, principalmente a la globulina transportadora de corticoesteroides (CBG) y a la albúmina. Entre los corticoesteroides sintéticos, solo la prednisolona se une específicamente y con gran afinidad a la CBG. La prednisolona puede desplazar el cortisol de su sitio de unión a la CBG, lo que explica la disminución inmediata del cortisol plasmático después de la administración IV de prednisolona, una disminución que no se asocia con la inhibición del eje HHA. Otros corticoesteroides sintéticos se unen principalmente a la albúmina. Solo la parte que queda sin unir está disponible para ejercer los efectos fisiológicos y farmacológicos y para cruzar barreras fisiológicas como la barrera hematoencefálica o la ubre. En general, los glucocorticoides se metabolizan en el hígado, donde se reducen y conjugan formando derivados hidrosolubles inactivos excretados por el riñón.
Efectos adversos de los corticoesteroides en animales
Los efectos adversos de los glucocorticoides suelen ser consecuencia de su uso a largo plazo a dosis por encima de las fisiológicas para controlar trastornos inflamatorios o inmunológicos. La administración a largo plazo puede dar lugar a un síndrome de Cushing iatrogénico, que se caracteriza por presentar poliuria, polidipsia, alopecia bilateral simétrica, mayor propensión a las infecciones, atrofia muscular y redistribución de las grasas corporales. Los efectos de la gluconeogénesis y los antagonistas de la insulina de los glucocorticoides pueden desencadenar el comienzo de una diabetes mellitus o exacerbar una diabetes existente en un animal ya enfermo. A largo plazo, la supresión del eje HHA puede causar atrofia de la glándula adrenal y producir un hipoadrenocorticismo iatrogénico secundario. En los animales afectados, la interrupción brusca del tratamiento con glucocorticoides puede producir una crisis similar a la addisoniana, que se caracteriza por presentar letargo, debilidad, vómitos y diarrea. Los casos graves pueden causar shock circulatorio y muerte.
Los glucocorticoides inducen la acumulación de glucógeno en los hepatocitos, lo que da lugar a hepatopatías y hepatomegalia, y estimulan la producción del esteroide específico isoenzima de la fosfatasa alcalina. El recambio lento de enterocitos y la inhibición de las prostaglandinas protectoras en el intestino debido a los glucocorticoides pueden contribuir al desarrollo de ulceración gastrointestinal. Además, los glucocorticoides potencian los efectos ulcerativos de los AINE. Los glucocorticoides reducen la síntesis de colágeno y pueden conducir a un adelgazamiento y a una mayor fragilidad de la piel. Las alteraciones en los fluidos y en el balance electrolítico pueden dar como resultado retención de sodio y líquidos y alcalosis hiponatrémica. En los caballos, las dosis altas de glucocorticoides pueden inducir o exacerbar una laminitis. Se han descrito cambios notables en el estado de ánimo y el comportamiento en humanos que reciben tratamiento con corticoesteroides y pueden producirse también en animales.
Aunque la inmunosupresión puede ser un efecto deseado en el tratamiento con glucocorticoides de enfermedades autoinmunes, la sensibilidad que tienen sobre una infección puede hacer que aumente o se reactive cualquier infección latente. Las infecciones del tracto urinario son frecuentes en los animales que reciben glucocorticoides a largo plazo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunológicas. En las articulaciones, los glucocorticoides pueden disminuir la formación del colágeno condrocítico y del líquido sinovial y contribuir al desarrollo de artritis séptica. Deben aplicarse estrictas técnicas asépticas cuando se administran inyecciones intraarticulares de esteroides.
Los efectos adversos a largo plazo (> 2 semanas) de la terapia con glucocorticoides pueden disminuirse usando una alternancia de días en el régimen del tratamiento. Una vez que se ha controlado la inflamación mediante la terapia diaria con un fármaco que tiene una duración intermedia de actividad (p. ej., prednisolona oral o prednisona), se puede realizar un cambio gradual a la terapia de días alternos.
Usos terapéuticos de los corticoesteroides en animales
Los esteroides solubles de acción corta, como los ésteres de succinato, se han utilizado de forma rutinaria en el tratamiento del shock séptico, pero esta indicación es controvertida. La acción de los corticoesteroides sobre el shock hemorrágico y cardiogénico no está establecida, aunque el etiquetado del producto incluye este uso como complemento de la fluidoterapia. Los glucocorticoides también se utilizan rutinariamente en el tratamiento de edema cerebral, aunque en los ensayos clínicos controlados les falta efectividad.
Los glucocorticoides se utilizan frecuentemente en el tratamiento de la alergia y de la inflamación como la dermatosis prurítica, las alergias respiratorias y las enfermedades gastrointestinales. En los casos agudos de dermatitis atópicas o dermatitis alérgica por pulgas, las dosis elevadas de antiinflamatorios (prednisolona, 0,5-1 mg/kg/día) alivian el prurito y limitan el traumatismo asociado al rascado hasta que la causa de este pueda resolverse. Se utilizan dosis similares en el tratamiento de la bronquitis alérgica crónica y en el asma felina. Los corticoesteroides de corta actividad también se han utilizado en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda en el ganado vacuno y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en caballos.
Históricamente, los corticoesteroides se han utilizado en el tratamiento de diversos trastornos musculoesqueléticos, como la osteoartritis, la miositis y la artritis inmunomediada. Más recientemente, los AINE se han convertido en el tratamiento de primera línea para los trastornos musculoesqueléticos, particularmente en el tratamiento de la osteoartritis en especies animales de compañía. En la mayoría de los procesos inflamatorios, los glucocorticoides deberían usarse conjuntamente con terapias que traten la causa subyacente.
Para más información
Consulte también la información para propietarios sobre los fármacos utilizados para tratar la inflamación.
